L’hormonothérapie néo-adjuvante en janvier 2005

Introduction

Les traitements néo-adjuvants ont vu le jour dans les années soixante-dix lorsque la chimiothérapie a été administrée à des femmes dont les tumeurs étaient trop évo- luées pour pouvoir être traitées seulement par des moyens loco-régionaux (1). Dans la décennie suivante, la chimiothérapie néo-adjuvante s’est adressée à des tumeurs opérables, mais dont la taille ne permettait pas de traitement conservateur chirur- gical d’emblée. De nombreuses études randomisées ont, depuis, démontré que cette approche permet de réduire le taux de mastectomie de plus de 50 % sans que la survie des malades ne soit perturbée par le retard apporté au traitement loco- régional.

L’hormonothérapie première a été utilisée à partir des années quatre-vingt dans un esprit différent. Le tamoxifène était alors prescrit à des patientes dont l’état général était trop précaire ou l’âge trop avancé pour accepter ou tolérer un geste chi- rurgical.

Les indications ont, depuis, évolué : les anti-aromatases ont remplacé le tamoxi- fène en première intention chez les femmes ménopausées, le souhait des patientes âgées de conserver leur intégrité corporelle est mieux pris en charge ; l’évaluation des traitements en situation néo-adjuvante est reconnue comme un modèle essen- tiel en recherche thérapeutique.

Historique

Les premiers résultats portant sur l’administration d’une hormonothérapie comme traitement d’un cancer du sein localisé remontent au début des années quatre-vingt, lorsque certaines équipes ont proposé du tamoxifène à des patientes considérées comme inopérables pour des raisons carcinologiques ou liées à leur âge ou état général.

en janvier 2005

M. Debled, L. Mauriac, G. MacGrogan et C. Tunon de Lara

Des réponses complètes ou partielles ont pu être obtenues dans 25 à 70 % des cas, dans un délai médian de cinq mois, au prix d’une toxicité très acceptable (2-6) (tableau 1). La facilité d’administration, la faible toxicité, les comparaisons rétros- pectives favorables pour le taux de survie avec des séries chirurgicales ont rapide- ment conduit à proposer l’hormonothérapie exclusive comme une alternative à la chirurgie ou à l’irradiation mammaire (6).

Des études randomisées de phase III ont donc été initiées entre 1982 et 1987, principalement en Grande-Bretagne, où le traitement hormonal exclusif par tamoxifène était comparé :

– soit à un traitement chirurgical exclusif, systématiquement radical (7) ou pouvant être conservateur (8, 9) ;

– soit à un traitement chirurgical associé à du tamoxifène en adjuvant (10, 11) ; – soit à une irradiation exclusive (12) ;

Ces cinq études ont inclus au total 1 400 patientes ménopausées, généralement âgées de plus de 70 ans (7, 8, 10, 11) (tableau 2a). Compte tenu de l’âge, les tumeurs étaient considérées comme estrogéno-dépendantes, et l’analyse des récepteurs hor- monaux n’était pas demandée.

Avec un suivi médian supérieur à cinq ans pour toutes les analyses, les résultats sont apparus homogènes, permettant de tirer les conclusions suivantes (tableau 2b):

– en l’absence de traitement loco-régional, le délai médian avant progression est de douze à vingt mois (12-14) ; après une réponse initiale, une patiente sur deux rechutera dans les trois ans (7, 9) ; celles-ci apparaissent cependant inéluctables avec le temps : un traitement loco-régional est donc nécessaire chaque fois que possible ;

– malgré ces rechutes, la survie n’apparaissait pas différente entre les deux bras : le traitement loco-régional peut être différé sans retentissement sur le pronostic général.

Déjà, G. Mustacchi soulignait que le délai médian avant l’obtention de la réponse maximale sous tamoxifène était de l’ordre de cinq mois (10).

Notons finalement qu’il ne s’agissait pas ici d’études portant sur l’hormonothé- rapie néo-adjuvante, car ce traitement n’était pas systématiquement suivi d’un trai- tement loco-régional ; ce dernier n’était réalisé qu’en cas de reprise évolutive de la maladie.

À partir de ces résultats, il est apparu logique d’envisager un traitement hor-

monal premier durant quatre à six mois, puis d’envisager un traitement loco-

régional adapté : les études d’hormonothérapie néo-adjuvante à proprement parler

ont alors débuté (15).

Tableau 1 - Traitement de tumeurs localement évoluées par tamoxifène : études de faisabilité.

Auteur Caractéristiques Nombre Analyse des Taux de

des patientes récepteurs réponse

/tumeur

Alonzo-Munoz ? 21 Non RO : 6/21

1980 (2)

à quinze mois après l’initiation du traitement

Veronesi, T3-4 46 Non RO : 30 %

1981 (3) (25 M0)

Preece, 1982 (4) Âge > 75, T2-4 67 Non RO : 73 %

Helleberg,

1982 (5) Âge >65, T1-2 26 Non RO : 74 %

Deux échecs.

Aucune progression après RC (suivi médian de vingt-six mois)

Bradbeer, Âge > 70, T1-3 161 Non RO : 61 % (RC : 27 %)

1983 (6) Progression : 14 %

Durée médiane de réponse : vingt-cinq mois

Tableau 2a - Études randomisées comparant un traitement par tamoxifène et un traitement loco-régional : descriptif.

.

Auteur TRT nbre Âge Suivi médian (mois)

Gazet TAM 100 ≥ 70 65

(8, 9) Chirurgie 100

Robertson TAM 68 ≥ 70 72

(7) Chirurgie 67

Bates TAM 230 ≥ 70 152

(11,13) Chirurgie + TAM 225

Mustacchi TAM 236 ≥ 70 80

(10, 14) Chirurgie + TAM 237

Williams (12) TAM 73 ménopausées 114

Radiothérapie 70

Tableau 2b - Études randomisées comparant un traitement par tamoxifène et un traitement loco-régional : résultats.

Auteur TRT TTP (m) Rechutes Décès

Locales M+ Spécifiques autres

Gazet TAM 33 56 % 8 % 17 % 16 %

(8, 9) Chirurgie 33 44 % 14 % 13 % 13 %

Robertson TAM 24 59 % 24 % 22 % 19 %

(7) Chirurgie NR 30 % 34 % 34 % 18 %

Bates TAM 30 41 % 6 % 30 % 53 %

(11,13)

72 11 % 9 % 20 % 52 %

Mustacchi TAM 40 40 % 22 % 26 % 35 %

(10, 14)

62 11 % 25 % 24 % 30 %

Williams TAM 12 78 % 15 % - -

(12)

12 69 % 23 % - -

Hormonothérapie néo-adjuvante : résultats des études randomisées

Hormonothérapie néo-adjuvante versus hormonothérapie adjuvante

Alors que nous disposons aujourd’hui d’une douzaine d’études randomisées de phase III comparant une chimiothérapie néo-adjuvante et une chimiothérapie adjuvante, il n’existe pas d’étude étudiant spécifiquement l’apport d’une hormono- thérapie suivie d’un traitement loco-régional (pouvant être complété d’une hormo- nothérapie adjuvante) par rapport au schéma de référence : mastectomie possible- ment associée à une irradiation, suivie d’une hormonothérapie adjuvante. Les pro- duits utilisés en hormonothérapie néo-adjuvante (anti-estrogènes ou anti-aroma- tases) n’ont donc pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indi- cation.

Dans deux études toutefois, un traitement médical pré-opératoire pouvant être une hormonothérapie a été comparé à un traitement médical postopératoire (16, 17).

J.-C. Gazet et coll. ont inclus, de 1990 à 1993, 210 patientes de moins de 70 ans,

atteintes d’un carcinome mammaire T1-4, N0-2. Les patientes randomisées dans le

bras comportant un traitement médical initial recevaient, en cas d’expression des

récepteurs des estrogènes, une hormonothérapie durant douze semaines, et, selon le

statut ovarien, un agoniste de la LH-RH ou du formestane. En absence d’expression

des récepteurs, une chimiothérapie par mitoxantrone-mitomycine C-méthotrexate (MMM) était proposée. En cas de bonne réponse anatomo-pathologique, le traite- ment postopératoire pouvait comporter dix-huit mois de traitement endocrine (RE+) ou huit cures de chimiothérapie (RE-). En cas de mauvaise réponse, les patientes ayant préalablement reçu une hormonothérapie étaient traitées par huit cures MMM, les autres par huit FEC 50. Avec un suivi médian de cinq ans, il n’a pas été noté de différences entre le traitement médical premier ou postopératoire, qu’il s’agisse du taux de rechute locale, du taux de rechute à distance ou de la survie médiane.

Dans une étude comparable réalisée sur 171 patientes, D. A. Cameron a présenté en 2002 à San Antonio des résultats identiques : pas de différence de survie ou de survie sans rechute selon que les patientes ont été traitées par chirurgie première ou par un traitement médical défini selon l’analyse des récepteurs hormonaux (16).

Pour ces deux études, aucune analyse de sous-groupe n’est toutefois disponible selon que les patientes ont été traitées initialement par chimiothérapie ou par hor- monothérapie (17).

Hormonothérapie néo-adjuvante versus chimiothérapie néo-adjuvante

L’analyse des facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie et à l’hormono-

thérapie montre que deux profils distincts de tumeurs peuvent être individualisés :

une maladie connue de longue date par la patiente, des récepteurs hormonaux posi-

tifs, un grade I, un type lobulaire, conduiront à privilégier un traitement hormonal,

tandis qu’un âge jeune (moins de 60 ans), des signes cliniques d’évolutivité, un

grade III ou un index mitotique élevé vont orienter vers une chimiothérapie pre-

mière. Il est donc tout à fait compréhensible que l’on ne trouve pas, dans la littéra-

ture, d’étude randomisée de grande ampleur comparant les deux modalités théra-

peutiques. Deux études ont toutefois été initiées à la fin des années 80 et au début

des années 90, l’une à l’hôpital Saint-George de Londres (18), l’autre à Nottingham

(19, 20). Ces deux études sont très comparables en de nombreux points ; le faible

nombre d’inclusions (60 et 108), le choix discutable du protocole de chimiothérapie

– une association de mitoxantrone, méthotrexate et mitomycine C, l’absence de

sélection des patientes (qui n’étaient pas toutes ménopausées) sur la positivité des

récepteurs hormonaux, l’absence de chirurgie systématique après la période néo-

adjuvante, ne permettent aucune conclusion définitive. Tout au plus peut-on remar-

quer, avec un recul de quatre et cinq ans, l’absence de différence de survie sans

rechute et de survie globale dans ces deux études. Nous disposons également des

résultats préliminaires d’une troisième étude qui ne semble pas montrer de diffé-

rence de réponse clinique, mammographique ou de chirurgie conservatrice entre

une chimiothérapie première par doxorubicine et paclitaxel ou une hormonothé-

rapie par anastrozole ou exemestane. La survie sans progression à trois ans semble

également similaire (80 % versus 79 % ; p > 0,5) (21).

Associer une hormonothérapie et une chimiothérapie

Les expériences acquises en phase métastatique – des réponses successives à un trai- tement hormonal et à une chimiothérapie peuvent être obtenues –, et en situation adjuvante – les méta-analyses ont montré un bénéfice additionnel –, ont conduit logiquement à envisager l’association de ces deux modalités thérapeutiques pour agir sur les différents clones tumoraux, augmenter la probabilité de réponse et ainsi le taux de conservation mammaire.

Dans une étude portant sur 250 patientes, G. Von Minckwitz (22) a comparé une chimiothérapie « dose-dense », associant tous les quinze jours 50 mg/m

de doxorubicine et 75 mg/m

de docétaxel, et le même protocole associé à du tamoxi- fène. Aucune différence entre les deux bras n’a été rapportée, que l’on considère le taux de réponse clinique, le taux de conservation mammaire ou le taux de réponse complète histologique. Dans une deuxième étude, G. Coconni a même décrit un effet délétère pour la survie, à associer du tamoxifène au CMF en situation néo- adjuvante (23).

Concernant les anti-aromatases de troisième génération, plusieurs études de fai- sabilité permettent d’espérer des réponses précoces et fréquentes en association à l’épirubicine (24), au docétaxel (25, 26) ou à la vinorelbine (27). Une absence de bénéfice (en réponse objective) est cependant rapportée par C. S. Gennatas dans une petite étude randomisée de 102 patientes à l’adjonction de létrozole à une chi- miothérapie néo-adjuvante par docétaxel et méthotrexate (28).

Dans le même objectif d’augmentation du taux de réponse au traitement hor- monal néo-adjuvant, des études d’association à un inhibiteur de Cox-2 sont en cours (29, 30 ; étude randomisée CARMINA de la FNCLCC).

Le choix du traitement hormonal

L’arrivée des inhibiteurs de l’aromatase, aussi, voire plus efficaces que le tamoxifène en phase palliative, a poussé à les utiliser en phase néo-adjuvante, alors même qu’ils n’étaient pas encore validés en traitement adjuvant. Ainsi, J. M. Dixon a montré l’ef- ficacité de l’anastrozole et du létrozole chez des femmes âgées dont les tumeurs sont sélectionnées sur leur hormono-sensibilité (31, 32). L’exemestane est aussi évalué, élargissant ainsi la gamme des produits disponibles (32, 33).

Cinq études randomisées comparant un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération au tamoxifène ont été publiées ou présentées (34-38) (tableau 3).

La première, publiée en 2001, l’étude 024 (35), rapporte les résultats d’un essai

en double aveugle comparant, chez des femmes ménopausées ayant une tumeur

hormono-sensible, le tamoxifène au létrozole pendant quatre mois. Toutes les

tumeurs étaient jugées trop grosses pour être traitées d’emblée par chirurgie conser-

vatrice. Le traitement hormonal était administré en double aveugle avec placebo,

suivi par un traitement chirurgical dont les modalités étaient fonction de la taille du

reliquat tumoral. Le traitement médical adjuvant complémentaire était laissé au

libre choix de l’investigateur. 337 femmes ont participé à cette étude ; les caractéris-

tiques de ces patientes et des tumeurs étaient bien équilibrées dans les deux bras de traitement. Les taux de réponse clinique étaient plus élevés dans le groupe traité par le létrozole (55 % versus 36 % ; p < 0,001). Les taux de régression, évaluée par mam- mographie ou par échographie, étaient également plus élevés avec le létrozole. Dans cette étude, les taux de conservation mammaire étaient également plus importants avec le létrozole (45 % versus 35 % ; p = 0,022). Les données de survie sans rechute et de survie globale ne sont pas disponibles, mais l’intérêt en sera limité, les patientes ayant pu recevoir une chimiothérapie adjuvante.

Tableau 3 - Études randomisées comparant un traitement néo-adjuvant par tamoxifène et un traitement par une anti-aromatase de troisième génération.

Auteur Patientes Résultat Réponse Conversion Survie sans objective clinique chirurgicale rechute

Eierman 337 TAM x 4 m 36 % 35 % NA

P 024

55 % 45 % NA

(35)

< 0,001 0,022 -

nécessaire

Smith 330 TAM x 3 m 36 % 22 % NA

IMPACT RE + ANA x 3 m 37 % 46 % NA

(36)

ANA +TAM 39 % 26 % NA

A versus T : 0,87 A versus T : 0,03

Harper- 53 TAM x 3 m 39 % NP NA

Wynne RE + VOROZ x 3 m 22 % NP NA

(34)

Cataliotti 314 TAM x 3 m 26 % 31 % NA

PROACT RE+ ANA x 3 m 36 % 43 % NA

(37) 0,07 0,04 -

Semiglazov 72 TAM x 3 m 51 % 11 % NA

(38) RE+ EXE x 3 m 89 % 38 % NA

< 0,05 < 0,05 -

Deux études ont comparé l’anastrozole au tamoxifène en situation néo-adju- vante chez des patientes ménopausées présentant une tumeur RH+ (36, 37, 39).

Les résultats de l’étude IMPACT (IMmediate Preoperative Arimidex, tamoxifen or

Combined with Tamoxifen) ont été présentés à San Antonio en 2003. 330 patientes

ont été traitées en double aveugle par tamoxifène, anastrozole ou l’association des

deux durant trois mois. Les taux de réponse sont équivalents dans les trois bras de

traitement, qu’ils soient évalués par la clinique ou par échographie. Parmi les 124

patientes dont la taille tumorale nécessitait la réalisation d’une mastectomie, celles

traitées par anastrozole avaient un taux de conservation mammaire de 45,7 %

contre 22,2 et 26,2 % pour celles traitées par tamoxifène ou la combinaison des deux (p = 0,03).

Dans l’étude PROACT (PreOperative Arimidex Compared with Tamoxifen), la comparaison a porté sur 451 patientes, traitées par tamoxifène ou anastrozole durant trois mois. Une chimiothérapie néo-adjuvante pouvait être associée selon les habitudes des centres. Le taux de réponse apparaît, là aussi, plus élevé lorsqu’une anti-aromatase était utilisée (37).

Ces deux études ont fait l’objet d’une analyse groupée qui a été présentée à Hambourg en mars 2004 lors du IVe Meeting européen sur le cancer du sein (39) : la supériorité de l’anastrozole apparaît clairement chez les patientes dont le volume tumoral nécessitait une mastectomie totale d’emblée.

Deux autres études randomisées ont été réalisées, comparant le tamoxifène au vorozole (34) ou à l’exemestane (38). Les effectifs limités, 73 et 63 patientes respec- tivement, en limitent toutefois l’interprétation.

La stratégie de prise en charge

Elle va comporter cinq étapes successives : – la réalisation d’un bilan pré-thérapeutique ; – la sélection des patientes ;

– le choix du traitement néo-adjuvant ; – le traitement loco-régional ;

– le traitement médical adjuvant.

Le bilan pré-thérapeutique

Avant l’initiation du traitement, les particularités cliniques de la patiente, son âge, son état hormonal, ses tares éventuelles doivent être connues. Les caractéristiques évolutives de la tumeur seront précisées. Une biopsie est indispensable pour préciser le type tumoral, le grade, quantifier l’expression des récepteurs hormonaux, recher- cher une sur-expression de c-erbB2.

On obtiendra une stadification tumorale qui permettra de s’assurer :

– que la tumeur ne peut être accessible à un traitement chirurgical conservateur d’emblée, et qu’elle n’est pas multifocale ;

– qu’il n’y a pas d’indication de chimiothérapie néo-adjuvante, la lésion n’étant pas en poussée évolutive ;

– que la tumeur exprime une réceptivité hormonale, étant pourvue de récepteurs des estrogènes et/ou de la progestérone ;

– qu’elle n’est pas métastatique, ce qui fera considérer que cette curabilité poten-

tielle nécessitera un traitement loco-régional optimal.

Le choix des patientes

Les premières patientes à avoir bénéficié de l’hormonothérapie néo-adjuvante sont les femmes âgées. Cette indication reste primordiale, tout en rappelant la nécessité d’obtenir autant que faire se peut un traitement loco-régional optimal, les femmes qui ne peuvent en bénéficier ayant une moins bonne survie (13).

Les femmes post-ménopausées plus jeunes peuvent aussi bénéficier d’une telle stratégie, à condition de sélectionner celles dont la tumeur a une hormono-sensibi- lité reconnue. En effet, il est aujourd’hui reconnu que l’obtention d’une réponse complète histologique sous chimiothérapie néo-adjuvante est associée à un pro- nostic à long terme plus favorable. Ces réponses complètes sont observées dans 90 % des cas pour des tumeurs RE- (40), ce qui peut amener à se demander si la chi- miothérapie néo-adjuvante est la meilleure approche pour les tumeurs RE+.

La réalisation d’une hormonothérapie néo-adjuvante chez des patientes méno- pausées de moins de 70 ans n’a été, en fait, que très peu évaluée. A l’institut Bergonié, de 1985 à 1996, 199 patientes de 50 à 70 ans, sélectionnées sur une taille tumorale supérieure à 3 cm et la positivité de l’un au moins des récepteurs stéroï- diens, ont été traitées par tamoxifène en néo-adjuvant. La tumeur était classée T2 ou T3 chez 97 patientes, T4 chez 102 patientes. Il n’y avait pas d’atteinte métastatique.

Après quatre à six mois de traitement, les patientes en réponse complète étaient traitées par irradiation exclusive ; s’il existait un reliquat tumoral clinique, une chi- rurgie conservatrice était réalisée, suivie d’une irradiation. Le traitement hormonal était poursuivi pendant deux ans, selon le standard d’alors. Les taux de réponse cli- nique objective ont été de 44 % pour les tumeurs classées T2-T3 et de 48 % pour les tumeurs classées T4. Le taux de conservation mammaire a été de 54 % pour les tumeurs T2-T3, 44 % pour les tumeurs T4 (41).

Après un suivi médian de quatre-vingt-trois mois, 6 et 9 cas de rechute locale isolée ont été constatés pour les patientes ayant des tumeurs T2-T3 et T4, traitées de façon conservatrice. La survie médiane sans métastase est à quatre-vingt-huit mois pour les T4, tandis qu’elle n’a pas encore été atteinte pour les T2-T3 avec un suivi de quatre-vingt-un mois (42).

S’appuyant sur ces travaux, il paraît donc possible, devant une tumeur évoluée chez une patiente ménopausée de moins de 70 ans, d’opter pour une hormonothé- rapie néo-adjuvante plutôt que pour une chimiothérapie, ceci à condition de dis- poser de bons critères d’hormono-sensibilité.

On a montré, par exemple, que la présence d’une protéine estrogéno-induite, la pS2, pouvait accroître le taux de régression tumorale sous tamoxifène (43). La détermination de l’aromatase intra-tumorale et l’étude d’autres facteurs prédictifs de la réponse à l’hormonothérapie néo-adjuvante sont donc essentielles et doivent être insérées dans toute étude qui évalue cette stratégie, comme cela a été réalisé dans l'essai 024 (44) ou dans une étude évaluant l'exemestane (33).

Chez ces patientes jeunes, une évaluation précoce de la réponse au traitement

pourrait être envisagée, pour ne pas retarder une chimiothérapie en cas d’ineffica-

cité. A notre connaissance, aucune donnée n’est disponible concernant des modifi-

cations de signal sous IRM ou PET-scan en cours d’hormonothérapie. Des modifi- cations biologiques sur prélèvement tumoral sont notées après quatorze jours de traitement par une anti-aromatase (diminution de l’expression des récepteurs de la progestérone dans 65 à 80 % des cas, diminution du Ki67, augmentation de l’apop- tose évaluée par TUNEL), mais la valeur diagnostique individuelle demeure faible, et la valeur pronostique à long terme est inconnue (45).

Quant aux femmes pré-ménopausées, elles ne peuvent prétendre à ce type de prise en charge, exception faite toutefois des cas rares où, en présence d’une tumeur localement avancée, la chimiothérapie serait contre-indiquée.

Le choix du traitement hormonal

Compte tenu des résultats des études randomisées de phase III, il paraît souhaitable de prescrire une anti-aromatase de type non stéroïdien, du fait d’une meilleure effi- cacité immédiate, quelles que soient les caractéristiques de la tumeur. Le taux de réponse clinique et échographique est, en effet, supérieur au tamoxifène, permettant d’espérer une conservation mammaire plus fréquente, seul bénéfice démontré de ces traitements néo-adjuvants.

Des études de sous-groupe des études P024 et IMPACT montrent en particulier la supériorité des anti-aromatases pour les tumeurs surexprimant erb-B2, le tamoxifène apparaissant alors peu efficace (tableau 4). Par ailleurs, les tumeurs dont l’expression de la sensibilité hormonale est faible (évaluée avec le score d’Allred) régressent sous létrozole, alors que le tamoxifène n’a pas d’effet (tableau 5) (46).

Tableau 4 - Évaluation de la régression tumorale sous létrozole et tamoxifène pour les tumeurs RE+ hyperexprimant ErbB1/2 dans les études 024 (46) et IMPACT (36).

Létrozole Tamoxifène Létrozole versus tamoxifène

Odds-ratio p

Tumeur RE + 88 % 21 % 28

Erb 1/2 + (15 / 17) (4 / 19) (4,5 – 177) 0,0004

Tumeurs RE + 55 % 44 % 1,6

Erb1/2 - (57 / 104) (44 / 101) (0,9 – 2,7) 0,11

Anastrozole Tamoxifène Combinaison Anastrozole versus tamoxifène

Odds-ratio p

Tumeur RE + 58 % 22 % 31 % 4,80 0,09

Erb 1/2 + (7 / 12) (2 / 9) (4 / 13)

Tumeurs RE + 37 % 36 % 39 % 1,05 0,87

Erb1/2 ? (n = 113) (n = 108) (n = 109)

La durée du traitement néo-adjuvant

Dans les études multicentriques de phase III ayant utilisé l’anastrozole ou le létro- zole, la durée du traitement néo-adjuvant est de trois et de quatre mois.

Trois mois étaient, en effet, la durée de traitement que préconisait l’équipe d’Edimbourg, qui a une solide expérience de l’hormonothérapie néo-adjuvante, arguant du fait que, au-delà, le nombre de tumeurs continuant de régresser ne dépasse pas les 15 % et qu’il existait un risque non négligeable de progressions (47).

Dans une analyse très récente, la même équipe souligne qu’en cas de forte hor- mono-sensibilité (basée sur le score d’Allred des récepteurs des estrogènes) et de réponse progressive au létrozole, la poursuite de l’hormonothérapie permet d’ob- tenir 29 % (12/49) de réponse clinique complète à six mois, et 36 % (8/22) à un an, contre 10 % (4/42) à trois mois. Une seule patiente, en réponse après trois mois de traitement, était notée en progression à douze mois (48).

En l’absence d’étude prospective ayant analysé cette question, il n’y a pas de consensus possible basé sur des preuves, mais l’on peut penser que la durée optimale est variable pour chaque cas, dépendant du volume tumoral et mammaire, de l’hor- mono-sensibilité et de la vitesse de régression tumorale. Le délai d’efficacité des anti-aromatases est probablement plus court qu’avec le tamoxifène, qui n’atteint sa concentration sérique d’équilibre qu’après cinq semaines. Un suivi très régulier, tous les deux mois, est nécessaire, pour évaluer la régression et ne pas laisser passer le moment optimal pour le traitement loco-régional.

En cas de progression en d’hormonothérapie néo-adjuvante, deux attitudes sont possibles : soit proposer un traitement loco-régional qui devra être une mastec- tomie totale de type Patey, soit mettre en place une chimiothérapie néo-adjuvante si le désir de conservation mammaire est primordial chez cette femme ménopausée.

Cette attitude peut également être préconisée par l’oncologue si, à l’évidence, il existe une poussée évolutive (49).

Le traitement loco-régional

Le traitement loco-régional est un impératif qui doit être respecté puisque l’on sait que la poursuite au long cours de l’hormonothérapie s’accompagne d’un taux accru de récidive. Cette information provient de l’analyse tardive de l’essai publié par Bates qui montre qu’après 12,7 années de suivi médian, la mortalité globale, comme celle liée au cancer du sein, est moins bonne chez les patientes traitées par tamoxi- fène en continu jusqu’à la reprise évolutive (13).

Comme après la chimiothérapie néo-adjuvante, le traitement loco-régional doit

être conduit avec l’objectif de contrôler à long terme le risque de récidive locale. A

la différence de la chimiothérapie néo-adjuvante où plusieurs essais évaluent les

rechutes à court et à long terme, il n’y a que peu d’études qui concernent ce point

après hormonothérapie néo-adjuvante (42).

À la différence des traitements par chimiothérapie néo-adjuvante, très peu de don- nées sont actuellement disponibles concernant l’évaluation de la réponse histolo- gique après hormonothérapie néo-adjuvante :

– aucune méthode de grading n’a été validée ou même proposée ;

– on ne sait pas si l’obtention d’une réponse complète a une valeur pronostique aussi forte qu’après chimiothérapie néo-adjuvante. Les seules données dont on dispose proviennent, en effet, d’études rétrospectives utilisant le tamoxifène, qui suggèrent que l’obtention d’une réponse complète serait associée à un pronostic plus favorable (50) ; il n’y avait cependant pas de sélection des patientes selon l’analyse tumorale des récepteurs hormonaux, l’évaluation de la réponse était uni- quement clinique, et le traitement loco-régional n’était pas approprié.

Le traitement adjuvant

En cas de bonne réponse à l’hormonothérapie néo-adjuvante (qui reste donc à définir !), le traitement adjuvant fait appel à la poursuite de la même hormonothé- rapie. Chez les patientes jeunes, lorsqu’une réponse majeure a pu être observée, on peut s’interroger quant au bénéfice supplémentaire apporté par la chimiothérapie, l’apport de la chimiothérapie adjuvante étant plus faible pour les patientes ayant une maladie hormono-sensible, et le pronostic général de ces patientes devant être favorable. L’inutilité de cette chimiothérapie n’est cependant pas démontrée.

En cas de mauvaise réponse ou d’échec du traitement hormonal, une chimiothé- rapie adjuvante devra être proposée aux patientes les moins âgées, conformément aux standards de chimiothérapie adjuvante. Une autre hormonothérapie pourra être envisagée à titre adjuvant, sans résistance croisée avec le traitement initial, mais nous n’avons pas encore de critères permettant de prédire l’efficacité d’un traite- ment hormonal de deuxième ligne, après échec d’une anti-aromatase.

Conclusion

L’hormonothérapie néo-adjuvante voit aujourd’hui ses indications se développer.

Chez les personnes âgées, elle fait maintenant partie de la stratégie de référence, pré- cédant le traitement loco-régional. Elle permet, en effet, une fois sur deux environ, d’éviter une mastectomie, qui peut être mal acceptée par certaines patientes qui per- çoivent cette mutilation comme la déchéance débutante et irrémédiable de la sénes- cence. Une anti-aromatase doit alors être proposée. Des évaluations cliniques très régulières permettront de poursuivre le traitement jusqu’à l’obtention d’une réduc- tion tumorale suffisante pour permettre un traitement loco-régional, toujours nécessaire.

Chez les femmes plus jeunes, l’hormonothérapie néo-adjuvante a très certaine-

ment sa place, qui demeure cependant actuellement mal définie, compte tenu des

indications très larges de la chimiothérapie (néo-) adjuvante. Son utilisation dans

des études prospectives permet de mieux appréhender les facteurs prédictifs de la

réponse au traitement, tout particulièrement dans le cadre d’analyses génomiques déjà en cours pour la chimiothérapie.

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