Actualisation ASCO 2005
E. Mitry
Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon
Depuis la publication de l'essai MOSAIC, le schéma FOLFOX4 est devenu le nouveau traitement adjuvant de référence des adénocarcinomes coliques de stade III. Ce standard a été renforcé par la présentation à l'ASCO 2005 des résultats actualisés de l'essai MOSAIC et ceux de l'essai NSABP C07. Deux essais (PETACC-3 et ACCORD-02/FFCD9802) évaluant la place de l'irino- técan en situation adjuvante étaient très attendus et ont également été présentés pendant le congrès.
Étude MOSAIC (de Gramont et al. Abstract 3501)
Après un suivi médian de 56,2 mois, la survie sans maladie (SSM) était de 76,4 % dans le bras FOLFOX4 contre 69,8 % dans le bras LV5FU2 (hazard ratio (HR)) : 0,77 (IC95 % : 0,65 - 1,13, p < 0,001) sans différence de survie globale (FOLFOX4 : 80,2 %, LV5FU2 : 77 %).
Étude NSABP C07 (Wolmark et al. Abstract LBA3500)
L'essai NSABP C07 a comparé une chimiothérapie adjuvante par FU/LV (5-FU 500 mg/m2i.v. bolus + AF 500 mg/m2/sem, 6 semaines sur 8, 3 cycles) ou FLOX (idem + oxaliplatine 85 mg/m2semaines 1, 3 et 5) dans les adéno- carcinomes coliques de stades II et III. L'objectif principal était de montrer une amélioration de la SSM à 3 ans dans le bras FLOX. La fréquence des toxicités sévères était de 50 % dans le bras FU/LV et de 60 % dans le bras FLOX. Une neurotoxicité est survenue en cours de traitement chez 85,4 % des patients recevant de l'oxaliplatine et persistait dans 29,4 % des cas à 12 mois. Cette neurotoxicité était sévère (grade 3 : paresthésies/dysesthésies avec douleur ou
1. Cet article a fait l’objet d’une 1republication : Mitry E et Cvitkovic F (2005) Cancers digestifs. Oncologie volume 7 NS4 ASCO 2005: NS13-NS18.
gêne dans les activités quotidiennes) dans 8 % des cas en cours de traitement.
Douze mois après l'arrêt du traitement par oxaliplatine, il ne persistait une neurotoxicité sévère que chez 0,5 % des patients. L’objectif principal est atteint avec une amélioration significative de la SSM à 3 ans dans le bras FLOX (76,5 % versus 71,6 %, p < 0,004). Un test d’interaction stade/traitement était non significatif, suggérant un bénéfice équivalent dans les stades II et III.
Étude PETACC 3 (Van Cutsem et al. Abstract LB8)
L'étude PETACC 3 a comparé une chimiothérapie adjuvante par 5FU infu- sionnel à la même chimiothérapie associée à de l'irinotécan pendant 6 mois après exérèse à visée curative d’un adénocarcinome colique de stade II ou III.
L'objectif principal était la SSM (délai entre la randomisation et la survenue d'une récidive, d'un second cancer ou du décès) pour les tumeurs de stade III.
Les objectifs secondaires étaient la SSM pour les tumeurs de stade II, la survie sans récidive (SSR : délai entre la randomisation et la survenue d’une récidive, d'un second cancer colique ou du décès) pour les tumeurs de stade III, la tolé- rance et la survie globale. La randomisation était stratifiée sur le stade et le centre de traitement, mais non sur le T et il y avait significativement plus de tumeurs T4 (17 % versus 13 % ; p = 0,006) dans le bras LV5FU2-irinotécan. Il existait une augmentation du taux de neutropénies sévères (28,2 % versus 6 %) et une augmentation du taux de diarrhées sévères (12 % versus 6 %) dans le bras LV5FU2-irinotécan mais le taux de neutropénies fébriles, la mortalité à J60 et le taux de décès toxique n'étaient pas différents. L'objectif principal de l'étude n'a pas été atteint puisque la SSM à 3 ans après LV5FU2-irinotécan n'était pas significativement améliorée par rapport au bras LV5FU2 (63,3 % versus 60,3 %, HR : 0,89, p = 0,091). Cette différence devenait significative après ajustement sur le T et le N (65,2 % versus 60,4 %, HR : 0,85, p = 0,0 21). Un des objectifs secondaires est atteint avec une amélioration significative de la SSR à 3 ans en cas de traitement par LV5FU2-irinotécan (66 % versus 62,2 %, HR : 0,86, p = 0,045). Ce qui était défini comme la SSR dans cette étude (et n'était qu'un objectif secondaire) correspond à ce qui était défini comme la SSM dans l'essai MOSAIC (et était l'objectif principal).
Étude ACCORD02/FFCD9802 (Ychou et al. Abstract 3502)
L'étude de phase III ACCORD02/FFCD9802 avait également pour objectif de comparer la SSM à 3 ans après chimiothérapie adjuvante par LV5FU2 ou LV5FU2-irinotécan en cas de tumeur colique stade III à haut risque de réci- dive (N2, N1-2 perforé ou en occlusion). La randomisation était stratifiée sur l'âge, le centre de traitement, le délai entre chirurgie et chimiothérapie et le critère de gravité (N2 versus N+ perforé/occlus) mais, comme pour l'essai PETACC 3, non sur le stade T, et il y avait significativement plus de tumeurs classées T4 (31,2 % versus 22,7 % ; p = 0,015) et avec plus de 15 N+ (9 % versus
2 % ; p = 0,004) dans le bras LV5FU2-irinotécan. La tolérance était globale- ment moins bonne dans le bras LV5FU2-irinotécan avec en particulier une augmentation significative des nausées gr 3-4, neutropénies gr 3-4 et neutro- pénies fébriles, avec un décès toxique. Les objectifs de l'étude ne sont pas atteints avec une SSM à 3 ans de 60 % dans le bras LV5FU2 et de 51 % dans le bras LV5FU2-irinotécan (HR : 1,19, p = 0,22) et une SSR à 3 ans de 63 % dans le bras LV5FU2 et 54 % dans le bras LV5FU2-irinotécan. La SSM à 3 ans reste supérieure dans le bras LV5FU2 après ajustement sur les stades T et N (59 % versus 53 %). Une moindre dose-intensité du 5FU dans le bras LV5FU2- irinotécan peut probablement expliquer en partie ces résultats. L'utilisation des facteurs de croissance en cas de toxicité hématologique n'était pas recom- mandée, le pourcentage de cycles retardés ou avec réduction de dose pour neutropénie était significativement supérieur et le pourcentage des patients ayant reçu les 12 cycles prévus significativement inférieur dans le bras LV5FU2-irinotécan.
Radiochimiothérapie néoadjuvante des cancers du rectum
Deux essais randomisés (essai EORTC 22921 – Bosset et al. Abstract 3505, essai FFCD 9203 – Gérard et al. Abstract 3504) ont évalué un traitement par radiothérapie (45 Gy en 5 semaines) ou radiochimiothérapie (45 Gy en 5 semaines avec chimiothérapie concomitante par 5-FU bolus/AF les 1re et 5esemaines) avant chirurgie, éventuellement suivie d’une chimiothérapie adju- vante pour des tumeurs du bas et moyen rectum T3-4 jugées résécables et non métastatiques. Les résultats sont en faveur d’une radiochimiothérapie préopé- ratoire qui permet d’améliorer le contrôle local par rapport à une radiothérapie préopératoire sans chimiothérapie avec une diminution du risque de récidive locale sans amélioration cependant de la SSM ou de la survie globale.
Chimiothérapie des cancers colorectaux avancés
Étude FOCUS (Seymour et al. Abstract 3518)
Près de 1 800 patients présentant un cancer colorectal métastatique ont été randomisés en trois groupes dans cet essai stratégique : chimiothérapie première par 5FU puis irinotécan en cas de progression (bras A), chimiothé- rapie première par 5FU puis association 5FU-irinotécan ou 5FU-oxaliplatine en cas de progression (bras B(ir) et B(oxa)) ou bithérapie d'emblée par associa- tion en 5FU-irinotécan ou 5FU-oxaliplatine (bras C(ir) et C(oxa)). Le taux de
réponse et la survie sans progression étaient améliorés chez les patients recevant une bithérapie, mais il n'y avait pas de différence de survie globale sauf pour la comparaison entre le bras A (survie médiane : 13,9 mois) et le bras C(ir) (survie médiane : 16,3 mois ; HR : 0,86, p = 0,043) suggérant une moindre efficacité de l'irinotécan en monothérapie comme traitement de seconde ligne.
FUFOX versus CAPOX (Arkenau et al. Abstract 3507)
En traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques, une chimiothérapie par CAPOX (capécitabine 1 000 mg/m2x2 par jour J1 – J14 + oxaliplatine 70 mg/m2J1 + J8 – J1 = J21) est équivalente à une chimiothé- rapie par FUFOX (5FU/AF hebdomadaire selon le schéma AIO plus oxaliplatine) en terme de réponse tumorale, SSP et survie.
Étude CONFIRM-1 (Hecht et al. Abstract LBA3)
Le PTK-ZK est une molécule anti-angiogenèse, inhibitrice de tyrosine kinase active sur tous les récepteurs connus du VEGF utilisée à la dose de 1 250 mg/j per os. Son association avec une chimiothérapie par FOLFOX4 comme traite- ment de première ligne des cancers colorectaux métastatiques a été comparée à un traitement par FOLFOX4 seul. La fréquence des HTA grade 3-4 (< 22 % versus < 7 %), des étourdissements grade 3-4 (< 8 % versus 2 %), des thromboses veineuses grade 3-4 (< 8 % versus < 5 %) et des embolies pulmonaires (6 % versus 1 %) était supérieure dans le bras FOLFOX4 + PTK-ZK. Les taux de réponses objectives n'étaient pas différents et l'ajout du PTK-ZK n'améliorait pas la survie sans progression (objectif principal de l'étude). Lorsque l'on consi- dérait l’évaluation faite par les investigateurs, l'amélioration de la SSP devenait significative (analyse secondaire prévue par le protocole). Une analyse par sous- groupe (également prévue par le protocole) suggérait un bénéfice de l’association chez les patients OMS grade 1-2 avec élévation du taux de LDH > 1,5. Les données de survie globale n’ont pas été présentées.
Bevacizumab en association avec l'oxaliplatine
Les résultats préliminaires des deux études randomisées de phase II TREE1 et TREE2 (Hochster et al. Abstract 3515) suggèrent une amélioration de l'effica- cité antitumorale d'une chimiothérapie à base d'oxaliplatine lorsque l'on y associe le bevacizumab, avec amélioration du taux de réponses objectives et du délai jusqu'à échec du traitement.
L'étude de phase III ECOG E3200 avait pour objectif de comparer un trai- tement par FOLFOX4, par bevacizumab haute dose (10 mg/kg/2 semaines) ou par l’association des deux en cas de cancer colorectal avancé ou métastatique prétraité par chimiothérapie associant 5-FU et irinotécan (Giantonio et al.
Abstract 2). Le bras bevacizumab seul a été fermé prématurément après avis
d’un comité indépendant. Le risque d'hypertension artérielle, de saignement ou de neuropathie était augmenté dans le bras FOLFOX4-bevacizumab. Une perforation digestive est survenue chez trois patients dans le bras FOLFOX4- bevacizumab (1 %) et chez trois patients du bras bevacizumab seul (1,3 %).
L’objectif principal et les objectifs secondaires sont atteints avec l’amélioration significative du taux de réponse, de la SSM et de la survie globale dans le bras FOLFOX4-bevacizumab.
Tableau I – Récapitulatif des essais.
* CT : chimiothérapie ; RCT : radiochimiothérapie ; RT : radiothérapie ; SSM : survie sans maladie.
Auteur Type d'essai Résultats
Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon
de Gramont, Phase III. Amélioration significative de la SSM chez les abstract 3501 LV5VU2 vs FOLFOX4 patients traités par FOLFOX4 (76,4 % versus
69,8 %, p < 0,001)
Wolmark, Phase III. Amélioration significative de la survie sans abstract LBA3500 FULV vs FLOX maladie à 3 ans chez les patients traités par
FLOX (76,5 % versus 71,6 %, p < 0,004) Van Cutsem, Phase III. Amélioration non significative de la SSM à abstract LB8 LV5FU2 versus 3 ans après LV5FU2-irinotécan (63,3 % versus
LV5FU2-CPT11 60,3 %), mais déséquilibre entre les bras avec plus de tumeurs T4 dans le bras LV5FU2- irinotécan
Ychou, Phase III. Tumeurs stade III à haut risque de récidive.
abstract 3502 LV5FU2 versus Meilleure survie sans maladie à 3 ans dans le LV5FU2-CPT11 bras LV5FU2 (60 % versus 51 %)
Radiochimiothérapie néoadjuvante des cancers du rectum
Bosset, Phases III. Une RCT préopératoire permet d’améliorer le abstract 3505. RCT vs RT préopératoire contrôle local avec une diminution du risque Gérard, ± CT adjuvante de récidive locale sans amélioration cependant
abstract 3504 de la SSM ou de la survie globale
Chimiothérapie palliative
Hecht, FOLFOX4 + CPK-ZK Pas d'amélioration du taux de réponse ou de abstract LBA 3 versus FOLFOX4 la survie sans progression
Hochster, Oxaliplatine versus Analyse conjointe de deux études de phase II abstract 3515 oxaliplatine + bevacizumab suggérant une amélioration de l'efficacité
d'une chimiothérapie avec oxaliplatine après ajout du bevacizumab
Giantonio, FOLFOX4 + bevacizumab Après progression sous irinotécan, amélioration abstract 2 versus FOLFOX4 significative de la survie en cas de traitement
par FOLFOX4 + bevacizumab
Arkenau, FUFOX versus CAPOX Les deux traitements sont équivalents en ce abstract 3507 qui concerne le taux de réponse, la SSP et la
survie globale
