M.-C. Clavero-Fabri et C. Penna
Au deuxième rang des cancers en Europe et en France, tous sexes confondus, le cancer colorectal (CCR) est un cancer fréquent (34 500 nouveaux cas par an) et grave (16 800 décès par an) (1) dont la prise en charge s’est notablement améliorée depuis dix ans grâce aux progrès thérapeutiques récents. Son dépis- tage est actuellement possible et la stratégie de prévention repose sur l’existence préalable au cancer d’une tumeur bénigne, l’adénome. Le diagnostic repose sur la coloscopie avec biopsies pour examen anatomo-pathologique.
Histologie
Le diagnostic de CCR repose sur l’histologie : il s’agit dans 95 % d’un adéno- carcinome (AK) lieberkhünien, peu, moyennement ou bien différencié. Il complique un polype adénomateux dans 60 à 80 % des cas et s’accompagne parfois d’une sécrétion de mucus (AK colloïde muqueux). Quelques rares cas d’épidermoïdes ou d’AK en bagues à chaton (qui justifient la recherche d’une tumeur de l’estomac par la réalisation d’une fibroscopie gastrique) ont été décrits.
Facteur pronostique essentiel à la décision thérapeutique, l’examen histolo- gique d’une pièce opératoire doit être soigneux et comporter :
– un examen macroscopique : taille de la tumeur, distance tumeur-tranche de section et marges latérales pour le rectum ;
– un examen microscopique qui permet l’étude de la différenciation tumo- rale, la recherche d’embols vasculaires et d’engainements péri-nerveux ;
– un examen des ganglions : un minimum de huit ganglions doit être analysé, si possible douze, et sans limite supérieure de nombre, le pronostic étant d’autant meilleur que le nombre de ganglions analysé est élevé.
L’envahissement ganglionnaire est en effet le principal facteur de risque de réci-
dive sur lequel repose la décision thérapeutique de chimiothérapie adjuvante
après résection complète de la tumeur primitive.
Diagnostics différentiels : d’autres types de tumeurs peuvent être identifiés, mélanomes, carcinoïdes, sarcomes, lymphomes, dont la prise en charge théra- peutique est différente et ne fera pas l’objet d’un développement dans ce chapitre.
Diagnostic
Il peut être fait à l’occasion :
– d’une coloscopie de dépistage car il s’agit d’une tumeur longtemps asymp- tomatique ;
– de symptômes digestifs évocateurs (rectorragies qui imposent un toucher rectal) ou plus banals (troubles du transit de modification ou d’apparition récente, douleurs abdominales). L’amaigrissement et l’altération de l’état général sont des signes tardifs parfois révélateurs ;
– d’une anémie ferriprive, retrouvée sur un bilan systématique ou recher- chée à l’occasion d'un syndrome anémique, qui révèle classiquement les cancers du côlon droit ;
– de complications : occlusion digestive, péritonite par perforation.
Il repose sur la coloscopie qui doit être complète en l’absence d’obstacle infranchissable : elle visualise la tumeur, permet de la décrire et de réaliser des biopsies. La localisation de la tumeur sur le côlon ou la distance par rapport à la marge anale de la tumeur rectale sont parfois mal appréciées en endoscopie.
L’examen clinique ne doit pas être omis et précise l’état général (gradé selon les indices OMS ou de Karnofsky), le poids et la taille (pour chiffrer un amai- grissement potentiel) et recherche une hépatomégalie, un éventuel ganglion de Troisier ou une carcinose péritonéale au toucher rectal.
Bilan pré-thérapeutique
Cancer colique
Une échographie abdominale (spécificité de 85-95 % pour la recherche de
métastases hépatiques, mais sensibilité plus faible en raison de difficultés tech-
niques non rares) est réalisée en première intention. Le développement des
scanners hélicoïdaux a considérablement amélioré ses performances pour la
détection des métastases hépatiques et nécessite une injection d’un produit de
contraste iodé. Il doit être réalisé en cas d’image douteuse ou de difficulté tech-
nique à l’échographie. Les coupes les plus performantes sont celles réalisées au
temps portal. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec injection de
gadolinium peut remplacer le TDM en cas d’allergie ou d’insuffisance rénale
en raison de ses performances, avec une sensibilité de 70 % et une spécificité
de 94 %, mais reste, en raison de son coût et de la difficulté d’y accéder, un examen de seconde intention.
Une radiographie thoracique doit être complétée, en cas d’image douteuse, par un TDM thoracique plus sensible, notamment en mode hélicoïdal.
Le dosage de l’ACE n’est pas nécessaire en l’absence de métastases. Bien qu’un taux pré-opératoire élevé soit d’un pronostic défavorable, son dosage ne modifie pas l’attitude thérapeutique et n’est donc pas recommandé de façon systématique.
Cancer du rectum
En plus des examens réalisés pour les cancers coliques, s'ajoute l’écho- endoscopie rectale qui additionne aux données endoscopiques (localisation, dimensions, biopsies) la détermination du degré d’extension pariétale, avec une sensibilité de 92 % et une spécificité de 98 % en corrélation avec l’anatomo- pathologie. Sa sensibilité est moins importante pour la détection des adénopathies.
L’IRM pelvienne permet de faire un bilan locorégional précis et est plus performante que la TDM.
Traitement chirurgical des cancers du côlon
Traitement chirurgical des cancers du côlon en électif
Soins péri-opératoires
La nutrition artificielle standard est inutile chez les patients non ou peu dénu- tris qui peuvent, dans la semaine suivant l’intervention, reprendre une alimentation couvrant 60 % des besoins. Dans les autres cas, une nutrition péri-opératoire (deux semaines avant et deux semaines après l’intervention) est recommandée car elle diminue les risques de complications infectieuses (2).
La préparation mécanique du côlon souvent utilisée est inutile, voire délé- tère, en termes de complications infectieuses et de désunion anastomotique avant chirurgie colique (3). Il est donc recommandé de ne pas réaliser de prépa- ration colique mécanique systématique par PEG avant chirurgie colorectale élective.
L’antibioprophylaxie doit être débutée avant l’acte chirurgical, sa durée doit
être brève, de façon à réduire le risque écologique ; des taux tissulaires doivent
être maintenus tout au long de l’intervention jusqu’à la fermeture. En chirurgie
colique, on peut utiliser le céfotétan 2 g pré-opératoire en dose unique (réin-
jection de 1 g en cas de durée supérieure à trois heures), le céfoxitine (id) et, en
cas d’allergie, un imidazolé 1 g pré-opératoire + gentamicine 2-3 mg/kg en
dose unique (Conférence de consensus, recommandations pour la pratique de l’antibioprophylaxie en chirurgie. Société française d’anesthésie réanimation, 1999).
Plusieurs conférences de consensus (4) ont classé la chirurgie pour cancer colique en électif dans le groupe à haut niveau de risque et ont recommandé l’injection sous-cutanée de 2 500 UI d’héparine de bas poids moléculaire deux heures avant et douze heures après l’acte chirurgical, puis de 5 000 UI/j les jours suivants. Cette attitude diminue significativement le risque de throm- bose veineuse profonde, d’embolie pulmonaire et la mortalité par embolie pulmonaire.
Sur la base de six études randomisées, l’aspiration digestive postopératoire par sonde nasogastrique (SNG) n’entraîne pas de diminution du taux de mortalité, de fistules anastomotiques ou d’abcès de paroi, mais augmente signi- ficativement le taux de complications pulmonaires à type d’atélectasie (5). La pose secondaire d’une SNG du fait de vomissements est nécessaire chez 10 % des patients. Ces données permettent de conclure à l’absence d’utilité de la SNG après chirurgie colorectale élective.
Chirurgie d’exérèse
En cas de cancer colique, l’exérèse peut être étendue à la demande sans consé- quence fonctionnelle majeure. En cas de cancer du côlon droit, une colectomie droite avec anastomose iléo-transverse est l’attitude unanimement admise dans la littérature. En cas de cancer du côlon transverse, on peut avoir recours à une colectomie droite étendue au transverse, une colectomie gauche étendue au transverse, une colectomie transverse segmentaire (qui nécessite une libération complète du côlon, mais ne permet qu’un curage ganglionnaire limité à une inconstante colica media) ou une colectomie subtotale avec anastomose iléo- sigmoïdienne. Aucune étude comparative ne permet de choisir entre ces différentes possibilités. En cas de cancer du côlon gauche, on peut réaliser, soit une colectomie segmentaire gauche, soit une colectomie gauche avec anasto- mose transverso-rectale.
Une colectomie totale avec anastomose iléo-rectale ou iléo-sigmoïdienne
basse est proposée par de nombreux auteurs sur la base d’études rétrospectives
non comparatives pour les cancers du côlon transverse, en cas de cancers
synchrones ou métachrones et en cas de cancer associé à des polypes multiples
du côlon. Les progrès récemment réalisés dans la reconnaissance et la
surveillance des patients porteurs d’un syndrome HNPCC ont permis de dimi-
nuer le risque de cancer métachrone grâce à une surveillance endoscopique
régulière du côlon restant, et une colectomie segmentaire (plutôt qu'une colec-
tomie totale) est une option actuellement admise en cas de cancer colique
survenant sur HNPCC.
Cœlioscopie
Les résections colorectales pour cancer nécessitent souvent une grande incision et la cœliochirurgie pourrait atténuer les inconvénients liés à la laparotomie.
Les avantages potentiels apportés par la voie laparoscopique dans les colecto- mies ont été rapportés par de nombreuses études rétrospectives comportant toutes des biais de sélection et d’évaluation. Cependant, toutes ces études sont concordantes pour montrer qu’après résection colique par voie cœlioscopique, le confort postopératoire est amélioré, avec notamment une reprise plus rapide du transit, une diminution de la douleur postopératoire et une diminution de la durée d’hospitalisation. Trois études prospectives randomisées ont comparé les résultats carcinologiques de la chirurgie des cancers du côlon par laparo- tomie et par cœlioscopie (6-8). Ces trois études ont montré l’absence de différence en terme de survie et de récidive à quatre ans entre chirurgie ouverte et cœlioscopie dans le traitement des cancers du côlon. Ces trois études comportent néanmoins des insuffisances méthodologiques. Dans l’étude de Leung (6), l’hypothèse statistique de supériorité de 15 % est peu vraisemblable et l’étude manque donc de puissance. Dans l’étude de Lacy (7), l’hypothèse testée (supériorité) ne correspond pas à l’hypothèse fixée a priori (non- infériorité) et les conclusions sont donc non valides ; de plus, le seuil de non- infériorité de 15 % est excessif, les résultats permettent seulement de conclure que la cœlioscopie est significativement équivalente, à 15 % près, à la chirurgie ouverte. La proportion de patients recevant une chimiothérapie adjuvante était plus importante dans le groupe coelioscopie, cette différence n’a pas été testée et pourrait expliquer les différences observées entre les deux voies d’abord.
Dans l’étude Cost (8), le report des données statistiques est inhabituel et confus.
Dans le cancer colique, les résultats carcinologiques de la cœlioscopie ne sont pas différents de ceux de la chirurgie ouverte pour des patients sélec- tionnés opérés par des équipes expérimentées. La mortalité et la morbidité postopératoires ne sont pas différentes. Pour les patients opérés par voie cœlio- scopique, les taux de conversion en laparotomie avoisinent les 20 %.
L’intervention cœlioscopique est plus longue et plus coûteuse que la voie clas- sique. Le confort postopératoire est meilleur après cœlioscopie, mais sans réelle traduction clinique en dehors d’une durée d’hospitalisation plus courte.
Traitement des cancers du côlon compliqués
Cancers du côlon en occlusion
En ce qui concerne les cancers du côlon droit en occlusion, l’attitude commu-
nément admise dans la littérature est la résection première, suivie d’anastomose
immédiate iléo-colique droite.
En cas de cancer du côlon gauche, plusieurs attitudes thérapeutiques sont envisageables. La colostomie de dérivation en amont de la tumeur permet une levée rapide de l’occlusion et un bilan précis de l’extension de la maladie néoplasique avant une exérèse secondaire, réalisée le plus souvent au cours de la même hospitalisation et qui emporte la colostomie. La colostomie de déri- vation reste la méthode de référence recommandée dans la conférence de consensus. La résection d’emblée suivie de rétablissement ultérieur de la conti- nuité digestive (Hartmann), dont la mortalité hospitalière est de l’ordre de 10 % avec une durée moyenne d’hospitalisation allant de dix-sept à trente jours, nécessite un rétablissement de la continuité différé de plusieurs mois et n’est réalisée que dans 60 % des cas environ, avec une morbidité non négli- geable. La résection segmentaire-anastomose en un temps, avec lavage colique per-opératoire, permet de réaliser une colectomie segmentaire en un temps sans stomie en cas d’occlusion, mais elle est souvent de réalisation délicate dans un contexte d’urgence. La colectomie totale ou subtotale avec anastomose colo- rectale en un temps traite à la fois l’occlusion et la tumeur, permet d’enlever une éventuelle tumeur synchrone et diminue le risque de cancer métachrone, mais l’intervention est parfois techniquement difficile et sacrifie inutilement du côlon sain avec de possibles conséquences fonctionnelles. La mise en place d’une endoprothèse au niveau de la tumeur permet de lever l’occlusion sans intervention chirurgicale, puis de réaliser après quelques jours une résection colique adaptée aux résultats du bilan général et carcinologique sur un côlon décomprimé et préparé. Cette technique prometteuse, notamment pour les cancers du sigmoïde, pose des problèmes de faisabilité et est en cours d’évaluation.
Perforations coliques
En cas de perforation tumorale, la résection est effectuée sans rétablissement de continuité digestive du fait de l’absence de préparation ou de l’existence d’une péritonite. En cas de perforation diastatique, le traitement de choix est la résec- tion de la tumeur, sans rétablissement de la continuité. Le traitement de la perforation dépend de l’aspect du côlon sur laquelle elle survient : extériorisa- tion en stomie si le côlon est sain, résection avec colectomie totale ou subtotale si le côlon est ischémique.
Traitement chirurgical des cancers du rectum
Au cours des dix dernières années, une meilleure connaissance de l’extension
loco-régionale des cancers du rectum et l’amélioration des techniques chirurgi-
cales (avec notamment le développement de pinces automatiques permettant
la réalisation d’anastomoses très basses), ont permis de diminuer le risque
de récidive locale après exérèse chirurgicale, d’augmenter les chances de
conservation sphinctérienne et de diminuer les séquelles fonctionnelles de l’exérèse rectale.
L’exérèse du mésorectum
Une meilleure compréhension de l’extension tumorale lymphatique microsco- pique à travers le tissu graisseux péri-rectal (mésorectum) a conduit à proposer systématiquement une exérèse complète du mésorectum pour les cancers du moyen et du bas rectum. Plusieurs séries dans lesquelles les taux de récidive locale après chirurgie seule comportant une exérèse du mésorectum étaient inférieurs à 10 % ont confirmé le bien-fondé de cette attitude (9, 10).
La préservation nerveuse
Après chirurgie d’éxérèse rectale, des taux d’impuissance variant de 5 à 65 %, des troubles de l’éjaculation variant de 14 à 69 %, des taux de dyspareunie atteignant 40 % et des taux de troubles urinaires permanents atteignant 17 % étaient rapportés. Plusieurs études ont désormais montré qu’une technique chirurgicale méticuleuse permettant le repérage et la préservation des plexus nerveux sympathiques pré-aortiques et parasympathiques sacrés était compa- tible avec une exérèse complète du mésorectum (donc un risque faible de récidive locale) et permettait l’obtention d’excellents résultats en termes de fonction urinaire et sexuelle postopératoire (11).
La conservation de l’appareil sphinctérien
En cas de cancers du bas rectum, la possibilité de conservation sphinctérienne et de rétablissement de continuité dépend de la possibilité d’obtenir une marge de sécurité suffisante sous le pôle inférieur de la tumeur. Cette extension intrapariétale distale ne dépasse que très rarement 2 cm et une section rectale située à 2 cm sous le pôle inférieur de la tumeur est donc suffisante car, en cas d’envahissement supérieur à 1 cm, il existe presque toujours des métastases ganglionnaires ou à distance et une résection plus étendue ne change pas le pronostic (12). Une conservation sphinctérienne est donc envisageable pour les tumeurs dont le pôle inférieur est situé plus de 2 cm au-dessus du plancher des muscles releveurs de l’anus.
L’amélioration de la fonction intestinale
L’exérèse du mésorectum suivie d’anastomose colorectale basse semble
comporter un risque accru de complication anastomotique, avec des taux de
fistules variant de 8 % à 14 %. Ces complications septiques péri-anastomo-
tiques sont souvent à l’origine d’un mauvais résultat fonctionnel, avec
notamment une augmentation de la fréquence et du caractère impérieux des selles. Par ailleurs, la perte du réservoir rectal après anastomose colorectale très basse ou anastomose colo-anale directe est souvent responsable de troubles de l’exonération et d’une augmentation de fréquence des selles. Plusieurs études prospectives ont montré que l’adjonction d’un réservoir colique permettait d’améliorer significativement la fonction intestinale après résection rectale et anastomose colo-anale (ACA) (13). En raison de la plus faible incidence de complications anastomotiques et du meilleur résultat fonctionnel, la confec- tion d’un réservoir colique devrait donc être systématiquement envisagée lors de la réalisation d’une ACA, qu’elle soit manuelle (à la ligne pectinée après mucosectomie) ou mécanique (au sommet du canal anal après agrafage du rectum au ras du plancher des muscles releveurs).
L’exérèse totale du mésorectum préservant l’innervation pelvienne est actuellement le gold standard pour la résection des cancers du rectum. Dans les cancers du haut rectum, la section du rectum et du mésorectum peut passer 5 cm sous le pôle inférieur de la lésion et la continuité peut être rétablie par une anastomose colorectale manuelle ou mécanique. En cas de cancer du moyen et du bas rectum, une exérèse complète du mésorectum doit être réalisée. En cas de tumeur très basse dont le pôle inférieur est au niveau du canal anal, on jugera en per-opératoire de la marge de sécurité distale et de la possibilité de réaliser une anastomose colo-anale manuelle ou s’il faut recourir à une amputation abdomino-périnéale. Dans les autres cas, la continuité peut être rétablie par une anastomose colorectale ou colo-anale. Il semble alors que la réalisation d’une anastomose colo-anale avec réservoir colique permette de diminuer les risques anastomotiques (l’anastomose se faisant sur un rectum bien vascularisé) et d’améliorer la fonction intestinale.
Surveillance après chirurgie à visée curative
La surveillance a pour but d’augmenter la survie par une détection précoce des métastases. Son utilité est ainsi directement dépendante des possibilités de trai- tement curatif précoce de ces récidives, notamment par voie chirurgicale. Elle s’adresse donc à des patients à risque élevé de récidive, en bon état général et sans tare majeure, capables de supporter une éventuelle réintervention ou une chimiothérapie.
Les recommandations de la conférence de consensus sont de réaliser un
examen clinique et une échographie hépatique de façon trimestrielle pendant
trois ans, puis tous les six mois pendant deux ans) avec une radiographie thora-
cique annuelle pendant cinq ans. L’ACE, bien que fréquemment dosé, n’est pas
actuellement recommandé en routine car ne donne pas de bénéfice en terme
de survie (14). Ces recommandations pourraient être prochainement modifiées
après actualisation de la conférence de consensus ; en particulier, une
surveillance par TDM pourrait remplacer la surveillance échographique.
La coloscopie permet la détection de nouveaux adénomes et d’éventuelles récidives locales et doit être pratiquée six mois à un an après la résection du cancer, puis tous les trois à cinq ans. Une coloscopie dans les mois suivants l'in- tervention est également recommandée en cas de coloscopie incomplète en pré-opératoire.
Chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon
Jusqu’en 1989, la résection chirurgicale était le seul traitement efficace du cancer du côlon. Depuis 1990, la chimiothérapie adjuvante a fait la preuve de son efficacité après colectomie pour adénocarcinome colique de stade III (15).
Tumeurs de stade III
Différents essais randomisés réalisés dans les années 1990 ont permis de conclure qu'une chimiothérapie adjuvante par 5-FU bolus + acide folinique (FUFOL) était le traitement standard, supérieur à l'association 5-FU plus léva- misol, permettant une diminution d'environ 30 % du risque de décès à cinq ans (16-19).
Une étude récente avait montré que le protocole LV5-FU2 était aussi effi- cace et mieux toléré que l’association FUFOL forte dose (20), mais, depuis peu, le schéma FOLFOX4 peut être considéré comme le nouveau traitement standard des tumeurs coliques de stade III réséquées à visée curative. Ce schéma a en effet montré sa supériorité sur le LV5-FU2, avec amélioration significative de la survie sans récidive à trois ans (77,8 % versus 72,9 % ; p = 0,01), sans toutefois améliorer la survie globale et au prix d'une toxicité supérieure (neurotoxicité liée à l'oxaliplatine) (21).
Les résultats préliminaires de deux études suggèrent que l'efficacité d'une chimiothérapie par précurseur oral du 5-FU (UFT, capécitabine) est compa- rable à celle d'une chimiothérapie adjuvante par FUFOL avec une moindre toxicité (22,23).
Tumeurs de stade II
La survie à cinq ans des tumeurs coliques de stade II après exérèse chirurgicale
à visée curative est de l'ordre de 75 à 85 %. Une grande partie de ces tumeurs
est donc potentiellement guérie après chirurgie seule. Dans cette situation, le
bénéfice d'une chimiothérapie adjuvante en terme d'amélioration de la survie
globale n'a pas clairement été démontré par les essais randomisés (24). Les
résultats préliminaires de l'étude QUASAR 1 sont en faveur d'une améliora-
tion significative de la survie (amélioration de l'ordre de 2 à 3 %, p = 0,04)
pour les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante (25). Cette étude
très pragmatique présente cependant quelques limites méthodologiques et ne permet pas de préciser quels sont les patients bénéficiant réellement de la chimiothérapie adjuvante. Les recommandations actuelles sont de proposer une chimiothérapie adjuvante aux patients présentant une tumeur de stade II à haut risque de récidive (moins de huit ganglions examinés, tumeur T4, tumeur perforée ou révélée par une occlusion). L’étude des nouveaux facteurs pronostiques, en particulier génétiques, est fondamentale dans les essais à venir et permettra peut-être de définir un sous-groupe de stade II pouvant bénéficier d’une telle chimiothérapie.
Traitement néoadjuvant des cancers du rectum
En cas de tumeur infiltrante T3 (ou gros T2), une radiothérapie pré-opératoire est recommandée (45 Gy en cinq semaines ou 25 Gy en cinq jours consécutifs) car elle diminue par deux les risques de récidive, même avec les techniques d’exérèse du mésorectum (26). En cas de tumeur infiltrante T4 (extension à la graisse périrectale ou aux organes pelviens en IRM), surtout si elle est fixée, une association radiothérapie + chimiothérapie pré-opératoire est indiquée pour augmenter le taux de résécabilité et diminuer les risques de récidive locale.
En cas de tumeur peu infiltrante (T1, petit T2 à l’examen clinique, l’IRM et l’écho-endoscopie), la chirurgie peut être réalisée d’emblée, avec discussion en postopératoire d’une administration d’une chimiothérapie (5-FU–acide folinique), suivie d’une radiothérapie potentialisée par une perfusion continue de 5-FU à faible dose en cas d’envahissement ganglionnaire à l’examen histologique.
Traitement des cancers colorectaux métastatiques
Environ un quart des patients atteints de CCR sont d’emblée métastatiques et 30 % vont récidiver après CT adjuvante. Des progrès très importants ont été réalisés au cours des dix dernières années avec l'apparition de nouvelles molé- cules qui ont modifié la stratégie thérapeutique et amélioré le pronostic des patients.
Dans tous les cas, la stratégie thérapeutique devra être décidée en réunion de concertation multidisciplinaire et les possibilités de traitement chirurgical des métastases, d'emblée ou en cas de bonne réponse à la chimiothérapie, discutées (27).
En cas de métastases non accessibles à un traitement chirurgical, il a
été montré que la CT palliative allongeait la survie (de cinq à six mois)
sans altérer la qualité de vie des sujets traités par rapport au seul traitement
symptomatique (28) et qu'il fallait la débuter précocement avant l’apparition des symptômes (29).
Chimiothérapie par association 5-FU + acide folinique
Avant 1995, le seul produit actif dans les CCR métastatiques était le 5-FU. De nombreux essais de modulation de son activité ont été effectués. L'adjonction d’acide folinique avant l’administration du 5-FU permet de doubler le taux de réponses objectives sans améliorer la survie globale (30). L'utilisation du 5-FU en perfusion continue permet d’augmenter le taux de réponses et d’améliorer la tolérance par rapport au 5-FU bolus (31). L’association perfusions courtes et perfusions continues selon le schéma français LV5-FU2 a montré sa supériorité en terme de tolérance à efficacité égale (32).
Précurseurs oraux du 5-FU
Voir chapitre Chimiothérapie orale, page 303.
Schémas FOLFIRI et FOLFOX
L'oxaliplatine (Eloxatine
®) et l’irinotécan (Campto
®) ont complètement modifié l’approche thérapeutique des CCR métastatiques.
Oxaliplatine
Deux essais randomisés ont comparé l’association oxaliplatine-5-FU–acide
folinique à un traitement par 5-FU–acide folinique. Le premier, avec adminis-
tration chronomodulée de la chimiothérapie, retrouvait une amélioration
significative des taux de réponse et de la survie sans progression (8,7 versus
6,1 mois) au profit des patients traités par l’association (33). Le second a
comparé le LV5-FU2 au même schéma associé à l’oxaliplatine (FOLFOX)
(34). L’association permettait d’obtenir un taux de réponse de 51 % versus 22 %
dans le bras LV5-FU2 seul, avec une augmentation significative de la médiane
de survie sans progression (9 versus 6,2 mois) et une tendance (non significa-
tive) à l'amélioration de la survie globale (16,2 versus 14,7 mois), faisant du
schéma FOLFOX un nouveau standard de traitement des CCR avancés.
Irinotécan
Une étude randomisée portant sur près de 400 patients a montré qu'une chimiothérapie par irinotécan associé à du 5-FU infusionnel + acide folinique améliorait significativement le taux de réponses objectives (35 % versus 22 %), la survie sans progression (6,7 versus 4,4 mois) et la survie globale (17,4 versus 14,1 mois) par rapport au même schéma 5-FU–acide folinique sans irinotécan (35). Le schéma FOLFIRI est également considéré comme un traitement stan- dard des CCR avancés.
Recommandations pour la chimiothérapie de première ligne
Une étude randomisée a montré qu'il n'y avait pas de différence en terme d'ef- ficacité antitumorale et de survie entre une chimiothérapie de première ligne par FOLFOX suivie d'une chimiothérapie de deuxième ligne par FOLFIRI et la séquence inverse (FOLFIRI puis FOLFOX) (36).
Les recommandations actuelles concernant la chimiothérapie de première ligne sont les suivantes : « L’attitude standard consiste à proposer un traitement à base de 5-FU continu, modulé par l’acide folinique (type LV5-FU2), avec ou sans irinotécan ou oxaliplatine (niveau de preuve A). » Les options sont les suivantes :
« L'irinotécan, l’oxaliplatine et le raltitrexed seuls ou en association deux à deux peuvent être proposés chez les patients présentant une contre-indication au 5-FU (niveau de preuve D), les fluoropyrimidines orales peuvent être proposées chez les patients qui refusent l’astreinte des hospitalisations et des perfusions (niveau de preuve B1). » Les recommandations suivantes ont été faites : « Le choix entre les différentes options thérapeutiques doit être effectué en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des caractéristiques de la maladie. Une bithérapie peut être préférée pour les patients à la limite de la résécabilité. » (37).
Le tableau I résume les résultats des principales études ayant évalué la chimiothérapie palliative des cancers colorectaux métastatiques.
Thérapeutiques ciblées
Les biothérapies dirigées contre les facteurs de croissance et leurs récepteurs ou
les mécanismes de transduction des signaux de prolifération font l’objet
d’études très nombreuses (voir le chapitre Nouveaux traitements médicaux des
cancers digestifs, page 283). Les premiers résultats obtenus avec les molécules
dirigées contre le VEGF et les récepteurs de l’EGF sont très encourageants.
Bevacizumab
Un anticorps anti-VEGF, le bevacizumab (Avastin
®), a démontré son efficacité en association avec le protocole IFL (irinotécan + 5-FU bolus + acide foli- nique). Les patients traités par chimiothérapie + bevacizumab présentaient une augmentation du taux de réponse tumorale (44,8 versus 34,8 %) et une amélio- ration très significative de la survie sans progression (10,6 versus 6,2 mois) et de la survie globale (20,3 versus 15,6 mois) par rapport aux patients traités par chimiothérapie seule (38). Le bevacizumab a obtenu l'AMM en traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques en association avec une chimiothérapie à base de 5-FU avec ou sans irinotécan. Des études sur l'asso- ciation du bevacizumab et du FOLFOX sont en cours. (Voir actualisation ASCO 2005.)
Cetuximab
Un anticorps anti-récepteur de l’EGF, le cetuximab (Erbitux
®), a démontré son efficacité en combinaison avec l'irinotécan chez des patients prétraités. Dans cette situation, l'association irinotécan + cetuximab est supérieure au cetuximab seul avec une augmentation du taux de réponse (22,9 versus 10,8 %) et de la survie sans progression (4,1 mois versus 1,5 mois) sans différence de survie globale (8,6 versus 6,9 mois) (39).
Des essais sont en cours pour confirmer ces résultats et évaluer le cetuximab avec d’autres associations ou en traitement de première ligne.
Tableau I – Principales études prospectives de phase III de chimiothérapie des cancers colorectaux métastatiques.
CM : chronomodulé, ns : non significatif.
Auteur Protocole de Nombre Taux de réponse Médiane de survie chimiothérapie de patients tumorale (%) (mois)
LV5-FU2 (32) 5-FU-AF 216 14 % 14,6
LV5FU2 217 33 % 18
ns
FOLFOX (34) LV5-FU2 210 22 % 14,7
FOLFOX 210 51 % 16,2
ns LV5-FU2-CPT11 5-FU infusionnel -AF 187 23 % 14,1
(35) 5-FU-AF+ CPT11 198 41 % 17,4
p = 0,031
IFL (40) FUFOL Mayo 221 27 % 12,6
5-FU-AF+ CPT11 223 49 % 14,8
ns
FOLFOX 5-FU-AF CM 100 16 % 19,9
chronomodulé 5-FU-AF-LOHP CM 100 53 % 19,4
(33) ns
De nombreux autres produits dirigés contre de nouvelles cibles thérapeu- tiques sont actuellement évalués (voir chapitre Nouveaux traitements médicaux des cancers digestifs) et il est probable que leur efficacité modifiera la prise en charge de nos patients à moyen terme.
Quelle stratégie thérapeutique proposer ?
Elle n’est pas univoque en regard de l’ensemble des données disponibles.
Certains considèrent qu’il faut donner à tous les patients métastatiques une polychimiothérapie en première ligne contenant de l’oxaliplatine ou de l’irino- técan. D’autres pensent que, en cas de lésions hépatiques ne pouvant pas devenir accessibles à un traitement chirurgical, il est possible d’initier un trai- tement par LV5-FU2 seul et n'instaurer une bithérapie qu'en deuxième intention. Des études stratégiques sont en cours pour répondre à cette ques- tion. Faut-il également proposer une association chimiothérapie et bevacizumab en première ligne de traitement ? Quels sont les patients pouvant au mieux bénéficier de ces nouvelles associations ? Les futurs essais permettront de préciser les indications et, pour le moment, une discussion pluridisciplinaire des choix thérapeutiques est impérative.
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