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CONCLUSIONI
Molti dati in letteratura hanno evidenziato le differenti proprietà biologiche dell’NO, una molecola in grado di svolgere funzioni diverse e contrapposte in dipendenza della sua concentrazione e del sito di produzione: ad alte concentrazioni (µM-mM) può provocare effetti tossici, mentre a basse concentrazioni (nM) funziona da secondo messaggero e da antiossidante. Nel sistema nervoso l’NO assume un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’integrità cellulare. Infatti, esso è un importante fattore che regola la neurotrasmissione e la neuromodulazione [Garthwaite et al., Eur J Pharmacol 172:
413-416 ]; nonostante il sistema nervoso sia un distretto dell’organismo altamente aerobio, le sue difese antiossidanti sono ridotte. E’ ipotizzabile, quindi, che i sistemi della difesa antiossidante, e l’enzima deputato alla sintesi di NO, la nNOS, in condizioni fisiologiche, interagiscano finemente allo scopo di mantenere l’omeostasi cellulare ed impedire il danno ossidativo.
Gli studi condotti sull’NO hanno dimostrato come esso sia davvero coinvolto nella regolazione di processi fisiopatologici rilevanti in quanto capace di indurre tossicità ma nello stesso tempo di essere utilizzato come meccanismo di neuroprotezione e che, farmaci attivi sulla sua via metabolica e di trasduzione del segnale, possano essere utilizzati in terapia.
A tutt’oggi ci sono molti studi in corso sull’ipotesi di formulare farmaci con attività multitarget. Alla luce dei dati visti si può ipotizzare la progettazione di farmaci multitarget come:
1- inibitori ROS-nNOS 2- inibitori ROS-nNOS/iNOS 3- donatori di NO-nNOS/iNOS 4- donatori di NO-inibitori NMDA
1- L’idea di formulare un farmaco che contenga un inibitore ROS unito ad un inibitore NOS neuronale, deriva dal fatto che si andrebbe diminuire le specie reattive (dell’ ossigeno e dell’azoto) che sono responsabili dello
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stress ossidativo nell’ischemia cerebrale e dall’altra parte si andrebbe a bloccare la formazione dell’NO a livello neuronale e quindi tutta la tossicità che ne deriva. Teoricamente si avrebbe un effetto sinergico di neuroprotezione.
2- Un’altra idea potrebbe essere quella di unire un inibitore selettivo della NOS neuronale e della NOS inducibile con un inibitore ROS; in praticasi andrebbe a bloccare l’NO che deriva dall’nNOS e dall’iNOS e rimarrebbe inalterata la funzione dell’eNOS che è importante per il tono muscolare vascolare e per l’attività antiaggregante piastrinica; inoltre associare a questo complesso un inibitore ROS dovrebbe teoricamente portare ad un’aumentata efficacia e quindi ad un’aumentata neuroprotezione
3- .L’ipotesi di associare un donatore di NO con un inibitore selettivo nNOS/iNOS potrebbe essere un ottima soluzione in quanto la iperproduzione dell’NO è implicata in molte malattie neurodegenerative perché è capace di indurre stress ossidativo tramite i suoi radicali liberi;
dall’altra parte farmaci donatori di NO, agiscono con un altro meccanismo d’azione. Sono in grado di legarsi al recettore NMDA, che è coinvolto nella neurotossicità di una grande varietà di agenti nocivi, e agisce da antagonista verso tale recettore, riducendo in questo modo il danno ischemico. Inoltre sono anche in grado di interagire con i gruppi tiolici delle caspasi promuovendo l’inattivazione di queste proteine, coinvolte nell’apoptosi, riducendo la morte neuronale e il danno cerebrale.
4- Un’altra ipotesi è quella di un complesso formato da un donatore di NO con un antagonista dei canali NMDA; in questo caso si crea una duplice azione perché da una parte l’NO rilasciato si lega al recettore NMDA e lo blocca; dall’ altro si ha un blocco ulteriore da parte dell’inibitore NMDA, per cui si va a bloccare l’ingresso di Calcio e quindi l’attivazione delle caspasi ( che produrrebbero apoptosi) , non viene attivata la NOS e quindi non si ha la formazione di NO ( l’alta concentrazione di NO all’interno di una cellula favorisce la formazione di ROS come perossinitriti e radicali dello ione idrossile che vanno ad aumentare lo stress ossidativo nella cellula) .
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Tutte le ipotesi appena descritte sono delle soluzioni che idealmente potrebbero essere prese in considerazione nella terapia contro l’ictus cerebrale;
ci sono molti studi in corso su farmaci multitarget con uno spettro d’azione più ampio ma tutti questi devono comunque superare alcuni problemi pratici molto complicati:
-Problema della biodisponibilità: bisogna valutare la parte di farmaco somministrata che raggiunge la circolazione sistemica senza nessuna modificazione. Quindi nella progettazione questo tipo di farmaci è importante tenere presenti vari fattori fisiologici che possono influenzare la biodisponibilità del farmaco: l’assorbimento del tratto gastro-intestinale, la degradazione metabolica del farmaco e l’effetto di primo passaggio a livello del fegato.
-Difficoltà nel valutare la reale efficacia: questi farmaci multitarget agiscono, come abbiamo visto, su più livelli e proprio per questo motivo è molto difficile valutare il loro reale effetto globale. La mancanza di modelli per valutare l’effetto del farmaco multitarget impone un grosso rallentamento nel suo studio e quindi per il momento questi farmaci rimangono un’ ottima, ma non ancora del tutto valutabile, prospettiva futura.
