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Seguire un congresso scientifico internazionale (ASCO, ESMO) e capire le novità.

Stefania Gori

Segretario Nazionale AIOM

U.O.C. Oncologia Medica

Ospedale “Sacro Cuore-Don Calabria” Negrar- VR Presidio Ospedaliero Regione Veneto

I CORSO NAZIONALE “GIORNALISTI MEDICO-SCIENTIFICI e ONCOLOGI MEDICI”- Parma 18-19 giugno 2015

Associazione Italiana Oncologia Medica

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ABSTRATCS

Oltre 11.00 abstracts pubblicati nel Supplemento 15 di JCO 2015 Oltre 11.00 abstracts pubblicati online

POSTERS: 2.359

Oral Abstracts Session: 24 Poster Discussion Session: 22 Education Session: 106 Special Session: 18

Highlights of the Day Session: 3 Clinical Session Symposium: 15 Plenary Session: 1 Meet The Professor: 18

ASCO 2015:

la mole di dati presentati

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L’oncologo può avere difficoltà a individuare/selezionare :

 le novità con impatto (più o meno immediato) nella pratica clinica

 le novità importanti in ambito di ricerca

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“COME” capire le novità?

1- Evoluzione delle conoscenze avvenute in ambito di:

- epidemiologia

- anatomia patologica - biologia molecolare - immunologia

- imaging

- trattamento chirurgico, radioterapico, sistemico

letteratura scientifica

E’ necessario CONOSCERE:

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2- Problematiche diagnostico-terapeutiche ancora irrisolte;

3- Ambiti in cui la ricerca di base/traslazionale/clinica si sta muovendo (ambiti che non sempre coincidono con le

problematiche diagnostico-terapeutiche più urgenti da risolvere secondo gli oncologi).

E’ necessario CONOSCERE:

“COME” capire le novità?

Totali Uomini Donne

N. nuovi casi di tumore (esclusi ca.cute)

2014

365.500 196.100 169.400

N. decessi per tumore 2011 (dati Istat)

175.363 98.700 76.663

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Prime 5 cause di morte per tumore e proporzione sul totale dei decessi oncologici per sesso. Pool AIRTUM 2007-2010

Prime 5 tumori più frequentemente diagnosticate e proporzione sul totale dei tumori (esclusi i ca. cute) per sesso. Pool AIRTUM 2007-2010.

*comprende sia tumori infiltranti che non infiltranti

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2014

AIOM-AIRTUM (www.aiom.it)

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TARGETED THERAPY

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Statistical simulation to assess the impact of patient selection on the ability to observe a hypothetical

treatment difference

Simulation N°1: 100% of population in ARM A and ARM B is sensitive to targeted therapy

Pegram MD et al, JCO 2005 ARM A: CT+Targeted therapy ARM B: CT

p=significant OS:

Arm A: 27 mo Arm B: 22 mo

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Simulation N°2: Only 25% of population in ARM A and ARM B is sensitive to targeted therapy

Pegram MD et al, JCO 2005 ARM A: CT+Targeted therapy ARM B: CT

p=ns

OS:

Arm A: 22 mo Arm B: 22 mo

Statistical simulation to assess the impact of patient selection on the ability to observe a hypothetical

treatment difference

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Terapie mirate su target molecolari nei primi cinque tumori per incidenza

AIOM – AIRTUM “I numeri del cancro” 2014

Melanoma

C. Pinto- Roma 28 aprile 2015

Agente Biomarker Tumore Indicazione registrativa in Italia (AIFA)

Imatinib c-Kit mutato GIST Metastatico, adiuvante alto rischio

Trastuzumab HER2 iperespressione/

amplificazione

Carcinoma mammario Carcinoma gastrico

Adiuvante, neoadiuvante, metastatico in monoterapia o in combinazione con chemioterapia

Metastatico in combinazione con cisplatino e 5- fluorouracile/capecitabina

Pertuzumab HER2 iperespressione/

amplificazione Carcinoma mammario Metastatico o ricorrente localmente in I linea in combinazione con docetaxel e trastuzumab

TDM-1 HER2 iperespressione/

amplificazione Carcinoma mammario Metastatico o ricorrente localmente dopo trastuzumab e tassani in monoterapia

Lapatinib HER2 iperespressione/

amplificazione Carcinoma mammario Metastatico/avanzato in combinazione con capecitabina in pazienti in progressione dopo trastuzumab

Cetuximab RAS wild type Carcinoma del colon-retto Metastatico in combinazione con chemioterapia o in monoterapia

Panitumumab RAS wild type Carcinoma del colon-retto Metastatico pretrattato in monoterapia Metastatico in combinazione con chemioterapia

Gefitinib EGFR mutato Adenocarcinoma

del polmone Stadio IIIB-IV

Erlotinib EGFR mutato Adenocarcinoma del polmone Stadio IIIB-IV

Afatinib EGFR mutato Adenocarcinoma del polmone Stadio IIIB-IV

Crizotinib EML4-ALK fusione NSCLC Stadio IIIB-IV

Vemurafenib BRAF mutato Melanoma Metastatico/inoperabile

Dabrafenib BRAF mutato Melanoma Metastatico/inoperabile

Terapia dei tumori solidi “personalizzata” biomarker-dipendente

C. Pinto- Roma 28 aprile 2015

• Garantire ad ogni paziente nell’ intero

territorio nazionale la possibilità di accesso a test molecolari validati

• Appropriatezza delle indicazioni cliniche per il test

• Appropriatezza del test di biologia molecolare per la singola neoplasia

• Appropriatezza metodologica

Progetto per la caratterizzazione bio-molecolare in funzione terapeutica dei tumori solidi

C. Pinto- Roma 28 aprile 2015

Attività AIOM-SIAPEC per i test molecolari

Aims KRAS/RAS

CCRM

EGFR NSCLC

ALK NSCLC

BRAF Melanoma

Gruppo di lavoro specifico operativo

Meeting Sept 2008

Meeting Oct 2009

Meeting June 2011

Meeting Sept 2011

Outline guidelines Febbraio 2009 Novembre 2010

Maggio 2010 Giugno 2012 Giugno 2012

Controllo di qualità Completato 2010, 2012, 2014

Completato 2011, 2013

Completato 2013

Completato 2012, 2014

Training 4 Corsi 2011,

2012, 2013, 2014, 2015

4 Corsi 2011, 2012, 2013, 2014, 2015

4 Corsi 2012, 2013, 2014, 2015

4 Courses 2012, 2013, 2014, 2015

C. Pinto- Roma 28 aprile 2015

C. Pinto- Roma 28 aprile 2015

Controlli di Qualità Nazionali AIOM- SIAPEC

Test/Anno Centri partecipanti N. Centi Validati N.

Centri Validati

%

KRAS CCRM 2010 59 57 97

EGFR NSCLC 2011 47 41 87

KRAS CCRM 2012 83 79 95

BRAF Melanoma 2012

80 73 91

ALK NSCLC 2013

37 32 86

EGFR NSCLC 2013 86 69 75

RAS-BRAF CCRM 2014

88 79 90

BRAF Melanoma 2014

92 75 69

C. Pinto- Roma 28 aprile 2015

Survival analysis of the 49 breast cancer patients , uniformly treated in a prospective study, based on different gene expression classification

OS ^months RFS ^months

Sorlie T, PNAS 2001; 98:10869-10874 Luminal A

Luminal A

Luminal B

Luminal B

HER2+ HER2+

Basal Basal

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No. pts ER/PR Ki67 HER2 EGFR and CK 5/6

Luminal A 1,639 43.9% ER and/or PR positive

< 14% negative -

Luminal B 893 23.9% ER and/or PR positive

> 14% negative -

Luminal/HER2 244 6.5% ER and/or PR positive

- positive -

HER2 enriched

266 7.1% ^{negative - positive} -

Basal Like 367 9.8% ^{negative - negative EGFR}

and/or CK 5/6 positive

TN non basal 318 8.5% ^{negative - negative EGFR and}

CK 5/6 negative

H Kennecke, JCO 2010; 28:3271-7

3,726 pts with EBC diagnosed between 1986 and 1992:

Classification of breast cancer subtypes by IHC

Median f up: 14.8 years

13.6%

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Brain Liver Lung Bone Distant Nodes

Pleura

/peritoneum

Luminal A 7.6 28.6 23.8 66.6 15.9 28.2

Luminal B 10.8 32.0 30.4 71.4 23.3 35.2

Luminal/HER2 15.4 44.4 36.8 65.0 22.2 34.2 HER2 enriched 28.7 45.6 47.1 59.6 25.0 31.6

Basal Like 25.2 21.4 42.8 39.0 39.6 29.6

TN non basal 22.0 32.1 35.8 43.1 35.8 28.4

p <.001 <.001 <.001 <.001 <.001 .3214

p values were obtained using Pearson’s Chi-square test H Kennecke, JCO 2010;28:3271-7

Frequency of site-specific metastasis

among pts who developed distant disease (%)

Median f up: 14.8 years

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10-y OS OS from mts (years)

15-year distant Relapse rate

Luminal A 70% 2.2 27.8%

Luminal B 54.4% 1.6 42.9%

Luminal/HER2 46.1% 1.3 47.9%

HER2 enriched 48.1% 0.7 51.4%

Basal Like 52.6% 0.5 43.1%

TN non basal 62.6% 0.9 35.1%

H Kennecke, JCO 2010;28:3271-7

Survival estimates of 3,726 pts with EBC according to BC subtypes

Median f up: 14.8 years

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Dati acquisiti

1. Lo stato di HER2-positività conferisce una peggior prognosi alle pts con ca.

mammario, sia in fase metastatica che adiuvante

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Dawood S, JCO 2010

HER2+

HER2+ MBC: worse survival

Prognosis of metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment

13%

25%

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Dati acquisiti

2. L’uso di un agente anti-HER2 + CT ha cambiato la prognosi delle pts con ca.

mammario, sia in fase metastatica che adiuvante

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Multivariate model

HER2+ and trastuzumab vs HER2-negative HR of death 0.56; 95% CI 0.45-0.69; p< .0001

Time from diagnosis (months)

Multivariate model

HER2+ and trastuzumab vs HER2+ no trastuzumab

HR of death 0.45; 95% CI 0.33-0.63; p< .0001

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Dawood S, JCO 2010

HER2-positive MBC: 1st line

• There are new anti-HER2 agents which improve the terapeutic

results?

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Pertuzumab binds to

subdomain II and prevents HER2 from dimerizing with other ligand-activated HER receptors, most notably HER3

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CLEOPATRA Study Design

27

* < 6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; > 6 cycles allowed at investigator discretion.

HER2, human epidermal growth factor receptor 2;

MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease.

HER2-positive MBC centrally confirmed

(N = 808)

Placebo + trastuzumab

1:1

Docetaxel*

≥ 6 cycles

n = 406

n = 402

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*

≥ 6 cycles

PD

PD

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

• Randomization stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy

• Study dosing q3w:

– Pertuzumab/placebo: 840 mg loading → 420 mg maintenance – Trastuzumab: 8 mg/kg loading → 6 mg/kg maintenance

– Docetaxel: 75 mg/m ² → 100 mg/m ² escalation if tolerated

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Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109–119.

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Final OS Analysis

Median follow-up 50 months (range 0–70 months)

• ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy

56.5 mo vs

40.8 mo

Δ 15.7 months

Swain S, NEJM 2015; 372:724-34

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HER2+ MBC and trastuzumab: OVERALL SURVIVAL in randomized trials First-line therapy

CT 20.3 mo

CT+ Trastuzumab 25.1 mo*

CT (Docetaxel) 22.6 mo

CT+ Trastuzumab 31.2 mo*

Author

Slamon DJ,

NEJM 2001

Marty M,

JCO 2005

Swain SM,

NEJM 2015

(median follow up:

50 mo)

CT (Docetaxel) + Trastuzumab +Placebo 40.8 mo

CT (Docetaxel ) + Trastuzumab+Pertuzumab 56.5 mo*°

Adjuvant Trastuzumab

NO

NO

YES:

~10%

*statistically significant difference ° 95% CI, 49.3 to not reached

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ASCO 2015:

News in

HER2+ metastatic breast cancer

MARIANNE Study Design

Presented By Paul Ellis at 2015 ASCO Annual Meeting

Progression-Free Survival by IRF

Presented By Paul Ellis at 2015 ASCO Annual Meeting

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Overall Survival (First Interim Analysis)

Presented By Paul Ellis at 2015 ASCO Annual Meeting

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Objective Response and Duration of Response by IRF

Presented By Paul Ellis at 2015 ASCO Annual Meeting

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HER2+

ER+

ER-

Post-menopausa:

qualora non si ritenga indicata chemioterapia (vedere paragrafo 7.2)

Pre/post-menopausa:

malattia aggressiva

AI + Trastuzumab o

Lapatinib

PD ^b

Taxano + Trastuzumab+

Pertuzumab

Trastuzumab + CT

TDM-1

Lapatinib+Capecitabina Trastuzumab+CT

Lapatinib+ Capecitabina Trastuzumab+CT

TDM-1

I^A linea II^A linea ≥ III^A linea*

Nota a- Il trattamento ormonale con AI+ un farmaco anti HER2 è un opzione alternativa alla chemioterapia, ma non esistono studi di confronto diretto

Nota b- nel caso in cui la paziente abbia ricevuto la sola ormonoterapia, il trattamento alla progressione dovrebbe essere prevedere le opzioni contemplate in I^A linea.

Nel caso in cui la paziente abbia ricevuto ormonoterapia in combinazione con un farmaco anti HER2, il trattamento alla progressione dovrebbe essere TDM-1 se sono soddisfatti i criteri di eleggibilità (precedente trattamento con taxano e trastuzumab); in caso contrario, la paziente dovrebbe ricevere trastuzumab e chemioterapia o lapatinib e capecitabina a seconda del tipo di anti HER2 utilizzato in associazione con il trattamento ormonale.

Nota c-Indicazioni AIFA: Pertuzumab è indicato in associazione a Trastuzumab e docetaxel in pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non operabile o metastatico o localmente recidivato non trattate in precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica.

Nota d–Indicazioni AIFA: Il Trastuzumab emtasine, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, sottoposti in precedenza a trattamento con trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. Le pazienti devono:

essere state sottoposte in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.

Nota e-Chemioterapico non utilizzato in precedenza.

*Linee terapeutiche superiori alla III^A sono possibili sulla base delle condizioni cliniche della paziente e sulla presenza di opzioni ragionevoli considerando il rapporto tossicità/efficacia

Figura 14 – CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO HER2-positivo Terapia medica in base alle caratteristiche patologiche e cliniche (I)

Linee Guida AIOM 2014

QUESTI RISULTATI NON CAMBIERANNO LE LINEE GUIDA

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IMMUNOTERAPIA

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Interessa trasversalmente tutte le neoplasie.

Il meccanismo antitumorale dei farmaci immunoterapici (ad esempio, gli anti-PD1 e gli anti-CTLA-4) non è infatti istologia- dipendente ma legato a bersagli presenti sulle cellule tumorali (PD-L1, PDL-2, ecc) o sui linfociti T (CTLA-4) e responsabili del mancato riconoscimento del tumore da parte del sistema

immunitario.

I nuovi farmaci immunoterapici (anti-checkpoint) inducono una potente attivazione di linfociti T tumore-specifici che si auto- amplifica e permane a lungo termine.

IMMUNOTERAPIA

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ASCO 2015

IMMUNOTERAPIA

nel trattamento di seconda linea

del NSCLC

Totali Uomini Donne

N. nuovi casi di tumore (esclusi ca.cute)

2014

365.500 196.100 169.400

N. decessi per tumore 2011 (dati Istat)

175.363 98.700 76.663

Associazione Italiana Oncologia Medica

Prime 5 cause di morte per tumore e proporzione sul totale dei decessi oncologici per sesso. Pool AIRTUM 2007-2010

Prime 5 tumori più frequentemente diagnosticate e proporzione sul totale dei tumori (esclusi i ca. cute) per sesso. Pool AIRTUM 2007-2010.

*comprende sia tumori infiltranti che non infiltranti

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Carcinoma del polmone:

40.000 nuovi casi nel 2014 33.706 decessi nel 2011

Sopravvivenza a 5 anni: 14-18%

A Phase III Study (CheckMate 017)

of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) cell Non-small Cell Lung

Cancer (NSCLC)

David R. Spigel, ¹ Karen Reckamp, ² Naiyer Rizvi, ³ Elena Poddubskaya, ⁴ Howard West, ⁵ Wilfried Ernst Erich Eberhardt, ⁶ Paul Baas, ⁷ Scott J. Antonia, ⁸ Adam Pluzanski, ⁹ Everett E. Vokes, ¹⁰ Esther Holgado, ¹¹ David

Waterhouse, ¹² Neal Ready, ¹³ Justin Gainor, ¹⁴ Osvaldo Arén Frontera, ¹⁵ Leora Horn, ¹⁶ Luis Paz-Ares, ¹⁷ Christine Baudelet, ¹⁸ Brian Lestini, ¹⁸ Julie Brahmer ¹⁹

1Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN, USA; ²City of Hope National Medical Center, Duarte, CA, USA; ³Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA;

4N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; ⁵Swedish Cancer Institute, Seattle, WA, USA; ⁶Department of Medical Oncology, University Hospital Essen, West German Cancer Centre, Ruhrlandklinik, University Duisburg-Essen, Germany; ⁷Antoni Van Leeuwenhoek Hospital, Netherlands; ⁸H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL, USA; ⁹Centrum Onkologii - Instytut Im. Marii Sklodowskiej-Curie, Poland; ¹⁰University Of Chicago Medical Center, Chicago, IL, USA; ¹¹Hospital De Madrid, Norte Sanchinarro, Spain; ¹²Oncology Hematology Care, Blue Ash, OH, USA; ¹³Duke University Medical Center, Durham, NC, USA; ¹⁴Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; ¹⁵Centro Internacional de Estudios Clinicos, Chile; ¹⁶Vanderbilt University Medical Center, Nashville,

TN, USA; ¹⁷Hospital Universitario Virgen Del Rocio, Spain; ¹⁸Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; ¹⁹The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA

CheckMate 017 (NCT01642004) - Study Design

• One pre-planned interim analysis for OS

• At time of DBL (December 15, 2014), 199 deaths were reported (86% of deaths required for final analysis)

• The boundary for declaring superiority for OS at the pre-planned interim analysis was P <0.03

Patients stratified by region and prior paclitaxel use

Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W until PD or unacceptable

toxicity n = 135

Docetaxel 75 mg/m

IV Q3W until PD or unacceptable

toxicity n = 137

Rand o m ize 1 :1

• Primary Endpoint:

– OS

• Additional Endpoints:

̶ Investigator-assessed ORR

̶ Investigator-assessed PFS

̶ Correlation between PD-L1 expression and efficacy

̶ Safety

̶ Quality of life (LCSS)

• Stage IIIb/IV SQ NSCLC

• 1 prior platinum doublet-based chemotherapy

• ECOG PS 0–1

• Pre-treatment (archival or fresh) tumor samples required for PD-L1 analysis

N = 272

LCSS = Lung cancer symptom scale

Overall Survival

Symbols represent censored observations Nivolumab

Docetaxel

135 113 86 69 52 31 15 7 0

137 103 68 45 30 14 7 2 0

Number of Patients at Risk

Time (months)

Nivolumab

Docetaxel 1-yr OS rate = 42%

1-yr OS rate = 24%

OS ( %)

Nivolumab

n = 135

Docetaxel n = 137 mOS mo,

(95% CI)

9.2 (7.3, 13.3)

6.0 (5.1, 7.3)

# events 86 113

HR = 0.59 (95% CI: 0.44, 0.79), P = 0.00025

24 21

18 15

12 9

6 3

0 100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

Progression-free Survival

PFS per investigator.

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20 Nivolumab

Docetaxel

Time (months)

1-yr PFS rate = 21%

1-yr PFS rate = 6.4%

PF S (%)

24 21

18 15

12 9

6 3

0

Number of Patients at Risk

Docetaxel

135 68 48 33 21 15 6 2 0

137 62 26 9 6 2 1 0 0

Nivolumab n = 135

Docetaxel n = 137 mPFS, mo

(95% CI)

3.5 (2.1, 4.9)

2.8 (2.1, 3.5) HR = 0.62 (95% CI: 0.47, 0.81); P = 0.0004

100

Nivolumab n = 135

Docetaxel n = 137 ORR, %

(95% CI)

20 (14, 28)

9 (5, 15)

P-value ^a 0.0083

Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease

Progressive disease Unable to determine

1 ^b 19 29 41 10

0 9 34 35 22 Median DOR, ^c mo

(range)

NR (2.9, 21+)

8.4 (1.4+, 15+) Median time to response, ^c

mo (range)

2.2 (1.6, 12)

2.1 (1.8, 9.5)

Objective Response Rate

• 28 patients in the nivolumab arm were treated beyond RECIST v1.1-defined progression

• Non-conventional benefit was observed in 9 patients (not included in ORR)

aBased on two-sided stratified Cochran–Mantel–Haenszel test on estimated odds ratio of 2.6 (95% CI: 1.3, 5.5). ^bOne pt experienced complete response.

cValues are for all confirmed responders per RECIST v1.1 (nivolumab, n = 27; docetaxel, n = 12). Symbol + indicates a censored value.

NR = not reached

OS and PFS by PD-L1 Expression

• Survival benefit with nivolumab was independent of PD-L1 expression level

• PD-L1 expression was measured in pre-treatment tumor biopsies (DAKO automated IHC assay)

PD-L1 expression

Patients, n Unstratified

HR (95% Cl) Interaction P-value Nivolumab Docetaxel

OS

≥1% 63 56 0.69 (0.45, 1.05)

0.56

<1% 54 52 0.58 (0.37, 0.92)

≥5% 42 39 0.53 (0.31, 0.89)

0.47

<5% 75 69 0.70 (0.47, 1.02)

≥10% 36 33 0.50 (0.28, 0.89)

0.41

<10% 81 75 0.70 (0.48, 1.01) Not

quantifiable 18 29 0.39 (0.19, 0.82) PFS

≥1% 63 56 0.67 (0.44, 1.01)

0.70

<1% 54 52 0.66 (0.43, 1.00)

≥5% 42 39 0.54 (0.32, 0.90)

0.16

<5% 75 69 0.75 (0.52, 1.08)

≥10% 36 33 0.58 (0.33, 1.02)

0.35

<10% 81 75 0.70 (0.49, 0.99) Not

quantifiable 18 29 0.45 (0.23, 0.89)

PD-L1 negative expression PD-L1 positive expression

Not quantifiable

0.25 1.0 2.0

Nivolumab Docetaxel

0.5

0.125

ORR by PD-L1 Expression

• ORR was independent of PD-L1 expression and consistently higher for nivolumab vs docetaxel

PD-L1 Expression Level

≥1% <1% ≥5% <5% ≥10% <10%

Not quantifiab

le ^a

Nivolumab ORR, ^b %

(n/N)

18

(11/63)

17

(9/54)

21

(9/42)

15

(11/75)

19

(7/36)

16

(13/81)

39

(7/18) Docetaxel

ORR, ^b % (n/N)

11

(6/56)

10

(5/52)

8

(3/39)

12

(8/69)

9

(3/33)

11

(8/75)

3

(1/29) Interaction

P-value 0.94 0.29 0.64

a Percent of randomized pts with PD-L1 expression not quantifiable. ^b CR+PR per RECIST v1.1 criteria confirmation of response required (Investigator Assessment).

Treatment and Safety Summary

• Median number of doses was 8 (range, 1–48) for nivolumab and 3 (range, 1–29) for docetaxel

a No grade 5 events were reported with nivolumab. ^b 1% pts had increased ALT/AST, increased lipase, myasthenic syndrome, or rash, and 2% pts had pneumonitis. ^c Peripheral neuropathy (3%) and fatigue (2%). ^d Interstitial lung disease, pulmonary hemorrhage, and sepsis (1 pt each).

Nivolumab n = 131

Docetaxel n = 129

Any Grade Grade 3–5 ^a Any Grade Grade 3–5 Treatment-related AEs,

% 58 7 86 57

Treatment-related AEs leading to

discontinuation, %

3 ^b 2 10 ^c 7

Treatment-related

deaths, % 0 2 ^d

Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel

in Advanced Non-squamous (non-SQ) Cell Non- small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Luis Paz-Ares, ¹ Leora Horn, ² Hossein Borghaei, ³ David R. Spigel, ⁴ Martin Steins, ⁵ Neal E. Ready, ⁶ Laura Q.

Chow, ⁷

Everett E. Vokes, ⁸ Enriqueta Felip, ⁹ Esther Holgado, ¹⁰ Fabrice Barlesi, ¹¹ Martin Kohlhäufl, ¹² Oscar Arrieta, ¹³ Marco Angelo Burgio, ¹⁴ Jérôme Fayette, ¹⁵ Scott N. Gettinger, ¹⁶ Christopher T. Harbison, ¹⁷ Cécile Dorange, ¹⁷

Friedrich Graf Finckenstein, ¹⁷ Julie R. Brahmer ¹⁸

1Hospital Universitario Virgen Del Rocio, Sevilla, Spain; ²Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN, USA; ³Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA;

4Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN, USA; ⁵Thoraxklinik, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany; ⁶Duke University Medical Center, Durham, NC, USA;

7University of Washington, Seattle, WA, USA; ⁸University of Chicago Medicine & Biological Sciences, Chicago, IL, USA; ⁹Vall d’Hebron University Hospital and Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spain; ¹⁰Hospital De Madrid, Norte Sanchinarro, Spain; ¹¹Aix Marseille University; Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, Marseille, France; ¹²Robert-Bosch-Krankenhaus, Gerlingen, Germany; ¹³Instituto Nacional De Cancerologia, Mexico City, Mexico; ¹⁴IRST IRCCS Meldola (Forlì - Cesena) Italy; ¹⁵Centre Léon Bérard, Lyon, France; ¹⁶Yale Comprehensive Cancer Center, New Haven, CT,

USA; ¹⁷Bristol‐Myers Squibb, Princeton, NJ, USA;

18The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA

Overall Survival

Symbols represent censored observations.

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

mOS, mo 12.2 9.4

HR = 0.73 (96% CI: 0.59, 0.89); P = 0.0015

Nivolumab

Docetaxel 1-yr OS rate = 51%

1-yr OS rate = 39%

292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

Nivolumab Docetaxel

Number of Patients at Risk

O S (%)

Time (months)

100 90 80 70 60 50 40 30

10 0 20

27 21

18 15

12 9

6 3

0 24

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Associazione Italiana Oncologia Medica

Lawrence MS et al. Nature 2013;499:214-218

L’immunoterapia può essere efficace in tutti gli istotipi tumorali, se questi

esprimono antigeni immunogenici (neo-antigeni)

Objective Response Rate

• 71 (24%) patients on nivolumab were treated beyond RECIST v1.1-defined progression

• Non-conventional benefit was observed in 16 patients (not included in best overall response)

Nivolumab (n = 292)

Docetaxel (n = 290)

ORR (95% CI)

19%

(15, 24)

12%

(9, 17) Odds Ratio (95% CI)

P-value ^a

1.72 (1.1, 2.6) 0.0246 Best overall response, %

Complete response Partial response Stable disease

Progressive disease Unable to determine

1 18 25 44 11

<1 12 42 29 16 Median time to response, ^b mo

(range) 2.1 (1.2, 8.6) 2.6 (1.4, 6.3)

Median DOR, ^b mo (range)

17.2 (1.8, 22.6+)

5.6 (1.2+, 15.2+)

Ongoing response, ^c % 52 14

a Based on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; ^b Values are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36);

c Ongoing response at last tumor assessment before censoring. Symbol + indicates a censored value.

Nivo Doc Nivo Doc

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0 20

Time (months) 100

90

80

70

60

50

40

30

10

0 20

24 21 18 12 15

9 6 3

0 27

Time (months)

24 21 18 12 15

9 6 3

0 27

Symbols represent censored observations.

OS by PD-L1 Expression

mOS (mo) Nivo 10.4 Doc 10.1 mOS (mo) Niv

o

17.2 Doc 9.0

mOS (mo) Nivo 9.9 Doc 10.3

mOS (mo) Niv

o

19.4 Doc 8.0

Time (months)

≥5% PD-L1 expression level

<5% PD-L1 expression level

mOS (mo) Niv

o

18.2 Doc 8.1

mOS (mo) Niv

o

9.7 Doc 10.1

≥1% PD-L1 expression level

HR (95% CI) = 0.59 (0.43, 0.82)

Time (months)

<1% PD-L1 expression level

OS (%)

HR (95% CI) = 0.90 (0.66, 1.24)

HR (95% CI) = 0.43 (0.30, 0.63)

HR (95% CI) = 1.01 (0.77, 1.34)

OS (%)

Time (months) Time (months)

≥10% PD-L1 expression level

<10% PD-L1 expression level

HR (95% CI) = 1.00 (0.76, 1.31)

24 21 18 12 15

9 6 3

0 27

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0 20

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0 20

24 21 18 15 12 9 6 3

0 27

24 21 18 12 15

9 6 3

0 27

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0 20

24 21 18 12 15

9 6 3

0 27

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0 20

PD-L1 expression is predictive of benefit with nivolumab, starting at the lowest expression

level (1%)

ORR by PD-L1 Expression

• Median DOR was longer with nivolumab vs docetaxel in both PD-L1 expressors and non- expressors across all expression levels

ORR, ^a %

PD-L1 expression level Nivolumab Docetaxel

Interaction P-value

≥1% 31 12

0.0019

<1% 9 15

≥5% 36 13

0.0020

<5% 10 14

≥10% 37 13

0.0021

<10% 11 14

Not quantifiable 13 9

a CR+PR as per RECIST v1.1 criteria. Confirmation of response required (investigator assessment)

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… concludendo…………

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“COME” scegliere le novità scientifiche?

Criteri oncologo giornalista

Ricaduta sulla pratica clinica si si Posizione degli Enti regolatori ? ? Importanza in ambito di

ricerca

si si

Influenza da parte delle aziende produttrici

? ?

Interesse che la notizia può suscitare nel pubblico

? si

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“COSA” chiede l’oncologo al giornalista?

- Possano distinguere tra novità con impatto

(±immediato) nella pratica clinica e novità che non sono immediatamente applicabili/trasferibili

Che i lettori:

THANK YOU !

Ospedale “SACRO CUORE -DON CALABRIA “ Negrar-VR Presidio Ospedaliero Accreditato- Regione Veneto

Oncologia

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