Depuis sa mise sur le marché, le trastuzumab (Herceptin®) a connu un succès remarquable lié au bénéfice important apporté à un sous-groupe de malades à pro- nostic péjoratif. Les limites de son utilisation à une population sur-exprimant le récepteur membranaire de l’oncogène HER2 facilitent l’interprétation des études passées ou en cours. De nombreuses interrogations subsistent sur ses indications en dehors de la situation métastatique, et même sur son usage optimal au long cours.
La littérature, au laboratoire et en clinique, reste difficile à extrapoler pour le quoti- dien du praticien de terrain. Nous allons revoir les données les plus récentes suscep- tibles de nous aider à intégrer cette nouvelle thérapeutique ciblée dans la prise en charge des cancers du sein.
Toxicité cardiaque
L’attention sur une cardio-toxicité de l’Herceptin® est venue de l’étude pivotale de D. J. Slamon (1) qui retrouvait près de 20 % d’insuffisance cardiaque congestive après association doxorubicine-Herceptin®. Depuis lors, de nombreux travaux cli- niques, mais surtout expérimentaux, ont prouvé que les récepteurs tyrosines- kinases de la famille HER intervenaient dans le développement du cœur fœtal et dans les processus de relaxation du myocarde (2). Une littérature abondante rap- porte maintenant les événements survenus dans les premiers essais, la surveillance cardiaque des protocoles adjuvants récemment terminés et les premières constata- tions des essais prospectifs d’associations anthracyclines-Herceptin® (AC-H).
Revue des essais initiaux
Il s’agit de révisions rétrospectives à partir des dossiers de patients, notamment par A. Seidman (3). Sur 1 219 patientes incluses, 110 ont présenté des troubles car- diaques cliniquement asymptomatiques dans 75 % des cas. 80 % ont réagi favora-
surexprimé : quoi de neuf dans la prise en charge clinique ?
H. Roché
blement aux traitements spécifiques. L’âge et l’exposition préalable à des anthracy- clines, lors du traitement adjuvant, constituent des facteurs de risque significatifs. Le risque passe de 1 à 2 % en cas d’Herceptin® seul à 9 % en cas d’association pacli- taxel-Herceptin® (PH) et à 16 % après doxorubicine et Herceptin®.
Protocoles adjuvants
Une surveillance étroite est protocolairement prévue par monitoring de FEV (Fraction Ejection Ventriculaire) avant Herceptin®, à trois, six, douze et dix-huit mois dans les trois grands essais nord-américains (NSABP-B31, NCCTG N9831, BCIRG06) et jusqu’à trente-six mois pour HERA.
À ce jour, une procédure d’alerte a fait suspendre temporairement le bras C de l’essai NCCTG (AC, puis paclitaxel et Herceptin® concomitants) (4). Les conditions de clôture anticipées pour toxicité ne sont pas atteintes.
Dans l’essai français PACS 04, entre 10 et 15 % de chutes relatives de FEV >20 % ou de valeurs inférieures à la normale ont justifié l’arrêt d’Herceptin®. Les incidents cliniques restent exceptionnels. G. W. Sledge (5) rapporte une phase II randomisée concernant 234 patientes recevant paclitaxel et Herceptin® (PH), suivis de AC, puis soit Herceptin® pendant cinquante-deux semaines ou arrêt. 9 % de sujets ont une chute de plus de 10 % de FEV après PH et 3 % une FEV < à la normale. 182 ont reçu AC, dont 13 % ont une chute > 10 % et 6 % une FEV < à la normale. 4 insuffisances cardiaques cliniques ont été observées.
A. Carey (6) rapporte, chez 24 patientes ayant reçu AC, puis PH, une chute de la valeur médiane de FEV de 65 à 58 % sous AC, maintenue au même niveau après PH.
Toutefois, 3 patientes ont une FEV < 50 % et 1 a développé une insuffisance car- diaque clinique.
Essais prospectifs associant anthracyclines et Herceptin®
en situation métastatique
Une étude pilote (7) sur 32 patientes n’ayant jamais reçu d’anthracyclines proposait trois cycles de doxorubicine 60-paclitaxel 150, suivis de neuf cycles de paclitaxel 80 avec Herceptin®.
Un bras recevait l’Herceptin® d’emblée, l’autre après les trois AT. Les taux de réponse sont excellents (80 % dans les deux bras). 4 patientes, toutes dans le bras AT + H, ont présenté une chute de la FEV en dessous de la normale, dont une dès le premier cycle.
L’association doxorubicine liposomale et H a été étudiée dans deux phases II : pas d’événements cardiaques sur 28 patientes (8) et deux événements, dont un cli- nique, sur 37 patientes (9). Enfin, une faisabilité d’association épirubicine, Endoxan® et Herceptin® vient d’être récemment publiée (10). Un suivi cardiaque à chaque cycle a été engagé sur trois groupes de patientes n’ayant jamais été exposés aux anthracyclines et recevant soit épirubicine 60-Endoxan® 600, soit épirubicine 90-Endoxan® 600 (ces deux groupes sont HER2+++), soit épirubicine 60-
Endoxan® 600 (groupe contrôle HER2-). Les taux de réponses objectives sont de 66, 64 et 26 % respectivement.
Après six cycles, 48, 56 et 24 % des sujets ont une chute absolue de FEV > 10 %.
2 patientes dans le bras E 90 ont présenté une insuffisance cardiaque quatre et six mois après traitement, une dans le bras E 60 a présenté une chute retardée signifi- cative à moins de 50 %. Aucun signe prédictif biologique n’a annoncé ces phéno- mènes. Si la tolérance immédiate est acceptable, le risque retardé et l’absence de recul suffisant plaident pour la plus grande prudence en dehors d’essai prospectif.
À retenir pour l’usage courant :
– l’Herceptin® ne doit être prescrit en première intention que chez des patientes à FEV normal, en situation métastatique et sans anthracycline associée ;
– une surveillance trimestrielle de FEV doit être réalisée sous Herceptin® ;
– en cas de chute de FEV ou d’incident clinique, un avis cardiologique est indispen- sable et la suite du traitement est décidée en collaboration.
Valeur du dosage sérique de l’ECD (Extra Cellular Domain) de HER2
La cible de l’Herceptin® se situe dans la partie extracellulaire du récepteur trans- membranaire. Cette région glycoprotéïque soluble, de poids moléculaire variant entre 97 et 115 kd, est clivée sous l’effet de métalloprotéases. Sa présence au niveau sérique peut être quantifiée par technique ELISA, le seuil de positivité se situant autour de 15 ng/ml.
L’intérêt de ce dosage tient de sa faisabilité à tout moment, itérativement et sans connaissance de l’état HER2 au niveau cellulaire tumoral. De très nombreuses publications ont essayé de valider sa présence et son intérêt dans la plupart des situations cliniques possibles.
Corrélation HER2 cellulaire – ECD sérique
25 études concernant 2 623 malades non métastatiques ont été revues par W. P.
Carney (11). La prévalence est de 18,1 % (0-38). La persistance d’une détection après traitement adjuvant pourrait prédire une rechute. Certaines situations patho- logiques hépatiques peuvent entraîner une fausse positivité.
Surveillance de cancers non métastatiques
Plus de 1 700 patientes ont été suivies prospectivement par le dosage ECD. En par- ticulier, R. Molina a surveillé 250 malades à risque élevé, dont 95 ont effectivement rechuté (12). 28 % d’entre elles avaient un taux anormal d’ECD à ce moment-là, ce pourcentage atteignant 83 % de celles ayant une hyper-expression tumorale initiale.
Le niveau sérique s’élève entre deux et neuf mois avant la rechute clinique. Le suivi biologique des tumeurs HER2+ pourrait être envisagé par dosage sérique ECD, s’il
s’avérait qu’un traitement ultra-précoce par Herceptin® devait changer le pronostic en phase métastatique. Une étude prospective est toutefois nécessaire pour confirmer cette hypothèse.
Intérêt au stade métastatique
La plupart des 50 études et 5 000 sujets revus par W. P. Carney s’accordent pour trouver une prévalence de positivité d’ECD plus importante au moment des méta- stases. Une médiane de 45 % (23-80) ne reflète pas les 20-25 % attendus de la pré- valence des tumeurs HER2+.
40 % des publications signalent une incidence de positivité > 50 %, notamment en cas de métastases viscérales hépatiques ou pulmonaires. Si 90 % des tumeurs initia- lement HER2+ sécrètent en excès l’ECD au moment de la rechute (13, 14), le sur- plus de 20 à 30 % de patientes positives appelle deux possibilités :
– une fausse positivité biologique liée à des problèmes techniques ou des patholo- gies concomitantes ;
– une conversion du statut HER lié à une sous-estimation lors de l’analyse primaire (seuil à 10 %), à une sélection d’un contingent minoritaire lors de la survenue de métastases ou à une modification biologique du phénotype cellulaire (15).
D. Gancberg (16) a comparé 107 tumeurs primitives et métastatiques survenues chez les mêmes sujets. Une discordance concerne toutefois 6 % des tumeurs en HIC et 7 % en FISH, le plus souvent sous forme d’une amplification exclusive sur le siège métastatique.
Valeur prédictive de l’ECD lors des traitements hormonothéra- piques, chimiothérapiques et par Herceptin®
La valeur pronostique péjorative d’un taux anormal d’ECD au moment de la rechute est quasi unanimement reconnue, tant sur le temps à progression que sur la survie (11). Pour ce qui concerne la valeur prédictive :
– sous hormonothérapie, M. J. Ellis (17) compare chez 324 patientes létrozole et tamoxifène en situation néo-adjuvante. Le taux de réponse dans les populations HER2 et/ou HER1+ est de 88 % et 21 %, respectivement pour létrozole et tamoxi- fène. L’efficacité du létrozole semble plus importante dans le groupe HER+ (88 vs 54 %). Par contre, un taux élevé d’ECD serait prédictif d’une moindre activité du létrozole dans ce sous-groupe (18).
A. Lipton (19) confirme ces données dans une autre série de patientes métasta- tiques. Cela supporte le choix préférentiel d’une anti-aromatase en cas de tumeurs à récepteurs positifs, HER2+ ;
– sous chimiothérapie sans Herceptin®, la tendance de ces travaux rétrospectifs va dans le sens d’une corrélation entre les mouvements du taux d’ECD et la réponse au traitement dans 80 à 90 % des cas (11).
Deux questions ont été évoquées : quels sont le taux d’ECD et la réponse aux anthracyclines ? quel est l’effet préférentiel des taxanes dans cette situation ? R. Colomer (20) trouve une moins bonne réponse à l’association doxorubicine- Taxol® en cas d’ECD anormal (62 versus 78 %) et un temps à progression plus court. Dans un essai randomisé (21) comparant épirubicine et Endoxan® (EC) ou Taxol® (ET), Muller montre que le traitement par EC pénalise le sous-groupe ECD élevé, en terme de temps à progression et de survie ;
– sous chimiothérapie avec Herceptin®, les résultats observés sont habituellement cohérents entre les études, dès lors que chimiothérapie et Herceptin® sont donnés simultanément. Toutefois, aucune d’entre elles n’a traité prospectivement ce pro- blème, ce qui ne donne qu’un niveau de preuve 4. En cas d’ECD élevé, les taux de réponse sont plus importants, voire augmentent avec le niveau d’ECD (22). Les taux d’ECD varient parallèlement à la réponse dans 80 % des cas. La décroissance à huit jours (23) ou quatre semaines (22, 24) permet de prédire, pour certains, l’efficacité ou la résistance.
À retenir pour l’usage courant :
– il pourrait exister une population HER2- (tumeur primitive)-ECD+ redevable d’un traitement par Herceptin®. Un essai spécifique à ce groupe de patientes serait justifié ;
– pour des patientes dont le statut HER2 tumoral est inconnu et impossible à véri- fier, l’indication d’un traitement d’épreuve par Herceptin® paraît recevable sur la foi d’un niveau d’ECD anormalement élevé ;
– la valeur d’ECD, avant tout traitement, ne permet pas de sélectionner une attitude thérapeutique particulière, sauf une anti-aromatase en cas de RH+ ;
– le suivi per-thérapeutique de la valeur sérique d’ECD ne peut se justifier qu’en cas d’absence d’autre critère de jugement, rejoignant les recommandations déjà faites pour d’autres marqueurs, tel le CA 15-3.
Le schéma hebdomadaire reste-t-il le standard ?
Un seul article mérite pour l’instant l’attention. B. Leyland-Jones (25) a testé une association Taxol® et Herceptin® toutes les trois semaines. La dose de charge initiale est de 8 mg/kg, la dose d’entretien de 6 mg/kg. L’efficacité et la toxicité chez les 32 patientes étudiées permet de conclure à un profil non différent de celui du schéma hebdomadaire. Les conclusions du travail pharmacocinétique sont plus intéres- santes car elles démontrent que la demi-vie du médicament est beaucoup plus longue que prévu, entre dix-huit et vingt-sept jours. En conséquence, il faut déduire que les traces résiduelles après arrêt du traitement sont plus durables, et que toute exposition précoce à une anthracycline pourrait favoriser des problèmes cardiaques.
Cela a mené les autorités sanitaires à inscrire dans la RCP du produit une période de wash-out de six mois avant traitement de relais par une anthracycline. La deuxième conséquence est de constater que la dose de charge et les réinjections ulté- rieures ne permettent d’atteindre la concentration sérique optimale qu’au bout de
huit à dix semaines de traitement. Il faudra donc respecter un délai minimum de trois mois avant de conclure définitivement à un échec thérapeutique.
À retenir pour l’usage courant :
– le schéma initial de prescription d’Herceptin® doit être celui recommandé par l’AMM ;
– une dose d’entretien toutes les trois semaines ne semble pas défavorable sur le plan pharmacologique, mais n’a pas été testée en terme d’efficacité.
La durée du traitement par Herceptin®
L’échappement thérapeutique reste l’issue inéluctable, même après réponse initiale.
Faut-il ou non poursuivre l’Herceptin® ? La présomption scientifique tirée du mode d’action ciblé sur une des activations morbides de la cellule cancéreuse pousse à prolonger le traitement. Les expériences cliniques commencent à être publiées.
D. Tripathy (26), poursuivant l’observation de l’étude pivotale de D. J. Slamon, a pu protocolairement observer le devenir de 247 patientes. Dans le groupe non traité initialement par Herceptin®, 154 l’ont reçu secondairement seul ou associé à une chimiothérapie. Dans le groupe recevant d’emblée l’Herceptin®, 93 l’ont poursuivi après échappement. Les taux de réponse objectives sont de 14 et 11 % respective- ment, le bénéfice clinique de 32 et 22 %. Les durées médianes de réponse sont de trente et vingt-six semaines. 9 % de problèmes cardiaques sont observés dans le groupe non pré-traité contre 2 % chez celles qui poursuivent l’Herceptin®. Une observation intéressante concernant le sous-groupe ayant reçu AC, puis Taxol®- Herceptin®, permet de vérifier que la durée de vie de vingt-six mois est équivalente à celle des patientes ayant reçu l’Herceptin® d’emblée. Cela relance la discussion sur la meilleure façon de traiter une patiente vierge de tout traitement et dont la tumeur exprime HER2. Faut-il initier l’Herceptin® d’emblée (sans anthracyclines) ou ne le démarrer qu’après une chimiothérapie avec anthracyclines ? Seul un essai rando- misé répondra à cette question. K. A. Gelmon (27) et G. Fountzilas (28) ont fait un suivi longitudinal au-delà de la première ligne. Les survies médianes après mise sous Herceptin® sont de vingt-neuf et vingt-deux mois. Les réponses objectives en deuxième ligne après échappement sont de 33 % après un premier traitement effi- cace et de 30 % après un premier échec (27). 20 % des patientes présentent à un moment donné un problème cardiaque qui n’empêche que dans 10 % des cas la poursuite de l’Herceptin®.
La conclusion temporaire à ces travaux rétrospectifs, en attendant l’étude ran- domisée comparant, après échappement, vinorelbine seule ou vinorelbine + Herceptin®, est que l’Herceptin® doit être poursuivi en changeant la chimiothérapie d’accompagnement.
À retenir pour l’usage courant :
– il paraît logique de poursuivre l’Herceptin® après échappement tout en changeant de chimiothérapie ;
– la surveillance cardiaque doit être maintenue tout au long du traitement et par- tagée avec un cardiologue dès manifestation de la moindre anomalie.
L’Herceptin® en néo-adjuvant
Cette situation permet d’explorer au mieux les modifications engendrées par le médicament grâce à l’étude comparative des échantillons tumoraux avant et après traitement. Sur le plan fondamental, la publication la plus passionnante vient de l’équipe de Milan (29). 11 patientes ont reçu quatre semaines d’Herceptin® seul avant chirurgie pour des lésions T1-3, N0-2. Une réponse pathologique complète a été observée. Sur les dix échantillons comparables, les conclusions les plus significa- tives sont la conservation du statut HER2+, l’absence de changement au niveau des témoins de prolifération ou de vascularisation, alors que la réponse est corrélée à l’infiltration lymphocytaire initiale et à l’intensité de la réaction ADCC liée aux macrophages. Cela remet en surface le rôle potentiel de phénomènes immunolo- giques cytotoxiques comme support de l’efficacité de l’Herceptin®.
L’activité de l’association taxotère + Herceptin® (30) et épirubicine (31) a pu être démontrée au prix d’une tolérance acceptable.
À retenir pour l’usage courant :
– en l’absence d’indication pour l’Herceptin® en situation néo-adjuvante, il faut privilégier les études prospectives en cours ;
– l’effet synergique entre médicaments, voire la comparaison de combinaisons chi- miothérapie-Herceptin® mériteraient d’être testés dans cette situation.
Les futures associations et leur fondement sur la connaissance de la machinerie cellulaire
Le raisonnement simpliste d’un effet anti-tumoral puissant obtenu par le blocage d’un récepteur membranaire ne pouvait tenir longtemps. L’Herceptin® ne guérit pas le cancer du sein métastatique. Le récepteur HER2 n’est qu’un des éléments d’un système membranaire complexe catalyseur de cascades en chaîne intracellulaires. La recherche fondamentale offre des bases de réflexion à des stratégies thérapeutiques visant à bloquer les systèmes réceptifs multiples, les différentes voies d’activation intracellulaires, voire les deux. Les combinaisons médicamenteuses sont infinies dès lors que des molécules agissent sélectivement sur chacune de ces cibles. Tout reste, pour l’instant, dans le domaine du transfert du modèle cellulaire in vitro à l’animal, puis aux premières phases I. Ainsi, l’Herceptin® a pu être associé à des antirécep- teurs de la famille HER : gefinitib (Iressa®) (32, 33, 34) sans grands résultats, au per- tuzumab (35, 36) avec quelques espoirs, au lapatinib (37) actuellement essayé dans les cancers inflammatoires. D’autres études s’intéressent à des anticorps bi-spéci- fiques (38), au celecoxib (39), etc.
Une nouvelle ouverture viendra des agents susceptibles de bloquer la voie Akt depuis la démonstration du rôle supposé de PTEN dans la résistance à l’Herceptin®
(40, 41).
De façon plus conventionnelle, on peut attendre rapidement des informations sur la bonne manipulation des hormonothérapies chez les patientes dont la tumeur exprime HER2. Au-delà de l’utilisation préférentielle des anti-aromatases, on peut
s’attendre à mieux comprendre le rôle de l’activation de HER2 dans le blocage de l’effet du tamoxifène (42, 43) et sa réactivation lors de l’association Herceptin®- tamoxifène (44).
À retenir pour l’usage courant :
– la manipulation des thérapeutiques ciblées entre elles reste du domaine de l’expé- rimentation ;
– le manque de preuves cliniques d’efficacité doit faire décommander pour l’instant l’association Herceptin®-tamoxifène.
Du nouveau, il va y en avoir dans les années à venir, tant sur les indications tradi- tionnelles en situation adjuvante dès 2006 que dans l’exploitation de la meilleure connaissance des mécanismes d’action de l’anticorps et de la régulation des voies de signalisation. Les applications cliniques devraient suivre rapidement les espoirs tirés de l’abondance des molécules mises à disposition.
Références
1. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overex- presses HER2. N Engl J Med 344: 783-92
2. Crone S, Zhao Y-Y, Fan L et al. (2002) Erb2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nature Medicine 5: 459-65
3. Seidman A, Hudis C, Pierri MK et al. (2002) Cardiac dysfunction in the tras- tuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 20: 1215-21
4. Perez EA, Rodeheffer R (2004) Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 22: 322-9
5. Sledge Gw, O’Neill A, Thor AD et al. (2001) Pilot trial of paclitaxel–Herceptin adjuvant therapy for early stage breast cancer (E2198). San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst 4, 10-13 décembre
6. Carey A, Dees E, Sawyer L et al. (2002) Cardiotoxicity of trastuzumab given with weekly taxol immediately following 4AC as initial therapy for primary breast cancer American Society Clinical Oncology, Abst 253, 15-22 mai 7. Bianchi G, Albanell J, Eiermann W et al. (2003) Pilot trial of trastuzumab
starting with or after the doxorubicin component of a doxorubicin plus pacli- taxel regimen for women with HER2-positive advanced breast cancer. Clin Cancer Res 9: 5944-51
8. Trigo J, Climent M, Gil M et al. (2002) Cardiac safety and efficacy from a phase I trial of the liposomal doxorubicin TLC D-99 in combination with trastuzumab and paclitaxel in patients with HER2 positive locally advanced or metastatic breast cancer. Ann. Oncol 13: 51 (abst 183P)
9. Maria Theodoulou, Susana M Campos, Gerald Batist et al. (2002) TLC D99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced breast cancer (ABC): final cardiac safety and efficacy analysis. American Society Clinical Oncology, Abst 216, 15-22 mai
10. Untch M, Eidtmann H, du Bois A et al. (2004) Cardiac safety of trastuzumab in combination with epirubicin and cyclophosphamide in women with metastatic breast cancer: results of a phase I trial. Eur J Cancer 40: 988-97 11. Carney WP, Neumann R, Lipton A et al. 2004) Monitoring the circulating
levels of the HER2/neu oncoprotein in breast cancer. Clin Breast Cancer 5:
105-16
12. Molina R, Jo J, Filella X et al. (1999) C-erbB-2, CEA and CA 15.3 serum levels in the early diagnosis of recurrence of breast cancer patients Anticancer Res 19: 2551-5
13. Classen S, Kopp R, Possinger K et al. (2002) Clinical relevance of soluble c- erbB-2 for patients with metastatic breast cancer predicting the response to second-line hormone or chemotherapy. Tumour Biol 23: 70-5
14. Colomer R, Montero S, Lluch A et al. (2000) Circulating HER2 extracellular domain and resistance to chemotherapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 6: 2356-62
15. Meng S, Tripathy D, Shete S et al. (2004) HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses. PNAS; 101: 9393-8
16. Gancberg D, Di Leo A, Cardoso F et al. (2002) Comparison of HER-2 status between primary breast cancer and corresponding distant metastatic sites.
Ann Oncol 13: 1036-43
17. Ellis MJ, Coop A, Singh B et al. (2001) Letrozole is more effective neoadju- vant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 19: 3808-16
18. Colomer R, Llombart A, Ramos M et al. (2001) Serum HER-2 ECD and the efficacy of letrozole in ER+/PR+ metastatic breast cancer: preliminary results of a prospective study. San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst 223: 10- 13 décembre
19. Lipton A, Mouridsen H, Ali S (2001) Serum HER-2/neu and response to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen. San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst. 6, 10-13 décembre
20. Colomer R, Montero S, Lluch A et al. (2000) Circulating HER2 extracellular domain and resistance to chemotherapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 6: 2356-62
21. Muller V, Witzel I, Luck HJ et al. (2004) Prognostic and predictive impact of the HER-2/ neu extracellular domain (ECD) in the serum of patients treated with chemotherapy for metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 86:
9-18
22. Luftner DI, Schaller G, Henschke P et al. (2002) Evaluation of serum HER- 2/neu for outcome assessment and monitoring of Herceptin plus combina- tion chemotherapy in metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst 427, 11-14 décembre
23. Kostler WJ, Schwab B, Singer CF et al. (2004) Monitoring of serum Her- 2/neu predicts response and progression-free survival to trastuzumab-based
treatment in patients with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 10: 1618- 24
24. Lotz JP, Brault D, Gligorov J et al. (2003) Serial monitoring of serum HER-2 extracellular domain (H-ECD) during trastuzumab-paclitaxel chemotherapy (CT) for metastatic breast cancer (MBC) pts: Preliminary results from the French experience (HER.ME.S protocol). American Society Clinical Oncology, Abst 208, 31 mai-03 juin
25. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP et al. (2003) Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 21: 3965-7
26. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M et al. (2004) Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol 22: 1063-70
27. Gelmon KA, Mackey J, Verma S et al. (2004) Use of trastuzumab beyond disease progression: observations from a retrospective review of case histo- ries.Clin Breast Cancer 5: 52-8
28. Fountzilas G, Razis E, Tsavdaridis D et al. (2003) Continuation of trastu- zumab beyond disease progression is feasible and safe in patients with metas- tatic breast cancer: a retrospective analysis of 80 cases by the hellenic coope- rative oncology group. Clin Breast Cancer 4: 120-5
29. Gennari R, Menard S, Fagnoni F et al. (2004) Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. Clin Cancer Res 10: 5650-5
30. Van Pelt AE, Mohsin S, Elledge RM et al. (2003) Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results. Clin Breast Cancer 4: 348- 53
31. Wenzel C, Hussian D, Bartsch R et al. (2004) Preoperative therapy with epi- doxorubicin and docetaxel plus trastuzumab in patients with primary breast cancer: a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 130: 400-4
32. Schneeweiss A, Kolay S, Aulmann S et al. 2004) Induction of remission in a patient with metastatic breast cancer refractory to trastuzumab and chemo- therapy following treatment with gefitinib (Iressa, ZD 1839). Anticancer Drugs 15: 235-8
33. Moulder SL, Arteaga CL (2003) A Phase I/II Trial of trastuzumab and gefi- tinib in patients with Metastatic Breast Cancer that overexpresses HER2/neu (ErbB-2). Clin Breast Cancer 4: 142-5
34. Arteaga CL, O Neil A, Moulder SL et al. (2004) ECOG11000: a phase I-II study of combined blockade of the erbB receptor network with trastuzumab and gefitinib (‘Iressa’) in patients with HER-2overexpressing mestastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst 25: 8-11 décembre
35. Nahta R, Hung MC, Esteva FJ (2004) The HER-2-targeting antibodies trastu- zumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells. Cancer Res 64: 2343-6
36. Arpino G, Weiss H, Wakeling AE et al. (2004) Complete disappearance of ER+/HER2+ breast cancer xenografts with the combination of gefitinib, tras- tuzumab and pertuzumab to block HER2 cross-talk with ER and restore Tamoxifen inhibition. San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst 23: 8-11 decembre
37. Burris H, Hurwitz H, Dees C et al. (2003) A randomized multicenter, phase Ib study of the safety, biologis activity and clinical efficacy of the dual kinase inhibitor GW572018. San Antonio Breast Cancer Symposium, Abst 39: 3-6 décembre
38. Repp R, van Ojik HH, Valerius T et al. (2003) Phase I clinical trial of the bis- pecific antibody MDX-H210 (anti-FcgammaRI x anti-HER-2/neu) in com- bination with Filgrastim (G-CSF) for treatment of advanced breast cancer. Br J Cancer 89: 2234-43
39. Dang CT, D'Andrea GM, Moynahan ME et al. (2004) Phase II study of feasi- bility of dose-dense FEC followed by alternating weekly taxanes in high-risk, four or more node-positive breast cancer. Clin Cancer Res10: 5754-61 40. Nagata Y, Lan KH, Zhou X et al. (2004) PTEN activation contributes to
tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 6: 117-27
41. Pandolfi PP (2004) Breast cancer-loss of PTEN predicts resistance to treat- ment. N Engl J Med 351: 2337-8
42. Argiris A, Wang CX, Whalen SG et al. (2004) Synergistic interactions between tamoxifen and trastuzumab. Clin Cancer Res; 10: 1409-20
43. Ropero S, Menendez JA, Vazquez-Martin A et al. (2004) Trastuzumab plus tamoxifen: anti-proliferative and molecular interactions in breast carcinoma.
Breast Cancer Res Treat 86: 125-37
44. Shou J, Massarweh S, Osborne K et al. (2004) Mechanisms of tamoxifen resis- tance: increased estrogen receptor-HER2/neu cross-talk in ER/HER2-posi- tive breast cancer J Natl Cancer Inst 96: 926-35
N.B. :
Cette revue a été publiée en janvier 2005 et, depuis lors, des avancées notables ont été publiées ou communiquées :
- En néo-adjuvant : article de Buzdar (2005) J Clin Oncol 23:3676-85 - En adjuvant : premiers essais avec herceptine à l’ASCO 2005.
