METODOLOGIA DELLA RICERCA 5 – Protocollo di ricerca

METODOLOGIA DELLA RICERCA

5 – Protocollo di ricerca

Prof. Paolo Chiari

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna

È il documento ufficiale che specifica:

• Motivazioni scientifiche della ricerca

• Metodologie di conduzione

• Metodologie di valutazione

Il protocollo di ricerca

È il documento ufficiale che deve rappresentare:

• Riferimento costante durante la ricerca

• Guida alla risoluzione dei problemi Il protocollo di ricerca

È il documento ufficiale che deve consentire:

• Revisione critica e indipendente sia preventiva che in fase di

valutazione dei risultati

Il protocollo di ricerca

Struttura del protocollo

1. Titolo dello studio 2. Strutture e

responsabilità 3. Sinossi

4. Premessa 5. Razionale 6. Scopi

7. Criteri di valutazione degli obiettivi

8. Disegno

9. Aspetti statistici 10. Modulistica e aspetti

informatici

11. Selezione dei pazienti 12. Piano di trattamento 13. Aspetti amministrativi e

organizzativi 14. Allegati

Bozza del protocollo di studio

SCOPO ELEMENTO

Quali domande si pone lo studio?

Perché queste domande sono importanti?

Il quesito di ricerca Significato (Background)

Come sarà sviluppato lo studio?

Progetto

•Tempo in cui si sviluppa

•Approccio epidemiologico scelto Chi sono i soggetti?

Come saranno selezionati?

Soggetti

•Criteri di selezione

•Progetto di campionamento Quali misurazioni saranno effettuate? Variabili

•Di predizione (EXPOSURE)

•Di esito (OUTCOME) Quanto è ampio lo studio?

Come sarà analizzato?

Problemi statistici

•Ipotesi

•Stima della numerosità campionaria

Titolo dello studio

• È di fatto il “quesito di ricerca”

• Deve contenere tutti gli aspetti fondamentali dello studio (PICO) affinché già si capisca di che cosa si tratta

• Spesso infatti è l’unica cosa che viene letta durante una ricerca bibliografica

Se è una sperimentazione:

– Definire la fase dello studio (I,II, III) – Se randomizzato o meno

– Il trattamento a confronto – La cecità

Il quesito di ricerca

• Il quesito di ricerca è una lacuna nella conoscenza alla quale il ricercatore cerca di dare risposta attraverso un studio

originale.

– La lacuna della conoscenza è relativa alla popolazione

– Lo studio viene condotto su di un campione di

Esempio di quesito si ricerca

Effetti dell’esercizio fisico negli anziani con osteoartrosi

• Q1: l’esercizio fisico previene l’insorgenza di disabilità nelle ADL

• Q2: l’esercizio fisico migliora l’equilibrio

• Q3: l’esercizio fisico previene le cadute

• Q4: l’esercizio fisico aumenta la forza muscolare

• Q5: l’esercizio fisico ……

Strutture e responsabilità

• Va posto in prima pagina (dopo il titolo e l’appartenenza)

• Deve contenere nel seguente ordine:

- coordinatore/i

- sponsor (eventuale) - ricercatori responsabili

- i collaboratori (ed eventuali centri coll.) - statistico responsabile

- data di avvio dello studio

Sinossi

• È il riassunto sintetico di tutto il protocollo (abstract)

• In genere nella seconda pagina o alla fine

• Deve almeno contenere:

-titolo

-eleggibilità (criteri di inclusione) -disegno dello studio

-trattamento (eventuale) -numerosità prevista

-obiettivi dello studio (primario e secondario) -razionale

Sinossi esempio

Primario:determinare l’incidenza dei decubiti al calcagno (scala N.P.U.A.P.) nei pazienti ortopedici in rapporto ai pazienti oncologici-ortopedici.

Secondario: ricerca di eventuali fattori prognostici al verificarsi di un decubito obiettivi

(primario e secondario)

Almeno 200 persone per un anno di studio numerosità

prevista

……….

trattamento (eventuale)

Osservazionale analitico con coorte prospettica.

disegno dello studio

Pazienti a cui viene confezionato un apparecchio gessato all’arto inferiore ricoverati in I e V Divisione

eleggibilità (criteri di inclusione)

Studio sull’incidenza delle lesioni al calcagno da immobilizzazione da apparecchio gessato. Ricerca di fattori prognostici.

Istituti Ortopedici Rizzoli. Bologna titolo

Premessa

• Deve contenere tutti gli elementi di convincimento sulla validità

dell’IPOTESI/DOMANDA dello studio proposto.

• Deve includere:

– Il problema epidemiologico/clinico e eventuali aspetti prognostici.

– Come viene affrontato nella pratica standard (bibliografia)

Premessa

Se è una sperimentazione:

– eventuale trattamento in sperimentazione (validità)

– Identificare le debolezze metodologiche di altri studi

– Mettere in evidenza i dubbi da chiarire Integra Problema e Ricerca bibliografica

Razionale

• Deve fornire sinteticamente la

giustificazione clinico/scientifica dello studio proposto (fondatezza dell’ipotesi)

• È la sintesi di quanto esposto in premessa

• Indica gli obiettivi generali

Scopi

• Sono gli obiettivi specifici

• Devono essere espressi chiaramente

• Sono in genere di 2 tipi:

– Primario: è il quesito preciso dello studio a cui si vuole rispondere

– Secondari: sono i quesiti correlati

Criteri di valutazione degli obiettivi

• Ad ogni scopo sono associate le

VARIABILI DIPENDENTI da MISURARE per rispondere al quesito.

• Vengono chiamate “END-POINT”

(primario o clinico e surrogato)

• Ogni END-POINT deve essere:

rilevante, sensibile e specifico.

Criteri di valutazione degli obiettivi

• Per ogni END-POINT specificare:

– Metodo di misurazione – Strumenti approntati

– Descrizione dettagliata delle procedure da applicare

Le variabili

• Vengono considerate una alla volta in uno studio descrittivo

• In uno studio analitico, si ricercano le relazioni (associazioni) tra due o più variabili. È il primo passo verso la definizione del nesso causale

– In particolare, si cerca l’associazione tra variabili di tipo predittivo (exposure) e variabili di esito (outcome)

• Negli studi sperimentali, la variabile predittiva più importante è l’intervento che il ricercatore manipola (variabile indipendente)

È un insieme di linee guida attraverso cui ottenere delle risposte a quesiti d’indagine, sono regole che vanno rispettate e servono per:

•Descrivere le variabili

•Testare le ipotesi

•Analizzare le correlazioni fra variabili

Disegno

Disegno

Dichiarare il tipo di disegno.

Dipende:

• dalla conoscenza del fenomeno

• dagli obiettivi dello studio

•• dalla domanda/ipotesidalla domanda/ipotesi

Il disegno dello studio

I due modi per studiare gli eventi:

• OSSERVAZIONALE: il ricercatore rimane estraneo agli eventi e si limita ad

osservarli.

• SPERIMENTALE: il ricercatore applica un intervento e ne rileva gli effetti.

STUDI OSSERVAZIONALI

• Descrittivi (generano ipotesi)

Ecologici

Case report e Case series

Trasversali (singolo momento di osservazione)

• Analitici (verificano ipotesi)

Caso-controllo

Di coorte (longitudinali, più momenti di osservazione)

Studio di coorte prospettico

POPOLAZIONE

ESPOSTI

ESPOSTI SI AMMALANO

NON SI AMMALANO

SI AMMALANO

NON SI AMMALANO

NON ESPOSTI

CAMPIONE

Studio di coorte retrospettivo

POPOLAZIONE

ESPOSTI

ESPOSTI SONO AMMALATI

NON SONO AMMALATI

SONO AMMALATI

NON SONO AMMALATI

NON ESPOSTI

CAMPIONE

PASSATO OGGI

PRO CONTRO

Può misurare l’incidenza e quindi il rischio

Richiede molti partecipanti

EXPOSURE precede sicuramente l’OUTCOME

Poco efficiente per malattie rare

Può studiare molte malattie Richiede un lungo Follow-up

Può studiare molte EXPOSURE Lo stato di esposizione può variare nel corso dello studio

Molto efficienti per EXPOSURE rare Possono cambiare nel tempo i criteri diagnostici

STUDIO DI COORTE

STUDI SPERIMENTALI

• Non controllati

• Controllati

Prima/dopo

Serie storiche

Controlli contemporanei, non randomizzati

Randomizzati (RCT)

RCT a gruppi paralleli

POPOLAZIONE

ESPOSTI SI AMMALANO

NON SI AMMALANO

SI AMMALANO

NON SI AMMALANO GRUPPO

SPERIMENTALE

GRUPPO DI CONTROLLO RANDOMIZZAZIONE CAMPIONE

Randomizzazione

L’assegnazione casuale dei partecipanti ad uno o l’altro dei gruppi:

– Previene possibili bias di assegnazione e partecipazione da parte del ricercatore e del partecipante

– Controlla per fattori confondenti, noti (es.

età, sesso, malattie ecc.) e ignoti, in

quanto si distribuiranno in modo omogeneo nei gruppi di trattamento

Cecità

Blinding (o masking) = il partecipante e/o chi rileva i dati e/o chi li analizza sono

all’oscuro dell’assegnazione ad un intervento o a un’altro

– Evita influenze consapevoli o inconsapevoli

– Garantisce una valutazione equa degli outcome

Aspetti statistici

• Dimensione del campione e potenza (errore alfa, beta, ipotesi nulla e alternativa…)

• Arruolamento dei pazienti (numero e tempo previsto)

• Il metodo di randomizzazione (se previsto)

• Analisi statistiche previste (intermedie o solo finale, livelli di significatività)

• Regole per l’eventuale interruzione dello studio

• Cosa fare per i pazienti persi al follow-up (esclusione, missing…)

Gli aspetti statistici

In tutti gli studi:

• La statistica permette la sintesi dei dati In studi analitici e sperimentali:

• L’ analisi statistica fornisce le prove, tramite ipotesi definite a priori.

Nella progettazione di studi sperimentali:

• La statistica permette la stima della grandezza

Misurare la frequenza delle malattie nella popolazione

L’incidenza esprime il rischio assoluto di contrarre la malattia

Interpretazione del RR

RR>1 l’esposizione è fattore di rischio per lo sviluppo della malattia

RR=1 non vi è alcuna associazione tra EXPOSURE ed OUTCOME

RR<1l’esposizione è protettiva rispetto allo sviluppo della malattia

Quanto più il RR e lontano da 1, tanto pi ù forte è l’associazione

Limiti fiduciari al 95%

• Il RR rappresenta la stima del valore centrale (point estimate)

• La variabilità del RR è espressa dai limiti fiduciari 95% (95% confidence interval, 95% CI)

• 95% CI indica quali sono i limiti entro cui viene raccolto il 95% delle osservazioni

• Se questo intervallo non comprende 1, siamo sicuri (al 95%) che il RR è statisticamente diverso da 1 (valore di indifferenza)

Modulistica e aspetti informatici

• Descrivere come si raccolgono i dati

• Descrivere le schede (da allegare)

• Descrivere come vengono archiviati i dati

Selezione dei pazienti

• Occorre chiarire le caratteristiche che devono avere i pazienti/soggetti per essere inseriti nello studio

• È una parte cruciale: se troppo specifici si avrà difficoltà di reclutamento e di

generalizzazione dei risultati

I partecipanti allo studio: dalla popolazione al campione

• La popolazione è l’insieme completo di persone con specifiche caratteristiche, a cui lo studio idealmente si rivolge

 Popolazione bersaglio: caratteristiche cliniche e demografiche a cui il QdR idealmente si riferisce

 Popolazione accessibile: il sottoinsieme della popolazione bersaglio potenzialmente disponibile per lo studio

• Il campione è il sottoinsieme della

popolazione che viene arruolato nello studio

Il campionamento

Popolazione Pop. Target (criteri)

Pop. Accessibile Campione selezionato

Il campionamento

C. NON PROBABILISTICO C. NON PROBABILISTICO

• attenzione alla rappresentatività

• Criteri inclusione/esclusione, caratteristiche (stratificazione) C. PROBABILISTICO

C. PROBABILISTICO: campione casuale, randomizzato

• Occorre la “cornice di campionamento”/lista

Dimensioni del campione

• Dipende dai dati (numero variabili)

• Dal tipo di statistica utilizzata

• Dal tipo di disegno:

-osservazionale

(Fattore tempo, caratteristiche …) -sperimentale

(Stima per la dimensione del campione casuale)

• Si definiscono “Criteri di inclusione/esclusione”

• Sono di tipo:

– Anagrafico (età, sesso, residenza, fertilità…..) – Sanitario (presenza/assenza di altre malattie e/o

condizioni patologiche)

– Patologico (es. sede e stadio del decubito, livello del dolore….)

– Consenso informato

Arruolamento

Arruolamento

1.Specificare le condizioni di eleggibilità:

• Criteri di inclusione

– es. età, sesso, residenza, diagnosi della condizione che si vuole studiare, ecc.

• Criteri di esclusione

– es. condizioni in contrasto con le finalità dello studio, controindicazioni all’intervento sperimentale, fattori che possono ridurre l’aderenza, ecc.

2.Definire le caratteristiche dell’arruolamento – campione probabilistico o non probabilistico

Viaggio alle origini di uno studio randomizzato

• Se l'investigatore dovesse autonomamente decidere a quale gruppo assegnare un dato paziente, o se fosse il paziente stesso a scegliere il trattamento preferito, insorgerebbero probabilmente delle differenze nelle caratteristiche cliniche e demografiche dei soggetti arruolati, tali da comportare una sovrastima o una sottostima nelle differenze fra i due interventi. Invece, attraverso l'assegnazione “casuale” o “random”, si creano due gruppi di pazienti che non differiscono fra loro in alcun modo se non per il diverso trattamento offerto.

DANIELE RADZIK

U.O di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV) Indirizzo per corrispondenza:dradzik@tiscali.it

Testa o croce?

• Si tratta in definitiva di un metodo analogo al lancio di una moneta (il trattamento sperimentale viene

assegnato quando esce “testa”, quello convenzionale, di controllo o placebo, “croce”); ogni paziente ha dunque le stesse probabilità di un altro di appartenere ad uno dei due gruppi.

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 popolazione

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selezione random

 campione

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assegnazione random

gruppo sperimentale gruppo di controllo

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Random

• Se volessimo ad esempio assegnare due trattamenti diversi in modo random a dei pazienti, potremmo associare i numeri dispari con una terapia e i numeri pari con l'altra. Poi è necessario decidere da dove iniziare (e lo possiamo fare con uno spillo e gli occhi

“chiusi”) e in quale direzione leggere la tavola.

Supponiamo di partire dal numero indicato dalla freccia, la sequenza sarà allora 45 98 81 62 28, ecc.

Se assegniamo i numeri dispari al trattamento A e i numeri pari al trattamento B avremo la seguente lista

RANDOMIZZAZIONE A BLOCCHI

• Viene eseguita quando vogliamo mantenere in qualsiasi momento, strettamente bilanciato, il numero di partecipanti in ciascun gruppo. Per esempio se desideriamo mantenere i pazienti in blocchi di 4, ci saranno 6 diversi modi nei quali possiamo assegnare i trattamenti.

Usando la precedente serie numerica 45 98 81 62 28 (omettendo le cifre che sono al di fuori del range 1-6), avremo la seguente sequenza: 451622

Da questa possiamo costruire la nostra lista di

assegnazione: BBAA BABA AABB BAAB ABAB ABAB

RANDOMIZZAZIONE STRATIFICATA

• Negli studi con campioni non numerosi è normale, che, anche se siamo stati rigorosi nell'eseguire la

randomizzazione, ci siano degli sbilanciamenti, che potrebbero complicare l' interpretazione dei risultati. Per ridurre questo rischio possiamo operare una

randomizzazione stratificata, che permette di raggiungere un bilanciamento delle caratteristiche importanti. L'età è per esempio una variabile che può essere utilizzata.

RANDOMIZZAZIONE STRATIFICATA

• Con l’età possiamo servirci di due liste diverse di numeri random, dalle quali si possono preparare due pile

separate di buste sigillate, una per bambini di età 2-4 anni e una per bambini di età 5-8 anni. Per ciascuna lista opereremo come una randomizzazione normale.

• Nella tabella 3 sono riassunti i metodi di randomizzazione corretti e quelli non corretti.

Metodi di randomizzazione corretti

1. Lancio della moneta 2. Tavola di numeri random

Metodi di randomizzazione non corretti

1. Ordine progressivo di arruolamento 2. Data di nascita 3. Giorni della settimana

La minimizzazione

• Si tratta di un metodo non-random, che può essere utilizzato efficacemente quando lo studio ha arruolato un numero esiguo di partecipanti, con lo scopo di “creare”

due gruppi ben bilanciati per caratteristiche dei pazienti.

Nel caso di pochi soggetti infatti, l'assegnazione a blocchi o mediante stratificazione non sarebbe

praticamente attuabile, mentre con la minimizzazione è possibile ottenere gruppi di trattamento molto simili anche se sono interessate contemporaneamente numerose variabili: questa tecnica viene utilizzata ad

La minimizzazione

• La tabella mostra la distribuzione delle caratteristiche di base tra i 2 gruppi dopo che 29 pazienti sono già stati arruolati in un ipotetico studio di confronto fa

immunoterapia sublinguale (SLIT) e iniettiva (SCIT) nel trattamento della rinocongiuntivite allergica

• Supponiamo che il prossimo partecipante da arruolare sia una femmina di 12 anni con familiarità per atopia; se venisse inclusa (usando la randomizzazione) nel gruppo che assume la SLIT lo sbilanciamento fra i due gruppi potrebbe aumentare per quanto riguarda il sesso (7+1 vs 6 femmine), l'età (11+1 vs 11 > 10 anni) e la familiarità (7+1 vs 5 atopici).

La minimizzazione

La minimizzazione

• Possiamo riassumere questa situazione calcolando numericamente lo sbilanciamento nelle caratteristiche dei pazienti per le varie variabili in causa:

• A questo punto possiamo assegnare il paziente al gruppo che ha ottenuto il punteggio più basso (SCIT).

• Dopo che il paziente è stato assegnato al trattamento i numeri in ciascun gruppo vengono aggiornati e il processo viene ripetuto per il prossimo soggetto.

• Continuando in questo modo otterremo due gruppi che saranno diversi fra di loro solo per piccole differenze

La minimizzazione

Piano di trattamento

• Se si tratta di una manovra assistenziale/trattamento (es.

fitostimoline vs niente) riassumere le caratteristiche del farmaco/presidio e eventuali azioni di supporto

• Considerare le più frequenti deviazioni dal protocollo precisando il comportamento da seguire in tutte le situazioni

• Indicare le condizioni in cui la manovra

assistenziale/trattamento verrà somministrato (es.

autosomministrazione)

• Tossicità: descrivere gli effetti collaterali prevedibili

Aspetti amministrativi e organizzativi

• In questa sezione va esplicitata la struttura organizzativa – Ruoli

– Operatività – Responsabilità

• descrivere:

– il flusso operativo

– controlli di qualità per mantenere o migliorare la VALIDITA’ e l’AFFIDABILITA’ delle informazioni

Piano delle visite

X x

Valutazione del grado di soddisfazione per il trattamento

X x

Eventi avversi

x Uso del dispositivo in

studio

x x

Criteri di incl./escl.

x Dati di base

x x

Accertamento

x Consenso informato

Giorno Y Giorno X

Giorno 1 (basale) Selezione/

basale (T0)

T3 T2

T1 Numero della visita

Aspetti amministrativi e organizzativi

Predisporre per:

• Identificazione del paziente (numeri….)

• La registrazione dei dati (metodo, tempistica e per quanto tempo conservarli)

• Consenso informato (quando e come ottenerlo e allegarne una copia)

• Norme per la pubblicazione e requisiti legali e

Paolo Chiari

Corso di Laurea Magistrale in Scienze Infermieristiche e Ostetriche paolo.chiari@unibo.it

www.unibo.it