ESCREZIONE DEI FARMACI

ESCREZIONE DEI FARMACI

➢

L’escrezione è necessaria per eliminare i farmaci dall’organismo e terminare la loro

attività biologica (specie se il farmaco è poco metabolizzato)

➢

L’escrezione è anche necessaria per

prevenire l’accumulo di sostanze estranee

nell’organismo (farmaci e metaboliti)

VIE NATURALI DI ESCREZIONE

➢

Via renale (urine)

➢

Via biliare (feci)

➢

Via polmonare (es. sost. gassose come gli anestetici, o volatili come l’etanolo, sost lipofile)

➢

Via cutanea (es.rifampicina, sost.iodate)

➢

Via salivare o lacrimale (es. ormoni come PRL)

➢

Latte materno (importanza tossicologica o latte vaccino per allergia da antibiotici)

➢ RENE

➢ FEGATO

➢ INTESTINO

➢ POLMONE

➢ SUDORE, SALIVA, LATTE

Secrezione biliare

➢

La secrezione dei farmaci attraverso la bile avviene contro gradiente di concentrazione, attraverso

trasportatori specifici.

➢

Un farmaco a basso peso molecolare senza essere coniugato, uno ad alto peso necessariamente nella forma coniugata

➢

Può esserci l’effetto di primo passaggio con

riduzione dell’effetto farmacologico perchè non vengono raggiunte concentrazioni ematiche

sufficienti (farmaci a bassa biodisponibilità)

Trasportatori coinvolti nel passaggio dei farmaci dal sangue al fegato e da questo alla bile

⚫ Digossina, tetracicline, fenoftaleina sono tipici esempi di farmaci che seguono il destino del circolo enteroepatico.

⚫ Farmaci, sali biliari e

metaboliti vengono estratti dagli epatociti grazie a

proteine carrier (OCT, OAT, NTCP).

⚫ Farmaci e metaboliti

vengono attivamente espulsi dal fegato nella bile e quindi nel lume intestinale grazie alle MDR, tra queste la glicopoteina P è molto abbondante sui canalicoli biliari degli epatociti, nei villi e nell’epitelio del grasso

Secrezione biliare

Per alcuni farmaci va considerata la clereance epatica che è fortemente influenzata

➢ Dal flusso epatico (perfusione)

➢ Dall’affinità farmaco-enzima

➢ Dalla concentrazione di farmaco libero e legame alle sieroproteine

➢ dalle patologie epatiche e dall’età (es. litiasi epatica la terapia prolungata è costituita da acido urodesossicolico e

chenodesossicolico per via orale, i calcoli possono riformarsi una volta interrotta la cura)

ESCREZIONE BILIARE

➢ La bile è formata per secrezione attiva e defluisce nel duodeno per essere eliminata dall’organismo.

➢ Produzione di circa 1 litro di bile al giorno.

➢ La coniugazione (metabolismo di fase II ) aiuta l’escrezione biliare:

-aumentando la polarità

-aumentando la solubilità in acqua -aumentando la grandezza

molecolare

➢ Circa il 5% della dose somministrata di un farmaco passa nella bile per diffusione passiva; per alcuni farmaci la secrezione attiva può aumentarle sino al 95%

➢ I composti (coniugati) secreti nella bile non tendono ad essere riassorbiti . Non sono riconosciuti dai sistemi di REUPTAKE per i substrati endogeni dell’intestino

➢ Sono generalmente troppo ionizzati o troppo grandi per un REUPTAKE passivo (diffusione)

➢ Pertanto molti farmaci (come i loro metaboliti e coniugati ) sono escreti attraverso le feci; tuttavia molti farmaci non sono

eliminati per questa via

➢ Farmaci progenitori sono frequentemente riassorbiti

passivamente dall’intestino tenue dando luogo così ad un

“circolo enteroepatico”

ESCREZIONE BILIARE

ESEMPI DI FARMACI ESCRETI CON LA BILE

Diazepam Eritromicina

Petidina Rifampicina

Nortriplina Tetracicline

Ampicillina Digossina

Clindamicina Metrotressato

ESCREZIONE POLMONARE

➢ Area superficiale molto ampia (processi mediati dalla diffusione )

➢ Velocità di perfusione

➢ Particolare preferenza per gas e molecole volatili (anestetici generali, alcol etilico, principi attivi

terpenici o fenolici degli olii essenziali)

➢ Il meccanismo è principalmente di diffusione

semplice attraverso l’epitelio alveolare ampio,

sottile e riccamente vascolarizzato

ESCREZIONE DEI FARMACI NEL LATTE

➢ Trasferimento significativo di xenobiotici dalla

circolazione materna al latte

➢ pH del latte più acido del plasma da 7.1→6.5 (concentra basi deboli come gli alcaloidi)

➢ Il legame alle proteine plasmatiche può limitare il passaggio al latte dal plasma.

➢ I lipidi del latte concentrano /accumulano le molecole idrofobiche

➢ Il legame degli xenobiotici ai globuli grassi del latte, alle proteine del latte, ai Ca⁺⁺

➢ Mobilizzazione di molecole lipofile dalle riserve grasse al latte

ESCREZIONE DEI FARMACI NEL LATTE (2)

➢ Non elettroliti quali etanolo, urea, antipirina diffondono liberamente nel latte e sono in

equilibrio con le concentrazioni plasmatiche

➢ Sostanze chimiche usate in agricoltura possono passare dagli animali all’uomo

➢ Antibiotici che chelano Ca

possono anche concentrarsi nel latte

➢ La dieta materna può influenzare la

composizione del latte (percentuale di acidi grassi liberi saturi)

➢ Mobilizzazione di molecole lipofile dalle riserve

grasse al latte

Clearance renale

L’eliminazione renale è caratterizzata da tre fasi:

➢ Filtrazione glomerulale

➢ Secrezione tubulare

➢ Riassorbimento tubulare

Fisiologia

Il rene è principalmente un organo escretore per eliminare i prodotti finali del catabolismo azotato e i prodotti tossici che vi giungono, ma svolge anche altre funzioni:

➢ regola l'equilibrio idrico ed elettrolitico nei liquidi corporei regolando la concentrazione di Na⁺, K⁺, Cl^-, HCO3^-, PO4 ^---, Ca⁺⁺, glucosio,

aminoacidi, acido urico, urea, mediante integrazione tra processi di filtrazione, riassorbimento, secrezione ed escrezione a livello del nefrone;

➢ partecipa al mantenimento dell'equilibrio acido base (controllo del pH ematico) agendo sul riassorbimento di HCO3^- e sulla secrezione di H⁺;

➢ partecipa alla regolazione del volume dei liquidi corporei mediante meccanismi che permettono il recupero e l'eliminazione di acqua (clearance dell'acqua libera) con conseguente escrezione di un'urina che, a seconda delle esigenze dell'equilibrio idrico ed elettrolitico, può essere ipertonica, isotonica o ipotonica rispetto al sangue;

Inoltre il rene …..

➢ svolge importanti funzioni endocrine mediante la secrezione di renina, eritropoietina, prostaglandine e la sintesi, a partire dalla vitamina D, di 1,25-diidrossicolecalciferolo, necessario per la regolazione ed il trasporto del calcio.

➢ La renina svolge un importante ruolo nel controllo della pressione sanguigna agendo nel sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'eritropoietina è un ormone indispensabile per la formazione e la

maturazione dei globuli rossi nel processo detto eritropoiesi, mentre gli effetti fisiologici delle prostaglandine sono molti e svariati e si esercitano a diversi livelli;

➢ partecipa nella corticale (ricca di mitocondri) al metabolismo dei carboidrati poiché é una sede della gluconeogenesi chetogenesi e nella midollare (povera di mitocondri) si ha glicolisi anaerobica

Il rene come organo di eliminazione

La maggior parte delle sostanze viene eliminata per via renale, sia immodificate che sotto forma di metaboliti.

L’eliminazione renale è possibile perché la struttura della parete consente l’attraversamento totale (sost. con PM<5000) o

parziale (con PM<50000) delle sostanze sciolte nel sangue.

NB. Albumina ha PM circa 69000= 69 kDa con carica negativa netta a pH fisiologico

CLEARANCE = depurazione

Indica il volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo ed è espressa in ml/min

velocità di escrezione renale concentrazione plasmatica CL

=

CL

= U × V P

U = Concentrazione urinaria del farmaco P = Concentrazione plasmatica del farmaco

V = Flusso urinario

Si pensi che…..

➢ I reni hanno un notevole flusso ematico (0,5% del peso corporeo e ricevono il 25%

della gittata cardiaca che è pari a circa 5 litri)

➢ Attraverso il rene passano in un minuto ben 650 ml di plasma (corrispondenti a 1,3 litri di sangue) e che il volume del filtrato glomerulare è pari a 120-130 ml al minuto

➢ La filtrazione porta alla formazione di circa 170-180 litri di preurina in 24 ore

➢ Una velocità di filtrazione glomerulare normale (GFR) dipende da una pressione e un flusso sanguigno renale normali

➢ Se la velocità di GFR diminuisce c’è ritenzione di prodotti di rifiuto del metabolismo nel sangue quali urea e creatinina.

➢ Una stima della GFR può essere ottenuta calcolando il contenuto della creatinina (prodotto normale del

metabolismo del muscolo) presente nella raccolta delle urine nelle 24 ore e dalla sua concentrazione plasmatica nello

stesso periodo

➢ La pressione nei capillari del glomerulo, pari a circa 35

mmHg è considerevolmente superiore a quella presente nei capillari di tutti gli altri distretti organici

➢ Questa elevata pressione facilita la filtrazione

FILTRAZIONE GLOMERULARE

➢ Filtrazione di molecole attraverso

“fenestrazioni” dell’endotelio capillare del glomerulo mediante gradiente della pressione idrostatica (pressione

arteriosa). Pertanto l’escrezione renale è sensibile alla pressione arteriosa

➢ La maggioranza dei farmaci sono sufficientemente piccoli da essere filtrati (PM sino a 1000-2000)

➢ Fattori regolanti la filtrazione: ampiezza del soluto, carica, struttura

➢ Percentuale di filtrazione glomerulare = 20% della gittata cardiaca

-120 ml/min = 175 l/die

Filtrazione glomerulare

La maggior parte delle sostanze di impiego terapeutico posseggono un peso molecolare molto piccolo e vengono filtrate per via glomerulare passando dal sangue all’urina primaria.

La membrana basale che divide l’endotelio del capillare

dall’epitelio del tubulo, contiene glicoproteine cariche anioniche che ostacolano la filtrazione delle sostanze a elevato peso

molecolare in funzione della loro carica e della loro forma (le

globulari sono trattenute

maggiormente delle allungate o spiraliformi)

Fattori che determinano la velocità di filtrazione glomerulare

➢ La velocità di filtrazione glomerulare è

proporzionale alla pressione alla quale si forma questo filtrato

➢ Più alta è la pressione più si forma filtrato

Fattori che determinano la pressione di filtrazione glomerulare sono:

➢

La pressione sanguigna dei vasi glomerulari (es.

l’ipoteso presenta una minore produzione di preurina perchè poco sangue arriva al glomerulo)

➢

La pressione all’interno della capsula, data dalla concentrazione delle proteine (pressione osmotica delle proteine).

La pressione di filtrazione netta a livello del glomerulo è data dalla pressione sanguigna dei capillari

glomerulari meno la somma delle pressioni osmotiche delle proteine plasmatiche (pressione

colloidosmotica) e la pressione idrostatica di resistenza nella capsula :

P

= P

- (P

P

)

Generalmente P _B > (P _{0 +} P _C )

Fisiologicamente la pressione nei capillari glomerulari >

delle pressioni che si formano all’interno cioè la

pressione colloidosmotica e la pressione idrostatica di resistenza nella capsula (ciò permette la

formazione della preurina)

Se (P

P

) >P

Si ha arresto della filtrazione glomerulare ed il soggetto

va incontro a blocco renale

Caratteristiche delle sostanze utilizzate per determinare la velocità di filtrazione glomerulare

➢ Non si devono legare alle proteine

➢ Non devono essere tossiche

➢ Devono essere facilmente determinate nelle urine

Hanno tali caratteristiche la creatinina (sost. fisiologica) e l’inulina

(polimero del fruttosio PM=5200, i.v. e poi dopo 10-15’ si raccolgono le urine)

FR = 120 ml/min

FR <120ml/min DANNO RENALE

Il rene catabolizza l’inulina

➢ L'inulina è un polimero glucidico che si ottiene dalla polimerizzazione del β-D-fruttosio, con peso

molecolare minore dell'amido, solubile in acqua e si accumula nei vacuoli.

➢ L'inulina è presente soprattutto nella cicoria e rappresenta, dal punto di vista alimentare, rappresenta una fibra solubile.

➢ Per azione dell'enzima inulasi l'idrolisi risultante produce fruttosio (zucchero consigliato per i diabetici).

➢ In ambito medico l'escrezione urinaria di inulina

precedentemente somministrata è uno dei metodi utilizzati per determinare la velocità di filtrazione glomerulare (VFG).

In un individuo l’elevata pressione

arteriosa (stato ipertensivo) può causare dilatazione della vena afferente con

aumento di afflusso di sangue nel

glomerulo qui si forma un ingorgo e la pressione dei capillari glomerulari

eguaglia quasi la pressione sanguigna

e questa situazione a lungo andare può

danneggiare la funzionalità renale

Basi funzionali dell’escrezione dei farmaci

➢Il tubulo contorto prossimale riassorbe circa il 65% del liquido filtrato

➢Un ulteriore 15%viene riassorbito lungo la branca discendente dell’ansa di Henle

➢Al tubulo contorto distale giunge solo il 20 % del filtrato

Il tubulo contorto distale ed il dotto

collettore provvedono, in parti uguali, al riassorbimento del residuo volume di

filtrato che non viene escreto come urina.

Sono riassorbiti elettroliti, glucosio, AA, vitamine mentre sono escreti insieme

all’acqua elettroliti in eccesso e i prodotti finali del metabolismo non più utili

➢ Nel tubulo prossimale e in quello distale le forme non ionizzate di acidi e basi deboli sono soggette al riassorbimento passivo

➢ Quello attivo avviene

principalmente nel tubulo renale prossimale.

➢ La sua funzione è di recuperare e conservare substrati endogeni (ioni, glucosio, amminoacidi, ormoni).

➢ Può anche riconoscere alcuni farmaci o metaboliti di farmaci coniugati di fase II e quindi ritardare l’escrezione.

RIASSORBIMENTO TUBULARE ATTIVO e PASSIVO

Le cellule tubulari non sono però permeabili alla forma ionizzata di elettroliti deboli, il riassorbimento e l’escrezione sono regolati dalle variazioni di pH

Effetto del pH sull’escrezione urinaria del fenobarbitale. (o) non alcal. (•) alcal

Quando l’urina tubulare è resa più alcalina, gli acidi deboli sono fortemente ionizzati e quindi

escreti più rapidamente in quantità maggiori

Quando l’urina tubulare è resa più acida, le basi deboli sono fortemente ionizzati e quindi escreti più rapidamente in quantità maggiori

Effetto del pH sull’escrezione urinaria della metamfetamina

Secrezione attiva

Oltre che per filtrazione glomerularele sostanze sciolte nel sangue

possono raggiungere l’urina per secrezione attiva.

Determinati cationi e anioni vengono secreti nel lume del tubulo per mezzo di sistemi di trasporto attivo che richiedono consumo di energia. Questi però posseggono una capacità limitata per cui se più substrati sono

presenti simultaneamente si può verificare il fenomeno della competizione.

Es. penicillina G viene eliminata attraverso il sistema di secrezione degli anioni del tubulo prossimale e il probenecid compete per questa via di

eliminazione. il probenecid inibisce anche il riassorbimento dell’acido urico (evento ricercato nel trattamento della gotta) mentre i salicilati inibiscono la secrezione di acido urico

SECREZIONE TUBULARE dei farmaci

➢ Trasportatori quali la gp- P cioè la glicoproteina di permeabilità, anche nota coma proteina di resistenza

multifarmaco 1 (MDR1) o ATP-binding cassette sotto-famiglia B membro 1 (ABCB1) è una glicoproteina della membrana apicale dell’orletto a

spazzola con funzione di pompa la cui attività nota sembra essere quella di estrudere dal citoplasma sostanze anfipatiche neutre o debolmente

basiche e i metaboliti coniugati (quali glucoronidi, solfati e addotti del

glutatione penetrate nella cellula, previo consumo di ATP)

Riepilogo dei FATTORI MODIFICANTI L’ESCREZIONE RENALE

➢ Legame proteico (frazione del farmaco libero)

➢ Percentuale di filtrazione glomerulare

➢ pH urinario

➢ Riassorbimento passivo (molecole non ionizzate)

➢ Riassorbimento attivo

➢ Secrezione tubulare

➢ Funzionalita’ renale (età, pressione arteriosa,

malattie

Si intende per clearance (depurazione) renale il volume di sangue o di plasma depurato dal

farmaco nell’unità di tempo.

➢ L'area di superficie corporea (BSA, dall'inglese Body Surface Area) è un

parametro antropometrico molto importante;

conoscendolo si possono infatti stilare specifici programmi nutrizionali o

farmacoterapeutici (la posologia di certi medicinali è espressa in mg per m² di BSA).

➢ Rispetto al peso, l'area di superficie corporea rappresenta un miglior indicatore della

massa metabolica, poiché meno influenzata dalla quantità di tessuto adiposo.

➢ Negli adulti, inoltre, la superficie corporea è approssimativamente proporzionale alla superficie di filtrazione glomerulare,

alla volemia, alle dimensioni cardiache e ad altri parametri cardiologici.

➢ BSA può essere calcolata indirettamente sulla base di equazioni (di Mosteller, DuBois e DuBois Boyd) o mediante nomogrammi

➢ Multiple dose for chronic treatment