Anti-ossidanti per uso terapeutico: perché sono solo pochi i farmaci in uso clinico?
E 'ben noto che le ROS sono coinvolte in un ampio spettro di malattie tra cui il danno da ischemia/riperfusione, il cancro e vari tipi di infiammazioni, tuttavia ancora pochi farmaci sono attualmente utilizzati in clinica (5): per esempio Ebselen per il trattamento di danni cerebrali, N-acetilcisteina per over-dosi di paracetamolo. Perché la produzione delle ROS è molto comune e il corpo umano ha una elevata capacità di produrre anti-ossidanti, è difficile ottenere differenze statistiche negli studi destinati a valutare un farmaco anti-ossidante.
Ulteriori ricerche saranno necessarie, se vogliamo inserire farmaci anti-ossidanti nell’ uso clinico.
Farmaci antiossidanti
Edaravone
Il 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-one, edaravone, viene utilizzato nel trattamento dell’ ischemia cerebrale.
E 'il primo farmaco sviluppato per questa patologia ed è uno scavanger di radicali liberi.
Durante l’ ischemia cerebrale viene prodotta una Ros, il radicale ossidrile e i suoi livelli aumentano come risultato della riperfusione mediante la cascata dell’ acido arachidonico.
La presenza delle ROS porta all'ossidazione degli acidi grassi insaturi delle membrane cellulari che, a sua volta, provoca lesioni cellulari e l’ alterazione delle funzioni cerebrali.
Edaravone è in genere somministrato per via endovenosa ai pazienti che hanno sofferto di un’ ischemia cerebrale entro 24 ore dall'esordio, ed è quindi somministrato due volte al giorno.
Edaravone funziona come Ros scavante e protegge la membrana cellulare dai danni ossidativi. Come risultato, il suo uso riduce l'edema cerebrale, la morte neuronale e favorisce il mantenimento delle normali funzioni cerebrali. Si tratta di uno dei primi farmaci ad essere approvato per l'uso clinico come scavanger di radicali.
Il cervello separato dalla barriera emato-encefalica è generalmente libero di anti-ossidanti.
Sono attualmente in corso studi clinici per valutare l'uso di Edaravone nel trattamento della sclerosi laterale amiotrofica.
Poiché la sua funzione è quella di diminuire la portata delle funzioni cerebrali danneggiate, sarà difficile ottenere la prova chiara della sua efficacia.
Ebselen
Ebselen ha un effetto unico, nel senso che ha un’ attività simile a quella della glutatione perossidasi. Dall' uso di questo farmaco ci si dovrebbe
aspettare anche una protezione contro il deterioramento cerebrale nei pazienti con ischemia cerebrale o emorragia subaracnoidea.
Ebselen
Flavonoidi
I flavonoidi sono ampiamente distribuiti nelle piante ed esistono una serie di prove sperimentali per dimostrare che hanno effetti anti-ossidanti. A causa di questo, il loro potenziale ruolo nella prevenzione del cancro e delle malattie cardiovascolari è previsto.
Tuttavia, dato che i flavonoidi sono in genere scarsamente assorbiti dal corpo umano, probabilmente hanno poco o nessun valore antiossidante diretto negli esseri umani.
Superossido dismutasi (SOD)
Un grande interesse si è sviluppato per quanto riguarda l'uso in terapia di enzimi antiossidanti, in particolare SOD. Sono stati preparati Cu, Zn-SOD ricombinate e Mn-Sod ma la loro emivita plasmatica è molto breve. Per risolvere questo inconveniente, sono state progettate un certo numero di SOD modificate come ad esempio PEG (polietilenglicole) SOD. Ficoll-SOD, SOD acido ialuronico, e albumina-SOD, nel tentativo di rendere l’emivita plasmatica della SOD più lunga.
Questi preparati sono stati utilizzati nel trattamento di ischemia-riperfusione o nelle infiammazioni. E’ del tutto evidente che le ROS sono coinvolte nella
patogenesi di queste malattie, ma studi in vivo suggeriscono che il loro uso non porta ad alcuna differenza significativa.
Molti fattori sono coinvolti nella ischemia-riperfusione e nell'infiammazione del corpo umano. Solo in alcuni casi, come ad esempio l'aggiunta di SOD a soluzioni cardioplegic durante la chirurgia a cuore aperto in modelli animali o al liquido sinoviale, nel caso di artrite sembrano essere efficaci. Poiché la soluzione cardioplegic e il liquido sinoviale non contengono sangue, ci si dovrebbe spettare che gli effetti della presenza di SOD siano significativi. Tuttavia non è stato segnalato nessun studio in doppio cieco negli esseri umani per quanto riguarda l'uso di SOD nell’ infiammazione cronica o nelle malattie autoimmuni. La somministrazione di Cu, Zn-SOD ricombinante sembra poter dare buoni risultati solo nei neonati prematuri.
Glutatione ( GSH )
I composti tiolici sono molto importanti nelle reazioni redox. Tali composti includono il glutathtione (GSH), la peroxiredoxina, la N-acetilcisteina.
GSH
Il GSH, in particolare, è stato ampiamente utilizzato in terapia per molte malattie. Tuttavia, non può attraversare la membrana cellulare facilmente.
A causa di questo, sono stati prodotti esteri del GSH (ad esempio etil, metil, dietil esteri).
La somministrazione endovenosa di GSH è stata usata per curare le malattie croniche del fegato e gocce oculari contenenti GSH sono state utilizzate in Giappone nel trattamento della cataratta. Hanno pochi effetti collaterali, ma gli effetti veri e propri non sono stati ancora chiariti.
N-acetilcisteina
La N-acetilcisteina è il più popolare anti-ossidante utilizzato negli esperimenti di laboratorio. Subisce idrolisi a cisteina, aumentando così i livelli intracellulari di GSH. Sono stati evidenziati i suoi effetti antiossidanti in vivo, ma negli esseri umani, la N-acetilcisteina ha un uso molto limitato; solo pertrattare le over-dosi di paracetamolo e per migliorare la fluidità del muco bronchiale, che potrebbe avere effetto sulle proteasi tiolo.
N-acetilcisteina
Acidoascorbico e tocoferolo
L'acido ascorbico (vitamina C) è un forte agente riducente ed è un noto antiossidante solubile in acqua. L’ α-tocoferolo (vitamina E) è un anti-ossidante solubile nei lipidi e si trova nella membrana plasmatica. Questi composti sono ampiamente utilizzati come vitamine, ma non come
anti-ossidanti. A tale proposito possiamo ricordare le funzioni dell’ acido ascorbico come cofattore nella biosintesi delle idrossi proteine ( via prolina idrossilasi) . Acido ascorbico α α α α-Tocoferolo
Perché gli anti-ossidanti non sono molto utilizzati nell’ uso clinico? Come discusso in precedenza, molti anti-ossidanti mostrano forti effetti positivi in laboratorio, ma solo pochi di questi farmaci sono utilizzati come anti-ossidanti negli esseri umani. Alcune ragioni plausibili per questo sono: 1) Poiché la produzione delle ROS si verifica in maniera ubiquitaria nelle cellule aerobiche la loro reattività chimica si svolge in modo non specifico, è difficile trovare differenze statisticamente significative nelle diverse cellule e nei diversi tessuti.
2) Il sangue e i tessuti umani contengono anti-ossidanti in abbondanza. Inoltre, molti enzimi anti-ossidativi sono facilmente indotti dalle citochine dallo stress. Per esempio, il fenomeno di precondizionamento nella ischemia-riperfusione potrebbe essere dovuto alla produzione di enzimi antiossidanti inducibili, come la Mn-SOD, mentre la xantina ossidasi che è una potenziale fonte di ROS (O2
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A causa di questo, quando i farmaci anti-ossidanti sono somministrati agli esseri umani, i loro benefici clinici sono spesso da verificare.
3) Molti composti sintetici sono stati utilizzati negli studi clinici, ma alcuni, soprattutto gli inibitori enzimatici, hanno mostrato effetti indesiderati, come disturbi della funzionalità epatica.
Come risultato di ciò, è stato necessario ritirare alcuni farmaci promettenti da un ulteriore sviluppo.
4) Alcuni composti derivati da sostanze naturali contengono contaminanti, soprattutto endotossine. Le endotossine sono in grado di indurre la produzione di una vasta gamma di enzimi e citochine, rendendo così i risultati di tali prove difficili.
5) Molte sostanze naturali sono utilizzate come integratori alimentari, nonostante le prove scientifiche, e i benefici esistenti siano scarsamente validati in molti casi. Questo porta a ritardi nell'avvio dei trials clinici.
Che cosa è necessario per l'uso terapeutico.
E 'ampiamente noto che le ROS sono coinvolte in molte patologie. Quindi in un contesto clinico, gli antiossidanti devono essere utilizzati più frequentemente e potrebbero dare un contributo maggiore alla salute umana, se le evidenze adeguate fossero dimostrate.
Scoperta di un farmaco
Gli antiossidanti sono presenti in abbondanza nel corpo umano e sono indotti da molte citochine.
Pertanto i farmaci antiossidanti devono avere come obiettivo le lesioni in cui esiste un disequilibrio tra la produzione di ROS e di antiossidanti. Ad esempio, il cervello (a causa della barriera emato-encefalica), il liquido spinale, il liquido sinoviale, i bronchi, e così via, devono essere tenuti in piena considerazione quando si prepara un nuovo farmaco.
L'obiettivo delle sperimentazioni cliniche
E’ ovviamente necessario che la medicina si basi su evidenze e sono necessari studi clinici su larga scala (di solito in doppio cieco).
L'obiettivo principale di un processo dovrebbe essere quello di valutare le questioni più importanti: la mortalità, il verificarsi di determinate patologie e la valutazione dei dati di laboratorio. Anche il tempo di valutazione è importante. Poiché gli antiossidanti sono molti, nessuna differenza statisticamente significativa può essere ottenuta senza la definizione di obiettivi appropriati.
Le informazioni devono essere unite e condivise
Molti studi clinici sono stati condotti in vari paesi. Le informazioni generate da paesi diversi e le condizioni precise delle prove devono essere valutate con attenzione, ed i dati ampiamente diffusi. Tutto questo serve a fornire informazioni importanti in caso di progettazione di nuove prove.
Un nuovo approccio per gli anti-ossidanti
Un approccio alternativo è quello di fornire un gene che codifica un enzima anti-ossidante. I geni per enzimi anti-ossidanti, come la SOD, la catalasi, la glutatione perossidasi, potrebbero essere trasferiti, in modo da indirizzare le cellule mediante appositi vettori per trasferimento genico o con altri metodi. Un'altra alternativa è la trasduzione del segnale. È stato recentemente proposto che le ROS possono servire come importanti molecole segnale nei sistemi di trasduzione del segnale nelle cellule. In quel caso, potrebbe essere possibile utilizzare farmaci anti-ossidanti come molecole di rilevamento del segnale ma non come scavanger radicale.
Per questa possibilità saranno necessari studi più avanzati.
La produzione di ROS è un processo inevitabile nell’ uomo, quindi sistemi antiossidanti sono di importanza cruciale per la salute umana a causa della
eccezionale reattività chimica delle ROS. Pertanto i farmaci che normalizzano lo squilibrio tra ROS e antiossidanti dovrebbero essere sviluppati maggiormente.
