Organo adiposo
Non si parla più, oggi, di tessuto adiposo ma di organo endocrino, quindi organo adiposo.
In istologia si distinguono due tipi di cellule adipose che sono adipociti bianchi e adipociti bruni contenuti nello stesso deposito, ossia l’organo adiposo.
Nell’ambito di uno stesso deposito sono presenti, oltre ai due tipi di adipociti, vasi sanguigni che irrorano il deposito, i nervi e macrofagi. La prevalenza in un deposito di un adipocita rispetto ad un altro - zona periviscerale (preponderanza di adipociti bianchi), zona interscapolare (preponderanza di adipociti bruni) - dipende da vari fattori quali quelli genetici, il sesso, l’età, le condizioni ambientali e nutrizionali.
Oltre ad essere caratterizzato dalla copresenza di adipociti bianchi e adipociti bruni, il deposito è dotato di elasticità. I due citotipi possono difatti intercambiarsi tra di loro, i bianchi possono convertirsi in bruni e viceversa, sempre a seconda dei fattori sopracitati.
Secondo un’ipotesi funzionale dell’ organo adiposo, questo fenomeno si verifica al variare delle necessità dell’organismo.
Quindi, se l’organismo ha la necessità di dover conservare energia si ha un interconversione di adipociti bruni in adipociti bianchi, se invece l’ organismo ha la necessità di dover produrre energia sottoforma di calore si ha un’ interconversione degli adipociti bianchi in adipociti bruni ( quando l’organismo è esposto al freddo), adatti alla termogenesi. Questo tipo di conversione è propriamente detta Trans-differenzazione dell’organo adiposo.
Il numero complessivo delle cellule adipose però rimane costante, nonostante l’intercambio di fenotipi tessutali differenti.
Nei mammiferi, soprattutto nei neonati (per il 5% del peso corporeo), Il deposito bruno è particolarmente rappresentato in sede interscapolare dove costituisce un vero e proprio organo detto IBAT( Interscapular brown adipose tissue). Con l’avanzare dell’età invece quello bruno viene sostituito da quello bianco.
Il tessuto adiposo bruno ha specifiche caratteristiche per quanto riguarda la forma e il metabolismo delle cellule da cui è costituito. L’adipocita bruno è multiloculare ( più gocce lipidiche) mentre in quello bianco è presente un’ unica goccia lipidica che schiaccia verso la periferia il nucleo, nel bruno il numero di
mitocondri è elevato rispetto a quanti ce ne siano in quello bianco . Il tessuto bruno è presente in regioni sovra clavicolare( anche beige e bianco), laterocervicale ( anche il beige), paravertebrale e mediastinica. A livello inguinali sono presenti sia adipociti bianchi che beige, a livello delle gonadi sono presenti solo adipociti bianchi, a livello interscapolare prevalgono invece gli adipociti bruni.
Un terzo tipo di adipocita riconosciuto è proprio quello beige (che costituisce il tessuto adiposo beige) simile all’ adipocita bruno ma la sua attività è determinata prettamente da stimoli quali il freddo, rielaborati dal simpatico. La differenza sostanziale tra il bruno e il beige consiste nell’ espressione della proteina disaccoppiante in quanto nel primo essa è codificata in condizioni basali ( normalmente espressa) mentre nel secondo questa viene espressa e quindi sintetizzata solo in particolari condizioni.
DIFFERENZE TRA I TRE TIPI CELLULARI RIGUARDO ALLA FUNZIONE.
La funzione dell’ adipocita bianco è quella di immagazzinare energia sottoforma di trigliceridi oltre a quella di agire come organo secretorio
La funzione dell’ adipocita bruno è quella di produrre energia sottoforma di calore durante la termogenesi così come quella dell’ adipocita beige che, sotto particolari stimoli (termogenesi adattativa).
Tutti gli adipociti derivano dalla stessa cellula mesenchimale. Lo sviluppo e il differenziamento porta le cellule staminali a diventare: adipocita bruno che è programmato come tale; adipocita bianco anche questo programmato come tale con la differenza che quest’ultimo può poi divenire adipocita pauciloculare e beige simile al bruno (bruno indotto perché presenta le stesse funzioni di questo).L’Attività termogenica è svolta sia dalle cellule brune che da quelle beige per cui sono considerate cellule antiobesità.
Le Cellule beige sono dotati di funzione duplice. Quando l’intake energetico è maggiore rispetto alla spesa energetica, il surplus di energia viene immagazzinata e quindi l’adipocita beige diventa poi bianco . Quando quest’ultimo è sottoposto invece a stimoli quali il freddo, di tipo ormonale, dovuti all’esercizio fisico, attraverso una trans differenziazione, si interconverte in adipocita bruno.
Adipociti bruni
Negli adipociti bruni il nucleo si trova centralmente,gli acidi grassi invece di essere immessi in circolo sono ossidati dai mitocondri. Il tessuto adiposo bruno è particolarmente innervato e vascolarizzato perché l’energia deve poter essere dissipata e quindi trasferita a tutto il corpo, in sostanza il calore deve poter diffondere velocemente in tutto il corpo.
Sono cellule metabolicamente attive rispetto a quelle bianche, sono difatti capaci di produrre calore.
Sono dotate di proteina disaccopiante, non presente nell’ adipocita bianco, anche chiamata termogenina perché media la conversione dell’ energia che proviene dal metabolismo degli alimenti in calore, che non permette all’energia di essere immagazzinata e catturata come ATP. Quindi la UCP1 (proteina
disaccoppiante) è un vero e proprio canale localizzato a livello della cresta mitocondriale. La sua funzione è quella di, in presenza di un gradiente protonico generato dalla catena respiratoria, sequestrare e lasciarsi attraversa da quei protoni che dovevano essere utilizzati dall’ ATPsintasi per produrre ATP ma che non sono ,per il motivo esplicato, più disponibili. ATPsintasi normalmente, come un mulinello, preleva i protoni, li trasferisce al lato opposto della cresta mitocondriale e produce ATP (molecola in cui è immagazzinata energia). Ma se la disaccoppiante è attiva il gradiente protonico si disperde, non rendendo appunto disponibili i protoni.
Trasduzione del segnale
Le terminazioni nervose a ridosso degli adipociti stimolano l’ attivazione dei recettori beta3adrenergici ( presenti sulla membrana plasmatica) i quali riconoscono il neurotrasmettitore noradrenalinico da esse rilasciato. Il legame instauratosi tra recettore e ligando attiva quindi il recettore stesso che a sua volta attiva il ciclo dell’ AMPciclico. Quest’ultimo si lega, attivandola, ad una proteina chinasi che da un lato agisce direttamente a livello del nucleo aumentando l’espressione della disaccoppiante, stimolando così la termogenesi dall’altro fosforila una lipasi endocellulare, attivandola, la quale scinde i trigliceridi presenti nelle goccioline lipidiche in glicerolo e acidi grassi, attivando così la disaccoppiante, favorendo l’ ossidazione degli acidi grassi e la conseguente dissipazione di energia in calore.
L’ Attivazione del simpatico ( dopo un’ esposizione al freddo )porta all’attivazione delgli adipociti bruni. Il Farmaco attivante la disaccoppiante degli adipociti bruni, il cheucoprocitoma, comporta la secrezione di adrenalina e noradrenalina, che scaturisce l’interconversione del tessuto adiposo perirenale da bianco a bruno. L’Adipocita bruno presenta recettori per numerosi altri ormoni come l’oressina che induce
l’organismo ad assumere introiti, intake di cibo, e stimola l’attività adipocitaria del bruno, aumentando il dispendio energetico; l’ormone prodotto a livello muscolare in risposta all’ esercizio fisico; gli ormoni tireoidei( glucocorticoidi). Le Variazioni nell’ espressione della UCP1 comportano forme di obesità . Gi adipociti Bruni e bianchi, sono come già detto in grado di curare l’obesità aumentando la spesa energetica, ma se con dei farmaci si stimola il recettore beta3 di queste cellule, è possibile che la loro azione possa determinare effetti indesiderati su altre cellule dotate dello stesso recettore, a livello cardiaco ad esempio. I farmaci inoltre possono funzionare soltanto se il patrimonio di adipociti bruni su cui essi agiscono è sufficiente. Gli Ormoni quindi possono stimolare questi adipociti indirizzandoli ad un dispendio energetico altri possono invece atrofizzarli, come il TNFalfa, una citochina che ne induce l’ apoptosi riducendo l’espressione del recettore beta3. L’espressione di TNFalfa aumenta in soggetti allergici, affetti da patologie croniche, obesi. Il TNFalfa viene prodotto anche dagli adipociti bianchi capaci quindi di silenziare quelli bruni, costretti all’atrofia, provocando un ridotto dispendio energetico, un vero e proprio circolo vizioso che comporta l’ incremento di depositi di adipociti bianchi e quindi di trigliceridi, grasso . Anche nell’invecchiamento si ha la riduzione dei depositi bruni e un aumento dei bianchi, dovuto a modificazioni di tipo ormonale: le Gonadotropine che attivano il tessuto bruno scarseggiano , i Glucocorticoidi che silenziano quello bruno aumentano.
Effetti combinati di riduzione del bruno comportano l’insorgenza di patologie.
La produzione di citochine infiammatorie riduce l’espressione della proteina disaccoppiante, arrestando la brunizzazione del bianco.
Invecchiamento: riduzione degli ormoni tiroidei (T3 e conversione in T3) e conseguente riduzione dello stimolo a livello dell’adipocita bruno; deposito adiposo disfunzionale con prevalenza del bianco sul bruno.
La cellula adiposa ( il bruno), oltre a presentare recettrori per riconoscere vari ormoni provenienti
dall’esterno, a livello periferico produce essa stessa, a sua volta, degli ormoni, delle patochine indirizzate a vari organi target, che agiscono sia in periferia che in maniera autocrina sull’ adipocita stesso.
Il Fattore di crescita endoteliale, ad esempio, è rilasciato dall’ adipocita bruno il quale promuove la vascolarizzazione stessa del deposito, promuove la regolazione della disaccoppiante quindi aumenta la termogenesi.
Altre citochine prodotte dal bruno agiscono intervenendo nella formazione dell’ osso; a livello del tessuto adiposo bianco comportando una brunizzazione; IL-6, FGF21, agiscono a livello cerebrale sia a attivando il simpatico sia a livello centrale regolando il comportamento alimentare; a livello del fegato riducendo l’
adipogenesi; a livello pancreatico migliorano la secrezione di insulina e la funzione delle beta cellule; a livello cardiaco migliorano lo stress ossidativo e proteggono il cuore anche dall’ipertrofia.
In sostanza l’adipocita sensibile a vari ormoni e citochine a sua volta ne produce, agendo così a livello di altri organi.
Bilancio energetico
L’omeostasi, il mantenimento di un bilancio energetico dipende quindi non solo da ciò che si mangia e si accumula ma anche da ciò che si spende a livello energetico in massa muscolare, attività fisica, per azione dell’ adipocita bruno. L’Esercizio fisico rappresenta uno stimolo dei tessuti adiposi per la brunizzazione, scaturisce difatti effetti istologici, sulla morfologia delle gocce lipidiche e sulla innervazione,
vascolarizzazione dei depositi. Dopo l’esercizio fisico le gocce lipidiche si riducono, L’innervazione aumenta, la vascolarizzazione aumenta per cui viene favorito il tessuto bruno.
Vari ormoni agiscono stimolando la produzione di energia da parte dei bruni e dei beige, uno di questi è l’irisina, una miochina che viene appunto prodotta dai miociti quando l’esercizio fisico attiva in essi la proteina PGC1-a, nuovo attivatore della brunizzazione dei bianchi e beige.
Co-protagonista nel processo di dimagrimento è l’adiponectina, un ormone proteico che agisce sulle cellule adipose e viene secreto quando la quantità di grasso presente negli adipociti incomincia a scendere, quindi il suo compito è quello di rilevare le scorte di grasso disponibili, stimolare ulteriormente le UCP,
permettendo così dispendio energetico.
ADIPOCITI BIANCHI
Adipociti bianchi localizzati in regioni sottocutanee a a livello femorale(donna),
addominale(maschio),viscerale mesenterico, in regione epicardica, nel mediastino. Le Cellule adipose bianche immagazzinano trigliceridi, il tessuto che costituiscono, a differenza del bruno, è poco innervato e poco vascolarizzato.
Durante il digiuno però vascolarizzazione e innervazione aumentano( non si sa se sia un fenomeno reale o un effetto ottico dovuto al dimagrimento delle stesse cellule), le cellule non contengono grosse gocce lipidiche, sembrano come dimagrite appunto.
Le loro funzioni consistono nell’isolamento termico e meccanico, nell’ immagazzinamento dell’ energia sottoforma di trigliceridi e nella produzione di una serie di ormoni principali responsabili delle complicanze dell’obesità. I depositi bianchi determinano quel meccanismo che serve a mantenere l’omeostasi dei lipidi, LIPOGENESI E LIPOLISI. Mantengono questo equilibrio, immagazzinano i trigliceridi, prevengono che ci sia un abnorme aumento di acidi grassi plasmatici liberi. Quando l’organismo necessita di acidi grassi gli adipociti bianchi permettono agli acidi grassi di essere immessi in circolo, di dirigersi negli organi, tessuti e cellule dove fungono da substrati energetici ( ciò avviene in particolare al livello del muscolo).
Inoltre, La presenza del tessuto adiposo bianco è importante perchè evita che gli organi possano essere esposti a lipotossicità, questi acidi grassi infatti non vanno a depositarsi nelle cellule di altri organi ma si depositano proprio a livello dell’adipocita bianco. Gli acidi grassi, gli amminoacidi e il glucosio che giungono alla cellula adiposa vengono metabolizzati e immagazzinati sottoforma di trigliceridi. Soltanto quando la lipasi ormonosensibile viene attivata, acidi grassi sono messi in circolo e ossidati da altre cellule (non all’interno dell’adipocita al pari del bruno).
Il metabolismo dei lipidi nell’ adipocita mantiene un equilibrio fine e sottile, regolato da ormoni, tra lipogenesi e lipolisi : all’ accumulo di trigliceridi si sussegue una stimolazione da parte di recettori beta3
,poco presenti nell’adipocita bianco, della lipolisi degli acidi grassi i quali vengono poi messi in circolo provocando riduzione delle goccioline lipidiche, riduzione quindi della massa grassa del relativo peso corporeo.
Bilancio energetico positivo: aumento di intake( introito di alimenti) rispetto alla spesa energetica(
adipocita bruno) che comporta un aumento del peso corporeo. Questo guadagno di peso a livello degli adipociti si traduce in fenomeni di IPERTROFIA e IPERPLASIA, in ridotta brunizzazione del tessuto adiposo poiché gli alimenti devono essere immagazzinati (tutto viene convertito in adipociti bianchi). Alla ridotta brunizzazione consegue un ridotto dispendio energetico, un aumento degli adipociti bianchi e un’alterata secrezione di adipochine responsabile di fenomeni di fibrosi e di infiammazione nei depositi. L’espansione dei bianchi con guadago di peso, provocata da fenomeni prima di IPERPLASIA e poi di IPERTROFIA(accumulo di trigliceridi con conseguente espansione), comporta la produzione di citochine che richiamano macrofagi i quali si dispongono a coroncina attorno ad un adipocita bianco provocandone la morte. Gli Adipociti, trovandosi in queste condizioni, secernono citochine pro infiammatorie le quali provocano IPOSSIA responsabile del rilascio di ulteriori citochine infiammatorie.
Riassumendo: Eccesso calorico -> ipertrofia adipocitaria -> eccessivo immagazzinamento di trigliceridi ->
produzione di citochine da parte di adipociti ipertrofici -> rilascio di TNFalfa -> richiamo di macrofagi e monociti che a loro volta producono altre citochine infiammatorie -> riduzione della produzione di adipolectina -> loop che si auto mantiene anzi si amplifica.
(Adipocita va in necrosi ma poi viene sostituito da un adipocita ipertrofico).
OBESITÀ
Nella pubertà la tempesta ormonale provoca iperplasia a livello di tutti i tessuti, anche a livello dell’ organo adiposo dove la produzione di adipociti aumenta. Al termine della pubertà viene poi consolidato quello che è il patrimonio di adipociti mantenuto nell’ età adulta. Nell’ adulto, se si aumenta l’intake, la capacità di espansione, di incremento, degli adipociti bianchi si ottiene sia per fenomeni di iperplasia sia di ipertrofia, mentre nel bambino si ottiene per fenomeni di sola iperplasia. Nell’ adulto obeso il volume degli adipociti è circa il doppio rispetto a quello di un soggetto normopeso. Sostanzialmente l’iperplasia comporta
l’aumento del numero di adipociti mentre l’ipertrofia ne determina l’aumento di volume. Quindi quando si dimagrisce ci si aspetta una riduzione del peso corporeo dovuta ad una scomparsa di fenomeni di ipertrofia ma mai di iperplasia. Difatti il numero di adipociti non si modifica, si ha solo una diminuzione delle
dimenzioni degli adipociti dimagrimento degli adipociti, ne diminuisce la dimensione, il volume. Non tutte le obesità sono uguali, esse possono essere classificate in due tipi a seconda della localizzazione del tessuto adiposo di interesse: obesità healthy e nonhealthy. A livello sottocutaneo essa è di tipo iperplasico quindi sana, per cui aumenta il numero di adipociti ma ciò non provoca danni. A livello addominale,
sostanzialmente viscerale, essa è di tipo ipertrofico oltre ad essere di tipo iperplasico quindi non sana, determina infatti lipotossicità: le cellule oversize, dopo aver richiamato macrofagi, producono una serie di citochine, secrete in maniera autocrina, paracrina (sull’ adipocita bruno provocandone l’apoptosi) ed endocrina (trasportate nel circolo sanguigno come avviene per le patochine prodotte dal tessuto bruno), responsabili di effetti collaterali. Queste provocano alterazioni a livello del metabolismo cellulare dei vari organi, agiscono in modo pro infiammatorie a livello sistemico, a livello dei vari organi, a livello dell’ extra cellulare del tessuto adiposo, agiscono in maniera mitogenica a favore della crescita di neoplasie quindi di tumori.
l’ Obesità comporta quindi fenomeni di IPERTENSIONE (ansiotensinogeno), intolleranza glucidica, diabete, iperfiltrazione, disfunzioni varie. Determina inoltre l’insorgenza di patologie cardiovascolari, malattie coronariche e malfunzionamenti cardiovascolari. Il grasso depositato a livello perivascolare, il grasso epicardico produce una serie di adipochine( secrezione paracrina) che penetrano, a livello interno attraverso i vasa vasorum, la parete coronarica arrivando all’intima dove agiscono provocando
ispessimento della stessa e rimodellamento arterioso delle arterie coronariche. Tutto ciò aumenta in questi soggetti il rischio di infarto.
SCHEMATIZZANDO :
• Tessuto adiposo bianco -> deposito energetico, omeostasi lipidica; lipotossicità
• Tessuto adiposo bruno/beige -> Omeostasi energetica( termogenesi), controllo del peso corporeo;
target terapeutico per delle patologie metaboliche.
