Maria Teresa Villani S.C. Ostetricia Ginecologia
IRCCS-Arcispedale Santa Maria Nuova Reggio Emilia
Preservazione della fertilità nelle pazienti con sindromi
eredo-familiari
Per preservazione della fertilità si intende la crioconservazione di gameti (ovociti e spermatozoi) o di tessuto gonadico al fine di mantenere la capacità biologica riproduttiva.
Preservazione della fertilità per ragioni mediche: uomini o donne in età riproduttiva che per cause mediche (malattie oncologiche, ginecologiche o andrologiche benigne o autoimmuni, rischio genetico di menopausa precoce), dovranno ricevere un trattamento gonadotossico.
La preservazione della fertilità dà loro la possibilità di avere un figlio, anche se si è verificato un danno gonadico, senza dover rinunciare al fatto di utilizzare il proprio patrimonio genetico.
Preservazione della fertilità
Sempre più giovani uomini e giovani donne si ammalano di patologie oncologiche.
Preservazione della fertilità
L'ottimizzazione dei trattamenti ha reso, tuttavia, possibile raggiungere per diverse patologie elevati tassi di sopravvivenza e, in alcuni casi, di cura.
Ritorno allo stile di vita «pre cancro»
Preservazione della fertilità
E' chiaro, quindi, come la preservazione della fertilità di un paziente oncologico in età riproduttiva, o addirittura in età pediatrica, sia diventata un aspetto molto importante del management oncologico di oggi.
1936 1938
1945 1949 1953 1962 1983 1985 1986 1987 1990 1992 1996
1776 1999
2003 2013
PRIME OSSERVAZIONI
SUL CONGELAMENTO
CELLULARE (SPALLANZANI)
SOPRAVVIVENZ A DI SPERMATOZOI
ANIMALI CONGELATI IN ELIO A -296,5°C
(JAHNEL)
SOPRAVVIVENZA DEGLI SPERMATOZOI
MANTENUTI A BASSE TEMPERATURE
(-160°C)
GLICEROLO COME CRIOPROTETTORE
PER GLI SPERMATOZOI
(POLGE)
GRAVIDANZA DA SPERMATOZOI
CONGELATI (BUNGE & SHERMAN)
PRIMA BANCA
DEL SEME
GRAVIDANZA DA EMBRIONI CONGELATI(TROU
NSON)
PROH COME CRIOPROTETTOR
E EMBRIONARIO (LASSALLE)
PARTO DA OVOCITI CONGELATI
(CHEN)
PARZIALE VALIDAZIONE
DELLA VITRIFICAZIONE
OVOCITARIA (ASRM)
CONGELAMENTO ULTRARAPIDO EMBRIONARIO (TROUNSON)
PARTO DA EMBRIONI VITRIFICATI
(GOROTS)
GRAVIDANZA DA SPERMATOZOI
TESTICOLARI CONGELATI (GIL-SALOM)
ICSI (PALERMO)
La chiave di svolta nella diffusione della preservazione della fertilità è stato il progressivo miglioramento delle procedure di crioconservazione.
PARTI DA OVOCITI VITRIFICATI (KULESHOVA,
YOON)
ONCOFERTILITA’
=
PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’
RODRIGUEZ‐WALLBERG, 2014; Rapporto Airtum 2007; Dati Cedap 2009
In Italia il 9% dei cancri è diagnosticato in donne di età inferiore a 44 anni.
Negli ultimi decenni il numero di donne in età riproduttiva guarite dal cancro e desiderose di prole è aumentato in conseguenza sia della maggiore efficacia delle terapie contro il cancro sia perché nei Paesi industrializzati si è elevata l'età media in cui le donne hanno il primo parto.
37%
L’età media della prima gravidanza nei paesi industrializzati è in costante aumento, tra il 2006 e il 2010 la percentuale di donne >40 anni che ha avuto la prima gravidanza era circa il 20%.
L’incidenza dei tumori prima di aver completato la propria vita riproduttiva tende ad aumentare.
Il Cancer Statistics ha riportato che circa il 10% dei casi di tumori femminili interessano donne < 40 anni.
Le evidenze scientifiche dimostrano che una gravidanza dopo una neoplasia non peggiora la prognosi.
Come indicato da linee guida nazionali ed internazionali, la futura genitorialità deve essere parte integrante del percorso diagnostico‐terapeutico del paziente oncologico in età fertile.
LAMBERTINI, 2016; FRYDMAN, 2016
American Society for Reproductive MedicinE American Society of Clinical Oncology
Associazione Italiana di Oncologia Medica European Society for Medical Oncology
ONCOFERTILITA’ /
PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’
Regione Toscana
Efficacia Possibile sterilita’
L’effetto gonadotossico di alcuni trattamenti
chemio-radioterapici è oggi comprovato.
Il grado di tossicità e il rischio di sterilità dipendono da:
tipo/dosaggio delle sostanze impiegate
età della paziente
zone anatomiche interessate alla terapie
10 anni di invecchiamento
ovarico
VALIDATE
SPERIMENTALI
La crioconservazione degli embrioni è clinicamente efficace:
fino al 95% di sopravvivenza allo scongelamento
17% di gravidanza/transfer, 9,8% di parto/transfer (Italia)
21,7% di gravidanza/transfer, 14,2% di parto/transfer (Europa)
26,4% di gravidanza/transfer, 17,8% di parto/transfer (Mondo)
nessun impatto negativo sulla salute dei bambini nati
Eisenberg et al., Semin Reprod Med 2012; Mansour et al., Hum Reprod 2014; Evans et al., Hum Reprod Update 2014
CRIOCONSERVAZIONE EMBRIONI
• La crioconservazione ovocitaria permette di superare i limiti legati alla crioconservazione degli embrioni.
• Oggi rappresenta la metodica ideale per la preservazione della fertilità femminile.
ASRM, 2013; LAMBERTINI 2016
• Oggi esiste una forte evidenza della efficacia della crioconservazione ovocitaria CRIOCONSERVAZIONE OVOCITARIA
La crioconservazione degli ovociti è clinicamente efficace:
> 88% di sopravvivenza allo scongelamento
74% di fertilizzazione
7% di gravidanza clinica/ovocita scongelato
Tasso di gravidanza ongoing/ovocita simile a quello ottenuto con gli ovociti “freschi”
ALVAREZ, 2014; MARTINEZ, 2014; LUKE, 2016
Ad oggi è riportata la nascita di diversi bambini da ovociti crioconservati per preservazione della fertilità.
Bisogna sottolineare come l’efficacia della tecnica in termini di bambini nati sia
estremamente variabile in base al tipo di patologia.
Preservazione della fertilità
Questioni aperte
La crioconservazione degli embrioni e degli ovociti richiede una INDUZIONE DELLA CRESCITA FOLLICOLARE MULTIPLA (ICFM)
mediante somministrazione di gonadotropine alla paziente Questo pone due problemi:
Principalmente legato alla patologia
I protocolli di ICFM sono sicuri nelle pazienti con tumore
ormono-sensibile?
SICUREZZA
Centrale nelle patologie aggressive E’ sempre possibile posticipare l’inizio delle
terapie di 2-6 settimane per sottoporre la paziente alla ICFM e al prelievo degli
ovociti?
TEMPO
In merito alla preservazione della fertilità femminile, esistono due dubbi principali:
Nessun rischio di aumento di anomalie congenite in bambini nati da donne trattate
per malattie neoplastiche.
Aumento di complicanze ostetriche e di abortività dopo tumore alla mammella.
Nessun peggioramento della prognosi in donne che hanno avuto una gravidanza
dopo il tumore
Effetto protettivo della gravidanza?
AZIM, 2011; PECCATORI, 2013; LAMBERTINI, 2016
1) Effetti dei trattamenti antitumorali sulla futura
gravidanza
2) Effetti della gravidanza sulla paziente
(tumore endocrino‐sensibile)
Tumori eredo‐familiari in oncologia ginecologica
c
c
L espandersi dell esecuzione dei test genetici per la predisposizione ereditaria del cancro ha portato all identificazione di un sempre maggiore numero di donne in età riproduttiva con test positivi per le mutazioni.
RELAZIONI RELAZIONI INTERPERSONALI
RICERCA DEL PARTNER
RICERCA DI UNA RICERCA DI UNA
GRAVIDANZA
DIAGNOSI PRENATALE RICORSO ALLA DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO O ALLA DIAGNOSI PRENATALE
Tumori eredo‐familiari in oncologia ginecologica
Tumori eredo‐familiari in oncologia ginecologica
• Conclusioni
Donna giovane con carcinoma mammario
Chemioterapia
Follow up
Donna giovane portatrice di mutazione
Annessiectomia profilattica
Le donne portatrici di mutazioni del gene BRCA hanno una finestra riproduttiva limitata
A chi e cosa proporre ?
Tumori eredo‐familiari in oncologia ginecologica e
preservazione della fertilità
LINEE GUIDA D’ORGANO
LINEE GUIDA SPECIFICHE
STRATEGIE DI SORVEGLIANZA INTENSIFICATA PER PROFILO 3 3A: ALTO RISCHIO SENZA MUTAZIONE GENETICA ACCERTATA
3B: ALTO RISCHIO CON MUTAZIONE GENETICA (BRCA1/2) ACCERTATA
STRATEGIE DI SORVEGLIANZA INTENSIFICATA:
‐ sorveglianza senologica;
‐ sorveglianza ovarica.
STRATEGIE DI FARMACOPREVENZIONE:
‐ chemioprevenzione: CO (contraccettivi orali), SERMs (Tamoxifene e
Raloxifene) , inibitori aromatasi (Anastrozolo, Letrozolo e Examestane) e altri composti (retinoidi)
CHIRURGIA DI RIDUZIONE DEL RISCHIO ONCOLOGICO:
‐ mastectomia profilattica bilaterale e controlaterale con ricostruzione;
‐ salpingo‐ovariectomia profilattica.
STRATEGIE DI SORVEGLIANZA INTENSIFICATA:
‐ sorveglianza senologica;
‐ sorveglianza ovarica.
STRATEGIE DI FARMACOPREVENZIONE:
‐ chemioprevenzione: CO (contraccettivi orali), SERMs (Tamoxifene e
Raloxifene) , inibitori aromatasi (Anastrozolo, Letrozolo e Examestane) e altri composti (retinoidi)
CHIRURGIA DI RIDUZIONE DEL RISCHIO ONCOLOGICO:
‐ mastectomia profilattica bilaterale e controlaterale con ricostruzione;
‐ salpingo‐ovariectomia profilattica.
STRATEGIE DI PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’:
‐ crioconservazione ovocitaria;
‐ crioconservazione tessuto ovarico….
???
+
Crioconservazione ovocitaria “profilattica”
Chirurgia a ponte + crioconservazione ovocitaria “profilattica”
- Fecondazione in vitro con ovociti a fresco con diagnosi genetica preimpianto - Fecondazione in vitro con ovociti crioconservati
BRCA mutate e preservazione ella fertilità: proposte
Sindrome di Lynch e preservazione ella fertilità: proposte
Diagnosi di cancro dell’endometrio
Fertility sparing del cancro dell’endometrio
Crioconservazione ovocitaria “profilattica”
Crioconservazione ovocitaria
“profilattica”
KEY MESSAGES
Tutti i pazienti potenzialmente a rischio di ridotta fertilità dopo un trattamento anti-tumorale devono ricevere un counselling riproduttivo
I pazienti con patologie oncologiche hanno il diritto di essere informati della possibilità di preservare la propria fertilità (“cultura della preservazione della fertilità”)
la preservazione della fertilità dovrebbe essere offerta a tutti i
pazienti oncologici come parte di un percorso strutturato e
multidisciplinare
KEY MESSAGES
L’individuazione di mutazioni genetiche tumore-correlate ha premesso di creare percorsi di sorveglianza del rischio e strategie specifiche di riduzione del rischio
Le portatrici di mutazioni genetiche presentano livelli di ansia superiori e lo stato di portatrici condiziona le loro scelte di vita e ne peggiora la qualità
Strategie di preservazione della fertilità “profilattica” potrebbero migliorare la loro qualità di vita permettendo un minor condizionamento sia in ambito interpersonale che nelle scelte di prevenzione tumorale
