Il colore della pelle è un esempio di adattamento biologico. Genetico. Post genetico. Pigmentazione facoltativa. Pigmentazione costitutiva

Il colore della pelle è un esempio di adattamento biologico

Post genetico

Genetico

Pigmentazione “facoltativa” Pigmentazione “costitutiva”

Equilibrio tra le funzioni del carattere “colore della pelle”

Difesa dai raggi UVB e UVA

(100-280 nm), (280-320 nm), (320- 400nm)

Percorso Formazione 24 CFU III ciclo

aa 2019-2020

Interazione tra genoma a fattori ambientali (M. Fuciarelli)

Equilibrio tra le funzioni del carattere “colore della pelle”

Difesa dai raggi UVB e UVA

Malattie delle ossa

(rachitismo, osteomalacia, osteoporosi) Se si “privilegia” la funzione biologica di difesa dai raggi UV

si va incontro al rischio di sviluppare determinate “malattie delle ossa” (rachitismo, osteomalacia, osteoporosi)

Struttura dell’osso

Percorso Formazione 24 CFU III ciclo

aa 2019-2020

Interazione tra genoma a fattori ambientali (M. Fuciarelli)

Equilibrio tra le funzioni del carattere “colore della pelle”

Attivazione della vitamina D Difesa dai raggi UVB e UVA

Se si “privilegia” la funzione biologica di attivazione della vitamina D, aumenta il rischio di sviluppare le malattie, più o meno gravi se non addirittura letali, strettamente legate all’esposizione alle radiazioni ultraviolette

Malattie della pelle (melanomi cutanei, vari tipi di carcinomi cutanei o oculari, cheratosi, cataratta, pterigio, scottature, herpes labiale, photoaging)

Percorso Formazione 24 CFU III ciclo

aa 2019-2020

Interazione tra genoma a fattori ambientali (M. Fuciarelli)

Equilibrio tra le funzioni della pigmentazione

Difesa dai raggi UV

Malattie delle ossa

Equilibrio tra le funzioni della pigmentazione

Difesa dai raggi UV

Malattie della pelle

Termoregolazione e pigmentazione

Lucy

Turkana Boy/ Nariokotome Boy

Termoregolazione come pressione selettiva

3 eventi migratori

“out of Africa 1”

circa 1,5 myr (Homo ergaster);

“out of Africa 2”

circa 0,7 myr (Homo

heidelbergensis);

“out of Africa 3”

a partire da circa 0,130 myr (Homo sapiens)

EFFETTI DELLA LUCE SULLA FISIOLOGIA DELL’UOMO

nanometro (nm) = 10^-9m (un milionesimo di mm)

Spettro elettromagnetico e spettro visibile (tra il rosso e il violetto):

radiazioni con minore lunghezza d'onda hanno maggiore frequenza e alta energia

(ultravioletto, raggi X e raggi gamma); radiazioni con maggiore lunghezza d’onda

hanno minore frequenza e bassa energia (infrarossi, microonde e onde radio)

➢

UVC (100-280 nm): generalmente non penetrano l'atmosfera terrestre quindi non hanno nessun ruolo nella risposta adattativa della pelle

➢

UVB (280-315 nm): la maggior parte viene assorbita o schermata dall'atmosfera (ossigeno, ozono, acqua presente nell’atmosfera)

➢

UVA (315-400 nm): raggiungono la superficie terrestre in quantità maggiore rispetto agli UVB (UVA2 sono responsabili dell’invecchiamento cutaneo e delle rughe!)

UVR

Radiazioni ionizzanti

Media Annuale

(Co V)

Coefficiente di variazione annuale

UVB (280-315 nm): all’equatore e tra i due tropici si hanno i livelli maggiori, con due picchi stagionali ai due equinozi. Valori medi molto bassi in Eurasia e nord America.

Coefficiente di variazione (CoV) variabile

UVB

UVA (315-400 nm): valore medio molto alto all’equatore e tra i due tropici, costantemente variabile oltre i tropici durante l’anno. Raggiungono la superficie terrestre in quantità maggiore Coefficiente di variazione (CoV) inverso rispetto a quello di UVB

UVA

LIVELLI DI RAGGI UVA E UVB

66°33'

La pigmentazione Radiazioni ionizzanti

Effetti positivi/negativi (UVA )

Effetti positivi/negativi (UVB - eritematogeni)

Foto ossidazione della melanina Produzione di melanina (10-1.000 volte superiore a UVA)

Azione disinfettante sulla cute Abbronzatura più persistente

Sintesi della vitamina D (ridotta) Sintesi della vitamina D (295-297 nm) Invecchiamento della pelle (photoaging) Invecchiamento (photoaging) della pelle

(ridotto)

Tumori, melanomi Tumori, melanomi (ridotti)

Fotolisi dei nutrienti (acido folico, vit. B9) Colpi di sole, eritemi, scottature

EFFETTI DEI RAGGI UV SULLA PELLE

66°33'

La pigmentazione Radiazioni ionizzanti

Effetti positivi/negativi (UVA )

Effetti positivi/negativi (UVB - eritematogeni)

Foto ossidazione della melanina Produzione di melanina (10-1.000 volte superiore a UVA)

Azione disinfettante sulla cute Abbronzatura più persistente Trasformazione della provitamina D

(ridotta)

Trasformazione della provitamina D (295-297 nm)

Invecchiamento della pelle (photoaging) Invecchiamento (photoaging) della pelle (ridotto)

Tumori, melanomi Tumori, melanomi (ridotti)

Fotolisi dei nutrienti (acido folico, vit. B9) Colpi di sole, eritemi, scottature

EFFETTI DEI RAGGI UV SULLA PELLE

Il colore della pelle, degli occhi, dei capelli

La pigmentazione è un carattere

poligenico e pleiotropico

Strato malpighiano

•Organo più grande/esteso del nostro corpo

•Diverse funzioni

➢Termoregolazione

➢Protezione da danni di natura fisica e chimica

➢Protezione dall’invasione dei microrganismi

➢Assorbimento

➢Riserva (acqua, lipidi); ruolo sintetico (vit. D)

(Cellule morte)

(cheratinociti) (strati cellule piatte)

(livello germinativo, melanociti, sintesi di

quasi il 90% vit. D)

Struttura dell’epidermide

•Epidermide

•Derma (impalcatura, sede di vasi sanguigni, terminazioni nervose e annessi cutanei)

•Ipoderma o tessuto sottocutaneo (tessuto adiposo, circa il 50% del grasso corporeo- isolante termico, riserva energetica)

melanocita

cheratinociti

PIGMENTI

•Beta carotene

•Emoglobina

Raggi ultravioletti (UVA, UVB)

•Melanina

•Cheratina

•Vasi sanguigni

Determinanti Biologici del Colore della Pelle

(Pigmenti)

❑ β Carotene

❑ Emoglobina

❑ Melanina

Vitamina A (retinoidi)

Retinolo (A1); retinaldeide o retinale (A2) ; acido retinoico (A2).

❖Alimenti di origine vegetale

Carotenoidi: β-carotene (provitamina A);

attività antiossidante

❖Alimenti di origine animale

Determinanti Biologici del Colore della Pelle

(Pigmenti)

❑ β Carotene

❑ Emoglobina

❑ Melanina

Emoglobina

● Molecola complessa trasportatore di ossigeno

● Presente all’interno dei globuli rossi

● Nella forma ossigenata ha colore e dà alla pelle un colorito dal rosato a leggermente pigmentato

● Nella forma deossigenata ha colore violaceo e dà alle pelli chiare un colorito cianotico caratteristico della deprivazione di ossigeno e del soffocamento

I melanociti sintetizzano la melanina, che si aggrega in granuli, all’interno dei melanosomi

Determinanti Biologici del Colore della Pelle

(Pigmenti)

❑ β Carotene

❑ Emoglobina

❑ Melanina

•Dopamina:

neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico, agisce sul comportamento e sull’umore

•Neuromelanina riduce il danno ossidativo tramite l’inattivazione dei radicali liberi dannosi

Fenilalanina

(aa essenziale)

•Proteine della soia

•Alga spirulina

•Noccioline, mandorle, burro di arachidi

•Semi di zucca, semi di sesamo

•Latte, yogurt, formaggio

•Avocado,

• prezzemolo,

•Pollo, tacchino, pesce

FENILCHETONURIA E ALBINISMO

FENILALANINA

Fenilalanina idrossilasi TIROSINA (idrossifenilalanina)

Tirosinasi + O₂

Cu⁺⁺ dipendente DOPA (diidrossifenilalanina)

Dopaossidasi + O₂ DOPACHINONE

DOPACROMO

INDOLO-5,6-CHINONE (INDOLO-5,6-CHINONE)_N

cisteina

EUMELANINA (omopolimero) FEOMELANINA

(eteropolimero)

FENILCHETONURIA

(Diagnosi precoce, test di Guthrie)

ALBINISMO

SINTESI DEL PIGMENTO MELANINA

Fenilalanina (aa essenziale, esclusivamente introdotto con la dieta) Phenylalanine hydroxylase (PAH)

tirosina fenilalanina

La malattia si manifesta alla nascita, con accumulo di fenilpiruvato (o fenilchetone) nelle urine; comporta ritardo mentale, danni cerebrali, epilessia, e ipopigmentazione.

Effetti pleiotropici:

•Tiroxina

•Adrenalina

•Melanina

ALBINISMO

Nelle popolazioni umane si può

riscontrare 1 soggetto albino ogni

17.000 individui. L’albinismo è una

malattia autosomica recessiva.

Il colore della pelle è un esempio di adattamento biologico

Genetico

pigmentazione costitutiva o

“permanente” che l’individuo presenta fino dalla nascita anche se in forma “non definitiva”

pigmentazione labile o

“abbronzatura” che non è trasmissibile e può variare nel corso della vita di un individuo

Post genetico

•Individui

•Espressione dei geni

•Non trasmissibile

•Reversibile

•Popolazione

•“Tipo” di geni

•Trasmissibile

•Irreversibile/

Reversibile in tempi lunghi

"We know so little about the genetic and evolutionary architecture of human traits.

We cannot expect to use

human genetics to understand complex diseases most

effectively without first

working out how fundamental characteristics, such as eye, hair and skin color, are determined.“

(Mark Shriver, Scientific American Magazine, 2005)

IL MECCANISMO DELLA PIGMENTAZIONE “FACOLTATIVA” (ABBRONZATURA) DOPO L’ESPOSIZIONE AI RAGGI UV (pigmentazione immediata o diretta e pigmentazione progressiva o indiretta)

DUE STADI DI ACCLIMATAZIONE:

PRIMO STADIO:

Abbronzatura immediata

“immediate pigment darkening” (IPD)

• Scurimento transitorio della pelle in risposta ai raggi UVA e alla luce visibile.

• Raggiunge il massimo entro 1-2 ore dall’inizio dell’esposizione e regredisce in 3-24 ore dopo l’esposizione.

• Non si formano nuovi melanosomi ma si ha riarrangiamento e fotoossidazione delle molecole di melanina già presenti. Si forma un cap per proteggere il nucleo dai danni dei raggi UV.

SECONDO STADIO:

Abbronzatura ritardata

“delayed tanning” (DT)

• Scurimento protratto nel tempo a seguito di esposizione prolungata, specie a UVB.

• Inizia dopo 48-72 ore dall’inizio dell’esposizione

• Raggiunge il massimo dopo 19 giorni e richiede 9 mesi e mezzo per regredire

• I melanociti si ingrandiscono e aumentano la loro attività, aumenta il numero di melanosomi, e i dendriti si allungano per favorire il trasferimento dei granuli di melanina verso i cheratinociti

Unità morfologico- funzionale della pelle:

1 melanocita e 36 cheratinociti

Melanocita

Granuli di melanina contenuti in un melanosoma

Melanocita: cellula dendritica derivata dalla cresta neurale.

Migra verso l’epidermide nel primo trimestre di vita

intrauterina.

I melanociti delle pelle più chiare contengono per lo più melanosomi meno densi (Stadi II-III) …

Il processo di maturazione del melanosoma

(controllato geneticamente) attraversa 4 stadi (I, II, III, IV) e conduce, da un vacuolo vuoto, a un

organello striato pieno di melanina

… mentre i melanociti delle pelli più scure mostrano melanosomi più maturi (Stadi III-IV)

I II

III IV

III II

III

IV La densità dei melanociti per unità di superficie

corporea varia da circa 900 a circa 2000/mm

Inibizione della tirosinasi

Metabolismo della melanina

(Cu++ dipendente)+ O₂

(idrossifenilalanina) (diidrossifenilalanina)

Dopaossidasi + O₂

(omopolimero) (eteropolimero)

Nelle pelli più scure i melanosomi contengono quasi esclusivamente il pigmento eumelanina e non si

aggregano tra loro, nelle pelli più chiare i melanosomi contengono anche quantità variabili di feomelaninae sono impacchettati in organuli circondati da una membrana, detti lisosomi

Raggi UV

•Due reazioni enzimatiche

•Serie di reazioni spontanee senza catalisi enzimatica

•Riarrangiamenti molecolari

•Co-polimerizzazioni

•Intermedi instabili e autoossidati

•Eu- e feo-melanina riversate fuori dai melanociti tra le cellule circostanti

•Proteina p53 induce una modificazione post-traduzionale di POMC a seguito dello “stressor raggi UV”

•MC1R (melanocortin-1 receptor):

recettore trans-membrana dei melanociti della cute.

•MC1R induce l’espressione di MITF (microphthalmia-associated transcription factor) mRNA

•La sintesi del fattore di trascrizione MITF up-regola alcuni geni coinvolti nella melanogenesi

•I melanosomi maturi si distribuiscono tra i cheratinociti adiacenti per proteggere il loro nucleo dal pericolo degli UVR

Ormone melanotropo o ormone melanocito-stimolante: α-MSH

(Melanocyte-Stimulating Hormone) prodotto nella cute a partire da POMC

Glicoproteina Pro-opiomelanocortina (POMC)

Beta-endorfina Frammenti

+

Gamma-lipotropina ACTH

IPOFISI

alfa-MSH

TESSUTI NON IPOFISARI

frammento gamma-MSH

Sintesi della melanina

Assunzione di cibo Risposta

immunitaria MSH

Ainger et al. (2016)

La regolazione degli enzimi “melanogeni”, primo tra tutti il gene “chiave” TYR (enzima tirosinasi , Cu dipendente) appare centrale nella melanogenesi.

Metabolismo della melanina

Ma il gene TYR è “affiancato” da almeno altri 92 geni che agiscono a livello dell’RNA e non solo …

… anche la quantità di eumelanina e feomelanina nei melanosomi è controllata da più geni …

… geni che controllano caratteri che hanno un chiaro significato adattativo

TYR Enzima tirosinasi

TYRP1 Struttura melanosoma SCL45A2 o

MATP

Traffico intracellulare

OCA2 pH melanosomi

SLC24A5 Livelli di calcio

MC1R, ASIP Eumelanina/feomelanina KITLG Distribuzione melanina Ma il numero esatto dei loci genici coinvolti nei vari step della

pigmentazione è ancora da definire con esattezza (3?, 5?, 4-6?, 30-40?, 100?, … 378!):

a oggi 171 sono stati mappati , di 8 è ben chiara la funzione (TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A5, MC1R, ASIP, KITLG),

3 sono “candidati” (SLC24A4, IRF4, TPCN2) (Sturm, 2009)

e degli altri non è ancora ben chiaro il ruolo.

Del Bino et al. (2018) Clinical and Biological Characterization of Skin Pigmentation Diversity and Its Consequences on UV impact. Int. J. Mol. Sci. 19, 2668; doi:10.3390/ijms19092668

La principale pressione selettiva che ha portato alla perdita del pelo è stata la termoregolazione

Australopithecus afarensis (Africa orientale e nord orientale, 3,5 milioni anni fa) aveva pelle chiara ricoperta da peluria scura

Homo ergaster (Africa orientale, 1,8-1,6 milioni anni fa) scarsa peluria su gran parte del corpo e probabilmente pelle scura per proteggersi dai raggi UV e facilitare la perdita di calore

Homo neaderthalensis (Europa, circa 300.000-28.000 anni fa) pelle più chiara rispetto agli altri due a causa dei raggi UV di minore intensità

La storia della pigmentazione della pelle rappresenta un sistema modello

estremamente interessante per

comprendere e spiegare l’evoluzione.

La pigmentazione cutanea soddisfa tutti i criteri per un modello evolutivo vincente

gene MC1R

“melanocortin 1 receptor”

“alpha melanocyte stimulating hormone receptor”

e gene ASIP

300.000-28.000

Photoproduct

Photoaging

DNA polimerasi

Nucleotide excision repair

(processo di riparo del DNA)

Photoaging

Composti antiossidanti (agenti riducenti)

alimenti

Vitamina C (acido ascorbico) Frutta e verdura

Vitamina E (tocoferoli) Oli vegetali Antiossidanti polifenolici

(resveratrolo, flavonoidi)

Tè, caffè, soia, origano, frutta, olio di oliva, cioccolato e vino rosso Carotenoidi (licopene, carotene)

Acidi grassi polinsaturi (omega 3, a. linoleico, a. arachidonico)

Frutta e verdura

Oli, pesci grassi, pesce azzurro

Melatonina; Glutatione; Sistemi enzimatici (SOD, catalasi e altri perossidi);

Jones et al. (2018): The vitamin D-Folate Hypothesis as an evolutionary model for skin pigmentation: an update and integration of current ideas. Nutrients 10, 554.

Vitamin D-Folate Hypothesis

o Vit. B9 (in supplementi e alimenti fortificati)

Folati (tetraidrofolati poli-glutammati) presenti negli alimenti

Un esempio di NUTRIGENETICA:

MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase gene)

•La dose minima giornaliera consigliata è 5 mcg (200 UI) (da 1 a 50 anni) 10 mcg (400 UI) (51 - 70 anni) 15 mcg (600 UI) (oltre i 70 anni) (UI=Unità Internazionali=25ng)

•Il limite massimo di tollerabilità è:

50 mcg (2.000 UI) al giorno (adulti)

Sunshine vitamin

La Vitamina D₂è presente nel lievito di birra, nel germe di grano e nei funghi

Pelle chiara 10-15 min Pelle scura 20 min

Anziani 30 min

Source Vitamin D₃

Sunlight Exposure (full body exposure)

3,000 -20,000 IU

(pre-vitamin D)

or calcitriolo

Engelkin (2015)

Holick, MF. (2007) Vitamin D Deficiency. N. Engl. J..Med. 357: 3 DBP (vit D binding protein

(CytP450)

(Calcitriolo, forma attiva) (Calcitriolo, forma attiva)

Rachitismo

Osteomalacia

BMD (bone mineral density)

San (Botswana) Pokot (Kenia)

Berberi (Tunisia) Sami

(Finlandia) Inuit (Canada)

COLORE DELLA PELLE

(pigmentazione costitutiva)

TIPO DI ALIMENTO NUTRIENTE CONSEGUENZE Fegato di narvalo, caribù,

anatra,

Pelle e grasso di narvalo

Vitamina A Vitamina C o acido ascorbico

sviluppa la visione notturna, protegge la pelle, protegge dalle infezioni

Protegge i vasi sanguigni. Una deficienza provoca scorbuto, rallentamento della crescita e aterosclerosi Caribù, balena Proteine animali Utili per l’accrescimento, per la produzione di

anticorpi, assicurano l'energia.

Balena, caribù Zinco Facilita la guarigione dalle ferite, potenzia il sistema immunitario, favorisce l’accrescimento nel periodo adolescenziale

Elefante marino, caribù, mitili, Ptarmigan, anatre

Ferro Essenziale per la formazione dei globuli rossi, e per il trasporto dell’ossigeno

Pesci Calcio e

vitamina D

Sono coinvolti nella formazione delle ossa e dei denti forti, interviene nel funzionamento del sistema

nervoso

Elefante marino, balena Vitamine B Utili per pelle e occhi sani, coinvolte nel metabolismo cellulare e nel funzionamento del sistema nervoso Elefante marino, balena Acidi grassi

polinsaturi (Omega-3)

Preservano dalle malattie cardiocircolatorie

L’ALIMENTAZIONE degli Inuit