METODOLOGIA DELLA RICERCA 5 – Protocollo di ricerca

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METODOLOGIA DELLA RICERCA

5 – Protocollo di ricerca

Prof. Paolo Chiari

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna

È il documento ufficiale che specifica:

• Motivazioni scientifiche della ricerca

• Metodologie di conduzione

• Metodologie di valutazione Il protocollo di ricerca

È il documento ufficiale che deve rappresentare:

• Riferimento costante durante la ricerca

• Guida alla risoluzione dei problemi Il protocollo di ricerca

È il documento ufficiale che deve consentire:

• Revisione critica e indipendente sia preventiva che in fase di valutazione dei risultati

Dopo l’approvazione del Comitato Etico è un documento definitivo (emendamenti)

Il protocollo di ricerca

Struttura del protocollo

1. Titolo dello studio 2. Strutture e

responsabilità 3. Sinossi 4. Premessa 5. Razionale 6. Scopi

7. Criteri di valutazione degli obiettivi 8. Disegno

9. Aspetti statistici 10. Modulistica e aspetti

informatici

11. Selezione dei pazienti 12. Piano di trattamento 13. Aspetti amministrativi e

organizzativi 14. Allegati

Bozza del protocollo di studio

SCOPO ELEMENTO

Quali domande si pone lo studio?

Perché queste domande sono importanti?

Il quesito di ricerca Significato (Background)

Come sarà sviluppato lo studio?

Progetto

•Tempo in cui si sviluppa

•Approccio epidem iologico scelto Chi sono i soggetti?

Come saranno selezionati?

Soggetti

•Criteri di selezione

•Progetto di cam pionamento Quali m isurazioni saranno effettuate? Variabili

•Di predizione (EXPOSURE)

•Di esito (OUTCOME) Quanto è ampio lo studio?

Come sarà analizzato?

Problem i statistici

•Ipotesi

•Stim a della numerosità campionaria

•Approccio analitico

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Titolo dello studio

• È di fatto il “quesito di ricerca”

• Deve contenere tutti gli aspetti fondamentali dello studio (PICO) affinché già si capisca di che cosa si tratta

• Spesso infatti è l’unica cosa che viene letta durante una ricerca bibliografica

Se è una sperimentazione:

– Definire la fase dello studio (I,II, III) – Se randomizzato o meno

– Il trattamento a confronto – La cecità

Titolo dello studio

• Post-hoc validation of the Conley Scale in predictÍng the risk of falling with older in-hospital medical patients: findings from a multicentre longitudinal study

• Missed nursing care and predicting factors in the Italian medical care setting

• Use of Sodium Hypochlorite for Skin Antisepsis Before Inserting a Peripheral Venous Catheter: A Pilot Study

• SHARP VERSUS BLUNT DIALYSIS NEEDLE USE WITH BUTTONHOLE METHOD: OPEN RANDOMISED TRIAL

• Studio randomizzato e controllato sull’efficacia del Corpitolinol 60 nella prevenzione delle lesioni da pressione nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico

Il quesito di ricerca

• Il quesito di ricerca è una lacuna nella conoscenza alla quale il ricercatore cerca di dare risposta attraverso un studio originale.

– La lacuna della conoscenza è relativa alla popolazione

– Lo studio viene condotto su di un campione di partecipanti

Questo implica una raccolta dati, un’analisi e delle conclusioni

Esempio di quesito si ricerca

Effetti dell’esercizio fisico negli anziani con osteoartrosi

• Q1: l’esercizio fisico previene l’insorgenza di disabilità nelle ADL

• Q2: l’esercizio fisico migliora l’equilibrio

• Q3: l’esercizio fisico previene le cadute

• Q4: l’esercizio fisico aumenta la forza muscolare

• Q5: l’esercizio fisico ……

Strutture e responsabilità

• Va posto in prima pagina (dopo il titolo e l’appartenenza)

• Deve contenere nel seguente ordine:

- coordinatore/i - sponsor (eventuale) - ricercatori responsabili

- i collaboratori (ed eventuali centri coll.) - statistico responsabile

- data di avvio dello studio

Sinossi

• È il riassunto sintetico di tutto il protocollo (abstract)

• In genere nella seconda pagina o alla fine

• Deve almeno contenere:

-titolo

-eleggibilità (criteri di inclusione) -disegno dello studio

-trattamento (eventuale) -numerosità prevista

-obiettivi dello studio (primario e secondario) -razionale

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Sinossi esempio

Non esistono in letteratura studi rispetto a questo problema che invece riveste notevole importanza specialmente nei pazienti oncologici. La ric erca vuole determ inare l’entità del fenomeno e individuare eventuali fattori predittivi legati al paziente o alla procedura per poter individuare quelli m aggiormente a rischio per implementare azioni preventive precoci.

razionale

Primario:determ inare l’incidenza dei decubiti al calcagno (scala N.P.U.A.P.) nei pazienti ortopedici in rapporto ai pazienti oncologici-ortopedici.

Secondario: ricerca di eventuali fattori prognostici al verificarsi di un decubito obiettivi

(primario e secondario)

Almeno 200 persone per un anno di studio numerosità

prevista trattamento ……….

(eventuale)

Osservazionale analitico con coorte prospettica.

disegno dello studio

Pazienti a cui viene confezionato un apparecchio gessato all’arto inferiore ricoverati in I e V Divisione

eleggibilità (criteri di inclusione)

Studio sull’incidenza delle lesioni al calcagno da immobilizzazione da apparecchio gessato. Ricerca di fattori prognostici.

Istituti Ortopedici Rizzoli. Bologna titolo

Premessa

• Deve contenere tutti gli elementi di convincimento sulla validità

dell’IPOTESI/DOMANDA dello studio proposto.

• Deve includere:

– Il problema epidemiologico/clinico e eventuali aspetti prognostici.

– Come viene affrontato nella pratica standard (bibliografia)

Premessa

• Le fratture di femore dell’anziano sono un grave problema sanitario per la mortalità e la disabilità che spesso causano. Hanno inoltre un importante peso economico sia sul sistema sanitario sia sulle famiglie (Kim SM 2012).

Dato l’aumento della popolazione anziana, specialmente in Italia, l’incidenza di queste fratture da fragilità è in costante aumento (Burger R 2007, Lonnroos E 2006) con oltre 1,6 milioni di anziani che si fratturano ogni anno nel mondo (Hung WW 2012).

• Le fratture di femore sono associate a mortalità, disabilità e diminuzione della qualità della vita (QoL) (Butler M 2011).

Premessa

Se è una sperimentazione:

– eventuale trattamento in sperimentazione (validità)

– Identificare le debolezze metodologiche di altri studi

– Mettere in evidenza i dubbi da chiarire Integra Problema e Ricerca bibliografica

Razionale

• Uno studio recentissimo (Kim, 2014), pubblicato nel marzo 2014, ha esaminato l’impatto della PTN sulle ferite con o senza instillazione. Si è rilevato un vantaggio dell’instillazione, con tempi di instillazione rispettivamente di 6 e 20 minuti, contro la non instillazione sul numero di visite in sala operatoria: numero di visite rispettivamente di 2,4 e 2,6 contro le 3 della non instillazione (p ≤ 0,05). Tuttavia anche questo studio, che ha utilizzato un disegno di corte storica retrospettiva, si conclude affermando la necessità di studi randomizzati e controllati sula tema.

• Scopo della presente ricerca è di verificare la reale efficacia della terapia PTNi versus la terapia PTN senza instillazione nel trattamento delle ferite chirurgiche infette ed, inolte, si vuole verificare le differenze di efficacia con diversi tipi di sostanze instillate, ovvero la soluzione fisiologica versus l’Amukine Med 0,05%.

Scopi

• Sono gli obiettivi specifici

• Devono essere espressi chiaramente

• Sono in genere di 2 tipi:

– Primario: è il quesito preciso dello studio a cui si vuole rispondere

– Secondari: sono i quesiti correlati

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Obiettivi dello studio

Scopo di questo studio di coorte prospettico, è di indagare:

a) l’incidenza delle complicanze cutanee tardive (in particolare la lesione da decubito al calcagno) da apparecchio gessato, e

b) cercare di valutare eventuali fattori di rischio.

Esempi

L’obiettivo primario dello studio è di definire il cutoff, la sensibilità e la specificità della versione italiana della Braden Q per la valutazione del rischio di sviluppare LdP nei bambini dal 21 giorno di vita agli 8

anni. Obiettivi secondari sono definire l’incidenza delle LdP, le sedi prevalenti, lo stadio e determinare il momento ideale per valutare il rischio.

Esempi

Con questo studio ci proponiamo di verificare l’efficacia del Corpitolinol 60 nel ridurre le LdP nei soggetti adulti sottoposti ad intervento chirurgico di durata compresa fra le 3 e le 8 ore.

L’obiettivo primario è di ridurre del 40% l’insorgenza di LdP, pari ad una riduzione di 0.04% del rischio assoluto.

Esempi Criteri di valutazione degli obiettivi

• Ad ogni scopo sono associate le

VARIABILI DIPENDENTI da MISURARE per rispondere al quesito.

• Vengono chiamate “END-POINT”

(primario o clinico e surrogato)

• Ogni END-POINT deve essere:

rilevante, sensibile e specifico.

Criteri di valutazione degli obiettivi

• Obiettivo primario dello studio: valutare l’efficacia della terapia PTN senza instillazione verso la PTNi nel suo complesso (sia con soluzione fisiologica che con Amukine Med 0,05%) in relazione alla frequenza di ferite con scomparsa dell’infezione clinica. In corrispondenza verrà valuato anche il n. di giorni in cui è avvenuta la scomparsa dell’infezione clinica.

• Gli obiettivi secondari dello studio vogliono verificare le differenze nei bracci dello studio nei seguenti ulteriori endpoint:

• 1) scomparsa dell’infezione e del numero di giorni con cui avviene dell’instillazione della soluzione fisiologica versus l’instillazione dell’Amukine Med 0,05%;

• 2) n. giorni di trattamento;

• 3) n. giorni per la chiusura della ferita;

• 4) n. giorni per la dimissione del paziente;

• 5) dolore percepito dal paziente.

Criteri di valutazione degli obiettivi

• Scopo del presente studio è quello di valutare l’incidenza e la prevalenza delle complicanze, in particolare le LDP, dal momento del ricovero fino alla dimissione dei pazienti anziani con frattura di femore nel contesto italiano. Inoltre, lo studio vuole valutare inoltre le abilità motorie alla dimissione e nei successivi follow-up tenendo conto delle condizioni iniziali e individuare potenziali fattori predittivi per entrambi gli outcome al fine di orientare le azioni assistenziali e riabilitative più efficaci su questa popolazione.

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Criteri di valutazione degli obiettivi

• Per ogni END-POINT specificare:

– Metodo di misurazione – Strumenti approntati

– Descrizione dettagliata delle procedure da applicare

Criteri di valutazione degli obiettivi

• MISURE DI OUTCOME PRIMARIO:

• Incidenza LDP.

• La LDP è definita come un danno cutaneo e dei tessuti sottostanti dovuti a pressione, stiramento o frizione o da una combinazione di questi fattori (Black J, 2007).

• L’incidenza di LDP è rappresentata dalle LDP che si sviluppano durante il ricovero e non presenti all’ammissione del paziente.

• Classificazione delle LDP

• Le lesioni saranno classificate in accordo con la classificazione definita dalla guida redatta dalla NPUAP (Black J, 2007)

Criteri di valutazione degli obiettivi

• MISURE DEGLI OUTCOME SECONDARI:

• -Prevalenza LDP. La prevalenza di LDP è definita come una LDP già presente al momento del ricovero del paziente in pronto soccorso (PS);

• -Incidenza infezione ferita chirurgica, come da diagnosi medica segnalata in cartella durante il primo follow-up ambulatoriale a un mese dal ricovero;

• -Incidenza infezione urinaria, come da diagnosi medica segnalata in cartella;

• -Incidenza polmonite, come da diagnosi medica segnalata in cartella;

• -Abilità motorie alla dimissione e nei successivi follow-up tenendo conto delle condizioni iniziali, valutate attraverso l’uso della scala ADL (Chen Q,2001), SAHFE score (Parker MJ, 1998) e ILOA (Shields R.K., 1995, Oldmeadow LB 2006);

• -Individuazione dei potenziali fattori predittivi al fine di orientare le azioni assistenziali e riabilitative più efficaci su questa popolazione.

Le variabili

• Vengono considerate una alla volta in uno studio descrittivo

• In uno studio analitico, si ricercano le relazioni (associazioni) tra due o più variabili. È il primo passo verso la definizione del nesso causale

– In particolare, si cerca l’associazione tra variabili di tipo predittivo (exposure) e variabili di esito (outcome)

• Negli studi sperimentali, la variabile predittiva più importante è l’intervento che il ricercatore manipola (variabile indipendente)

È un insieme di linee guida attraverso cui ottenere delle risposte a quesiti d’indagine, sono regole che vanno rispettate e servono per:

•Descrivere le variabili

•Testare le ipotesi

•Analizzare le correlazioni fra variabili

Disegno ^Disegno

Dichiarare il tipo di disegno.

Dipende:

• dalla conoscenza del fenomeno

• dagli obiettivi dello studio

• • dalla domanda/ipotesi dalla domanda/ipotesi

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Il disegno dello studio

I due modi per studiare gli eventi:

• OSSERVAZIONALE: il ricercatore rimane estraneo agli eventi e si limita ad

osservarli.

• SPERIMENTALE: il ricercatore applica un intervento e ne rileva gli effetti.

STUDI OSSERVAZIONALI

• Descrittivi (generano ipotesi)

Ecologici

Case report e Case series

Trasversali (singolo momento di osservazione)

• Analitici (verificano ipotesi)

Caso-controllo

Di coorte (longitudinali, più momenti di osservazione)

Studio di coorte prospettico

POPOLAZIONE ESPOSTI

ESPOSTI SI AMMALANO

NON SI AMMALANO

SI AMMALANO

NON SI AMMALANO NON ESPOSTI

CAMPIONE

FUTURO OGGI

Studio di coorte retrospettivo

POPOLAZIONE ESPOSTI

ESPOSTI SONO AMMALATI

NON SONO AMMALATI

SONO AMMALATI

NON SONO AMMALATI NON ESPOSTI

CAMPIONE

PASSATO OGGI

PRO CONTRO

Può misurare l’incidenza e quindi il rischio

Richiede molti partecipanti

EXPOSURE precede sicuramente l’OUTCOME

Poco efficiente per malattie rare

Può studiare molte malattie Richiede un lungo Follow-up

Può studiare molte EXPOSURE Lo stato di esposizione può variare nel corso dello studio

Molto efficienti per EXPOSURE rare Possono cambiare nel tempo i criteri diagnostici

Molto costoso

STUDIO DI COORTE STUDI SPERIMENTALI

• Non controllati

• Controllati

Prima/dopo

Serie storiche

Controlli contemporanei, non randomizzati

Randomizzati (RCT)

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RCT a gruppi paralleli

POPOLAZIONE

ESPOSTI SI AMMALANO

NON SI AMMALANO

SI AMMALANO

NON SI AMMALANO GRUPPO

SPERIMENTALE

GRUPPO DI CONTROLLO RANDOMIZZAZIONE

FUTURO OGGI

CAMPIONE

Randomizzazione

L’assegnazione casuale dei partecipanti ad uno o l’altro dei gruppi:

– Previene possibili bias di assegnazione e partecipazione da parte del ricercatore e del partecipante

– Controlla per fattori confondenti, noti (es.

età, sesso, malattie ecc.) e ignoti, in quanto si distribuiranno in modo omogeneo nei gruppi di trattamento

Randomizzazione

• *Valore minimo: 1

• *Valore massimo: 10

• *Quanti numeri generare: 5

• Eliminazione dei duplicati: si

• *Seme generatore: xxx

Randomizzazione

Sperimentali

• 2

• 7

• 3

• 6

• 8

Controllo

• 1

• 5

• 4

• 9

• 10

Cecità

Blinding (o masking) = il partecipante e/o chi rileva i dati e/o chi li analizza sono

all’oscuro dell’assegnazione ad un intervento o a un’altro

– Evita influenze consapevoli o inconsapevoli

– Garantisce una valutazione equa degli outcome

Aspetti statistici

• Dimensione del campione e potenza (errore alfa, beta, ipotesi nulla e alternativa…)

• Arruolamento dei pazienti (numero e tempo previsto)

• Il metodo di randomizzazione (se previsto)

• Analisi statistiche previste (intermedie o solo finale, livelli di significatività)

• Regole per l’eventuale interruzione dello studio

• Cosa fare per i pazienti persi al follow-up (esclusione, missing…)

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Gli aspetti statistici

In tutti gli studi:

• La statistica permette la sintesi dei dati In studi analitici e sperimentali:

• L’ analisi statistica fornisce le prove, tramite

ipotesi definite a priori.

Nella progettazione di studi sperimentali:

• La statistica permette la stima della grandezza campionaria (Sample Size)

Misurare la frequenza delle malattie nella popolazione

L’incidenza esprime il rischio assoluto di contrarre la malattia

Misurare gli esiti in un RCT

• Comparsa dell’evento (incidenza) RR

• “Sopravvivenza” (Time-to-event)

• Livello medio di risposta (es. Variazione PA)

• Durata della risposta (es. durata tempo anestesia)

Misure di tendenza centrale:

media, mediana e moda

• Media (aritmetica): somma delle osservazioni diviso il loro numero

• Mediana: il valore che divide a metà le osservazioni (50% sono più basse o uguali, 50% sono maggiori)

• Moda: il (i) valore(i) più frequenti in una serie di osservazioni

Interpretazione del RR

RR>1 l’esposizione è fattore di rischio per lo sviluppo della malattia

RR=1 non vi è alcuna associazione tra EXPOSURE ed OUTCOME

RR<1 l’esposizione è protettiva rispetto allo sviluppo della malattia

Quanto più il RR e lontano da 1, tanto più forte è

l’associazione

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Limiti fiduciari al 95%

• Il RR rappresenta la stima del valore centrale (point estimate)

• La variabilità del RR è espressa dai limiti fiduciari 95% (95% confidence interval, 95% CI)

• 95% CI indica quali sono i limiti entro cui viene raccolto il 95% delle osservazioni

• Se questo intervallo non comprende 1, siamo sicuri (al 95%) che il RR è statisticamente diverso da 1 (valore di indifferenza)

Principi di analisi dei RCT

Le analisi principali di un RCT devono essere pianificate a priori:

– Per l’outcome primario – Per gli outcome secondari

Principi di analisi dei RCT

Le analisi principali di un RCT devono essere:

- basate sul principio intention-to-treat

Ipotizziamo uno studio

• Immaginiamo uno studio randomizzato e controllato il cui obiettivo è verificare se un farmaco innovativo offre vantaggi in termini di riduzione della mortalità per una patologia incurabile, rispetto al placebo.

• Vengono arruolati 1000 pazienti nel gruppo sperimentale e 1000 pazienti nel gruppo di controllo.

• Al follow up effettuato dopo 5 anni, questo è lo scenario:

– Dei 1000 trattati con placebo, 10 sono deceduti.

– Dei 1000 del gruppo di sperimentale, 100 hanno abbandonato lo studio.

– Nei 900 che hanno seguito il protocollo fino alla fine, si sono verificati 20 decessi.

– Tra i 100 che non hanno terminato lo studio 30 sono morti a causa di un effetto collaterale tardivo del farmaco.

Da www.netaudit.org

Scenario al termine dello studio

1000 farmaco

1000 placebo

20 morti 900

farmaco

10 morti 30 morti 100 sospendono

Come considerare questi dati

• Esistono tre modi per analizzare i dati:

– Analysis per protocol, che non considera coloro che non hanno seguito il protocollo (drop out).

– Analysis as treated, che compara i risultati tra coloro che hanno seguito interamente il protocollo e coloro che non lo hanno seguito (drop out e controlli).

– Analysis per Intention to treat, che compara i risultati di coloro che erano stati inclusi nel gruppo sperimentale, con il gruppo di controllo,

indipendentemente dall’abbandono dello studio.

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RR = 0,55 ARR = 0,009 RRR = 45%

NNT = 111 Morti Vivi Gruppo

sperimentale 10 890 900

Gruppo di

controllo 20 980 1000

Analisi per Analisi per protocolprotocol

RR = 0,24 ARR = 0,034 RRR = 75%

NNT = 29 Morti Vivi Gruppo

Gruppo di

Analisi Analisi asastreatedtreated

RR = 2 ARI = 0,02 RRI = 100%

NNH = 50 Morti Vivi Gruppo

Gruppo di

Intention

Intentiontototreattreat

Principi di analisi dei RCT

Sono ammesse analisi post-hoc (es. in sottogruppi), ma vanno interpretate con cautela in quanto i vantaggi della

randomizzazione potrebbero essere andati perduti

Ipotesi ed errori

• Ipotesi dello studio : “la velocità del cammino è maggiore nei giovani rispetto agli anziani”

• ipotesi nulla o H₀: ipotesi di non differenza che viene presa come base di partenza in un esperimento clinico, ad esempio: “la velocità del cammino è uguale

tra giovani e anziani”. VCG=VCA . Scopo dell’esperimento è quello di confutare l’ipotesi

nulla

• Ipotesi alternativa H1: ipotesi che viene presa in considerazione in antagonismo rispetto all’ipotesi nulla ad esempio: “la velocità del cammino è diversa tra giovani e anziani”. VCG≠VCA .

Potenza di uno studio

• Un’analisi di potenza viene svolta nella

progettazione di uno studio, per poter anticipare la possibilità che si ottengano risultati significativi.

E’ basata sugli stessi fattori associati alla significatività:

– 1) numerosità del campione,

– 2) dimensione dell’effetto,

– 3) valore di alfa

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Potenza di uno studio

• Potenza è quindi la proporzione di studi che, date le caratteristiche elencate precedentemente, porterà ad un risultato significativo:

POTENZA= (1-BETA)

Numerosità campionaria

N = PotenzaVariabilità α Differenza

•Differenza, è la stima della dimensione dell’effetto del trattamento, tanto più ritengo sia efficace il mio trattamento tanto più sarà grande la differenza.

•Variabilità, se a parità di valore medio di differenza trovo grande dispersione nei dati, questo andrà a discapito della potenza

Numerosità campionaria Numerosità campionaria

Disegni

Variabili continue Variabili dicotomiche

• D. Prospettici RR - RA

• D. Retrospettivi OR

Statistica inferenziale

Modulistica e aspetti informatici

• Descrivere come si raccolgono i dati

• Descrivere le schede (da allegare)

• Descrivere come vengono archiviati i dati

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Selezione dei pazienti

• Occorre chiarire le caratteristiche che devono avere i pazienti/soggetti per essere inseriti nello studio

• È una parte cruciale: se troppo specifici si avrà difficoltà di reclutamento e di

generalizzazione dei risultati

I partecipanti allo studio: dalla popolazione al campione

• La popolazione è l’insieme completo di persone con specifiche caratteristiche, a cui lo studio idealmente si rivolge

Popolazione bersaglio: caratteristiche cliniche e demografiche a cui il QdR idealmente si riferisce

Popolazione accessibile: il sottoinsieme della popolazione bersaglio potenzialmente disponibile per lo studio

• Il campione è il sottoinsieme della

popolazione che viene arruolato nello studio

Il campionamento

Popolazione Pop. Target (criteri)

Pop. Accessibile

Campione selezionato

Soggetto

Il campionamento

C. NON PROBABILISTICO C. NON PROBABILISTICO

• attenzione alla rappresentatività

• Criteri inclusione/esclusione, caratteristiche (stratificazione) C. PROBABILISTICO

C. PROBABILISTICO: campione casuale, randomizzato

• Occorre la “cornice di campionamento”/lista

Dimensioni del campione

• Dipende dai dati (numero variabili)

• Dal tipo di statistica utilizzata

• Dal tipo di disegno:

-osservazionale

(Fattore tempo, caratteristiche …) -sperimentale

(Stima per la dimensione del campione casuale)

• Si definiscono “Criteri di inclusione/esclusione”

• Sono di tipo:

– Anagrafico (età, sesso, residenza, fertilità…..) – Sanitario (presenza/assenza di altre malattie e/o

condizioni patologiche)

– Patologico (es. sede e stadio del decubito, livello del dolore….)

– Consenso informato

Arruolamento

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Arruolamento

1.Specificare le condizioni di eleggibilità:

• Criteri di inclusione

– es. età, sesso, residenza, diagnosi della condizione che si vuole studiare, ecc.

• Criteri di esclusione

– es. condizioni in contrasto con le finalità dello studio, controindicazioni all’intervento sperimentale, fattori che possono ridurre l’aderenza, ecc.

2.Definire le caratteristiche dell’arruolamento – campione probabilistico o non probabilistico – luogo, tempo e metodi di arruolamento

Arruolamento

• CRITERI DI INCLUSIONE: Verranno inclusi tutti i pazienti consecutivi afferenti agli ospedali sede dell’indagine con diagnosi di frattura di femore da fragilità (pertrocanterica, collo di femore e sottotrocanterica) di età uguale o superiore ai 65 anni.

• CRITERI DI ESCLUSIONE: Pazienti o parenti/tutori che rifiutano il consenso alla partecipazione allo studio.

Arruolamento

• Criteri di inclusione

• Pazienti con ferita chirurgica infetta.

• Pazienti maggiorenni che hanno fornito il consenso alla partecip azione allo studio.

• Criteri di esclusione

• Pazienti non in grado di intendere e volere.

• Pazienti con gravi condizioni cliniche che, a giudizio dello sperim entatore, controindicano la partecipazione del paziente allo studio.

• Pazienti con ferite con esposizione di vasi sanguigni, suture, organi o nervi ed aperte in mediastino o addome.

• Pazienti con neoplasia m aligna a livello della ferita.

• Pazienti con osteom ielite non trattata.

• Pazienti con fistole enteriche e inesplorate.

• Pazienti con tessuto necrotico con presenza di escara.

• Pazienti immunodepressi o in trattam ento con corticosteroidi.

• Pazienti con allergie ai prodotti di m edicazione.

• Pazienti con disturbi della coagulazione.

Viaggio alle origini di uno studio randomizzato

• Se l'investigatore dovesse autonomamente decidere a quale gruppo assegnare un dato paziente, o se fosse il paziente stesso a scegliere il trattamento preferito, insorgerebbero probabilmente delle differenze nelle caratteristiche cliniche e demografiche dei soggetti arruolati, tali da comportare una sovrastima o una sottostima nelle differenze fra i due interventi. Invece, attraverso l'assegnazione “casuale” o “random”, si creano due gruppi di pazienti che non differiscono fra loro in alcun modo se non per il diverso trattamento offerto.

DANIELE RADZIK

U.O di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV) Indirizzo per corrispondenza:dradzik@tiscali.it

Testa o croce?

• Si tratta in definitiva di un metodo analogo al lancio di una moneta (il trattamento sperimentale viene

assegnato quando esce “testa”, quello convenzionale, di controllo o placebo, “croce”); ogni paziente ha dunque le stesse probabilità di un altro di appartenere ad uno dei due gruppi.

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 popolazione

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selezione random

 campione

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assegnazione random gruppo sperimentale gruppo di controllo

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Random

• Se volessimo ad esempio assegnare due trattamenti diversi in modo random a dei pazienti, potremmo associare i numeri dispari con una terapia e i numeri pari con l'altra. Poi è necessario decidere da dove iniziare (e lo possiamo fare con uno spillo e gli occhi

“chiusi”) e in quale direzione leggere la tavola.

Supponiamo di partire dal numero indicato dalla freccia, la sequenza sarà allora 45 98 81 62 28, ecc.

Se assegniamo i numeri dispari al trattamento A e i numeri pari al trattamento B avremo la seguente lista di trattamento:BABAA, ecc.

RANDOMIZZAZIONE A BLOCCHI

• Viene eseguita quando vogliamo mantenere in qualsiasi momento, strettamente bilanciato, il numero di partecipanti in ciascun gruppo. Per esempio se desideriamo mantenere i pazienti in blocchi di 4, ci saranno 6 diversi modi nei quali possiamo assegnare i trattamenti.

Usando la precedente serie numerica 45 98 81 62 28 (omettendo le cifre che sono al di fuori del range 1-6), avremo la seguente sequenza: 451622

Da questa possiamo costruire la nostra lista di assegnazione: BBAA BABA AABB BAAB ABAB ABAB

RANDOMIZZAZIONE STRATIFICATA

• Negli studi con campioni non numerosi è normale, che, anche se siamo stati rigorosi nell'eseguire la

randomizzazione, ci siano degli sbilanciamenti, che potrebbero complicare l' interpretazione dei risultati. Per ridurre questo rischio possiamo operare una

randomizzazione stratificata, che permette di raggiungere un bilanciamento delle caratteristiche importanti. L'età è per esempio una variabile che può essere utilizzata.

RANDOMIZZAZIONE STRATIFICATA

• Con l’età possiamo servirci di due liste diverse di numeri random, dalle quali si possono preparare due pile separate di buste sigillate, una per bambini di età 2-4 anni e una per bambini di età 5-8 anni. Per ciascuna lista opereremo come una randomizzazione normale.

• Nella tabella 3 sono riassunti i metodi di randomizzazione corretti e quelli non corretti.

Metodi di randomizzazione corretti 1. Lancio della moneta 2. Tavola di numeri random

Metodi di randomizzazione non corretti 1. Ordine progressivo di

arruolamento 2. Data di nascita 3. Giorni della settimana

La minimizzazione

• Si tratta di un metodo non-random, che può essere utilizzato efficacemente quando lo studio ha arruolato un numero esiguo di partecipanti, con lo scopo di “creare”

due gruppi ben bilanciati per caratteristiche dei pazienti.

Nel caso di pochi soggetti infatti, l'assegnazione a blocchi o mediante stratificazione non sarebbe praticamente attuabile, mentre con la minimizzazione è possibile ottenere gruppi di trattamento molto simili anche se sono interessate contemporaneamente numerose variabili: questa tecnica viene utilizzata ad esempio quando partecipano allo studio molti centri, con pochi pazienti.

La minimizzazione

• La tabella mostra la distribuzione delle caratteristiche di base tra i 2 gruppi dopo che 29 pazienti sono già stati arruolati in un ipotetico studio di confronto fa

immunoterapia sublinguale (SLIT) e iniettiva (SCIT) nel trattamento della rinocongiuntivite allergica

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• Supponiamo che il prossimo partecipante da arruolare sia una femmina di 12 anni con familiarità per atopia; se venisse inclusa (usando la randomizzazione) nel gruppo che assume la SLIT lo sbilanciamento fra i due gruppi potrebbe aumentare per quanto riguarda il sesso (7+1 vs 6 femmine), l'età (11+1 vs 11 > 10 anni) e la familiarità (7+1 vs 5 atopici).

La minimizzazione La minimizzazione

• Possiamo riassumere questa situazione calcolando numericamente lo sbilanciamento nelle caratteristiche dei pazienti per le varie variabili in causa:

• A questo punto possiamo assegnare il paziente al gruppo che ha ottenuto il punteggio più basso (SCIT).

• Dopo che il paziente è stato assegnato al trattamento i numeri in ciascun gruppo vengono aggiornati e il processo viene ripetuto per il prossimo soggetto.

• Continuando in questo modo otterremo due gruppi che saranno diversi fra di loro solo per piccole differenze

TESTA O CROC E? B R EVE V IAGG IO ALLE OR IG IN I DI UNO STUDIO R AN DOM IZZATO. Medico e Bam bino pagine elettroniche 2006; 9(2)

http://www.medicoebam bino.com /_studio_random izzazione_numeri_gruppo_random

La minimizzazione Piano di trattamento

• Se si tratta di una manovra assistenziale/trattamento (es.

fitostimoline vs niente) riassumere le caratteristiche del farmaco/presidio e eventuali azioni di supporto

• Considerare le più frequenti deviazioni dal protocollo precisando il comportamento da seguire in tutte le situazioni

• Indicare le condizioni in cui la manovra

assistenziale/trattamento verrà somministrato (es.

autosomministrazione)

• Tossicità: descrivere gli effetti collaterali prevedibili

Aspetti amministrativi e organizzativi

• In questa sezione va esplicitata la struttura organizzativa – Ruoli

– Operatività – Responsabilità

• descrivere:

– il flusso operativo

– controlli di qualità per mantenere o migliorare la VALIDITA’ e l’AFFIDABILITA’ delle informazioni

Piano delle visite

X Valutazione del grado di x

soddisfazione per il trattam ento

X x

Eventi avversi Uso del dispositivo in x studio

x x

Criteri di incl./escl.

x Dati di base

x x

Accertamento

x Consenso informato

Giorno Y Giorno X Giorno 1 (basale) Selezione/

basale (T0)

T3 T2

T1 Numero della visita

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Aspetti amministrativi e organizzativi

Predisporre per:

• Identificazione del paziente (numeri….)

• La registrazione dei dati (metodo, tempistica e per quanto tempo conservarli)

• Consenso informato (quando e come ottenerlo e allegarne una copia)

• Norme per la pubblicazione e requisiti legali e etici (proprietà dei dati…..)

Paolo Chiari

Corso di Laurea Magistrale in Scienze Infermieristiche e Ostetriche paolo.chiari@unibo.it

www .unibo.it