Caso Clinico:
UNA DISPLASIA METAFISARIA CHE NON CONVINCE…
Caso Clinico:
UNA DISPLASIA METAFISARIA CHE NON CONVINCE…
Seconda Università degli Studi di Napoli
Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e SpecialisticaDirettore Prof. Laura Perrone
Seconda Università degli Studi di Napoli
Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e SpecialisticaDirettore Prof. Laura Perrone
--A. FAMILIAREA. FAMILIARE:: Negativa per patologie ossee o metabolicheNegativa per patologie ossee o metaboliche
--A. FISIOLOGICAA. FISIOLOGICA:: Terzogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso 3,130 Kg. Terzogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso 3,130 Kg.
Lunghezza 50 cm. Perinatalità nella norma. Allattamento materno per 11 mesi.
Lunghezza 50 cm. Perinatalità nella norma. Allattamento materno per 11 mesi.
Supplementazione, nel primjo anno di vita, con Vitamina D. Primi passi a 17 mesi.
Supplementazione, nel primjo anno di vita, con Vitamina D. Primi passi a 17 mesi.
Crescita e sviluppo neuropsicomotorio regolari Crescita e sviluppo neuropsicomotorio regolari
--A. PATOLOGICA REMOTAA. PATOLOGICA REMOTA:: Bronchiolite a 3 mesi. Per il resto n.d.s.Bronchiolite a 3 mesi. Per il resto n.d.s.
--A. PATOLOGICA PROSSIMAA. PATOLOGICA PROSSIMA:: Con i primi passi, veniva notato varismo tibiale. Con i primi passi, veniva notato varismo tibiale.
Su indicazione del PdF praticava Rx di anche e bacino sotto carico:
Su indicazione del PdF praticava Rx di anche e bacino sotto carico: '''Assenza di 'Assenza di lesioni ossee a focolaio. Rapporti articolari normali. Ginocchio varo, rotula in lesioni ossee a focolaio. Rapporti articolari normali. Ginocchio varo, rotula in asse
asse'' ''
L'ortopedico consultato refertava '
L'ortopedico consultato refertava ''Segni di rachitismo attivo diffuso'Segni di rachitismo attivo diffuso'' '' e prescriveva e prescriveva esami di laboratorio (Ca, P, PTH, Vit D, Calcitonina e ALP) riferiti nella norma.
esami di laboratorio (Ca, P, PTH, Vit D, Calcitonina e ALP) riferiti nella norma.
08/04/2011 08/04/2011 Day
Day--HospitalHospital presso lpresso l’’’’’’’’Endocrinologia Pediatrica della Endocrinologia Pediatrica della nostra struttura
nostra struttura per per MARCATO VARISMO TIBIALE BILATERALE MARCATO VARISMO TIBIALE BILATERALE
08/04/2011 08/04/2011 Day
Day--HospitalHospital presso lpresso l’’’’’’’’Endocrinologia Pediatrica della Endocrinologia Pediatrica della nostra struttura
nostra struttura per per MARCATO VARISMO TIBIALE BILATERALE MARCATO VARISMO TIBIALE BILATERALE nata il 16/07/2009
nata il 16/07/2009
Esame Obiettivo: Varismo degli arti inferiori, lievi dismorfismi del volto per il resto sostanzialmente negativo.
Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
Che indagini richiedereste in
questa paziente?
ESAMI PRATICATI ESAMI PRATICATI --EMOCROMO:EMOCROMO: Nella normaNella norma
--PROFILO GENERALEPROFILO GENERALE:: Creat 0,22 mg/dl (Creat 0,22 mg/dl (VN 0.5VN 0.5--0.950.95); Urea 28 mg/dl (); Urea 28 mg/dl (VN 10VN 10--5050); );
Fosfatasi Alcalina
Fosfatasi Alcalina 825825 U/LU/L ((VN <300VN <300); ); Cl 108 mEq/L (Cl 108 mEq/L (VN 98VN 98--111111); ); Na 134Na 134 mEq/L (mEq/L (VN VN 135
135--146146); ); K 4.91 mEq/L (K 4.91 mEq/L (VN 3.5VN 3.5--5.35.3)); P 2.6 mg/dl; P 2.6 mg/dl ((VN 2.5VN 2.5--4.54.5) Ca 9.84 mg/dL () Ca 9.84 mg/dL (VN 9.00VN 9.00-- 11.00)
11.00); funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella norma.; funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella norma.
--ViT D 25ViT D 25--OH:OH: 15.25 15.25 ng/mLng/mL (VN >30).(VN >30).
--PTH:PTH: 93,3 pg/mL (VN 4.6 93,3 pg/mL (VN 4.6 –– 58.1 pg/mL).58.1 pg/mL).
--EGA EGA (venoso):(venoso): PH ematico 7.34; HCO3: 21.1; BE: PH ematico 7.34; HCO3: 21.1; BE: --3.5.3.5.
--CARIOTIPO:CARIOTIPO: 46 XX46 XX , , femminile normale.femminile normale.
--ESAME URINEESAME URINE:: PH 6.5, PS 1010, negativo.PH 6.5, PS 1010, negativo.
--ELETTROLITI URINARI E FRAZIONI DELETTROLITI URINARI E FRAZIONI D’’’’’’’’ESCREZIONEESCREZIONE --Creatininuria:Creatininuria: 43.7 mg/dL.43.7 mg/dL.
--Ca/CrCa/Cr:: 0.016 (VN < 0.21).0.016 (VN < 0.21).
--Tubular Reabsorption of PO4Tubular Reabsorption of PO4 (TRP):(TRP): 85.2% (VN >85%).85.2% (VN >85%).
Ipotesi diagnostiche?
DIAGNOSI DIFFERENZIALE DIAGNOSI DIFFERENZIALE
--VARISMO FISIOLOGICO: VARISMO FISIOLOGICO: Escluso per lEscluso per l’’entità della deformità e le anomalie entità della deformità e le anomalie del quadro radiologico.
del quadro radiologico.
--MORBO DI BLOUNT:MORBO DI BLOUNT: Escluso per il quadro radiologico (ipoplasia del piatto Escluso per il quadro radiologico (ipoplasia del piatto tibiale mediale).
tibiale mediale).
--RACHITISMO CARENZIALE:RACHITISMO CARENZIALE: Vit. D nel range di insufficienza e non di deficit Vit. D nel range di insufficienza e non di deficit severo e PTH solo lievemente aumentato, inoltre aveva anche effettuato severo e PTH solo lievemente aumentato, inoltre aveva anche effettuato profilassi con Vit. D (400 UI/die) regolarmente durante il primo anno di vita.
profilassi con Vit. D (400 UI/die) regolarmente durante il primo anno di vita.
--TUBULOPATIE: TUBULOPATIE: Escluso per pH ematico e urinario nella norma, elettroliti Escluso per pH ematico e urinario nella norma, elettroliti urinari e plasmatici nella norma.
urinari e plasmatici nella norma.
--OSTEODISTROFIA RENALE: OSTEODISTROFIA RENALE: Esclusa per funzione renale nella norma.Esclusa per funzione renale nella norma.
--RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA DRACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D--RESISTENTE: RESISTENTE:
Riassorbimento renale dei fosfati (TRP) apparentemente normale.
Riassorbimento renale dei fosfati (TRP) apparentemente normale.
--DISPLASIA METAFISARIADISPLASIA METAFISARIA:: Sospetto diagnostico da confermare.Sospetto diagnostico da confermare.
Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince… Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
Displasia Metafisaria (di Schmid)
La nostra paziente: 21 mesi.
AJR Am J Roentgenol,1991 Mar;156(3):576-8.
Paziente di 24 mesi.
Postgrad Med J.
1977 Aug;53(622):480- 7.
Paziente di circa 18 mesi.
• La displasia metafisaria si presenta nella prima infanzia con basa statura, gambe ad arco, andatura a «papera».
• All’Rx si evidenzia slargamento e irregolare mineralizzazione delle metafisi delle ossa lunghe (alterazioni pseudo-rachitiche).
• Le manifestazioni cliniche sono limitate allo scheletro.
• Terapia: correzione chirurgica con ripetute osteotomie.
CONCLUSIONI
I livelli solo di poco alterati del PTH e della Vit D, il riassorbimento renale dei fosfati ai limiti della norma
ed il supporto dei nostri consulenti ci portano a concludere per Sospetta Displasia Metafisaria.
CONSULENZA ORTOPEDICA
CONSULENZA ORTOPEDICA: Si visionano rx praticate, : Si visionano rx praticate, ''‘‘Sospetto di displasia metafisaria. Si consiglia consulenza Sospetto di displasia metafisaria. Si consiglia consulenza genetica.'
genetica.'‘‘
CONSULENZA GENETICA
CONSULENZA GENETICA: Lievi dismorfismi facciali: collo corto, : Lievi dismorfismi facciali: collo corto, radice del naso infossata, epicanto, rima oculare ristretta, lieve radice del naso infossata, epicanto, rima oculare ristretta, lieve disarmonia arti
disarmonia arti--tronco, ginocchio varo bilaterale. tronco, ginocchio varo bilaterale.
Si conclude per
Si conclude per ““sospetta displasia metafisariasospetta displasia metafisaria””. .
Si prescrive integrazione con Vit D3 e si programma follow-up auxologico.
26/10/2011 26/10/2011
VISITA AUXOLOGICA DI CONTROLLO VISITA AUXOLOGICA DI CONTROLLO Anamnesi domiciliare
Anamnesi domiciliare: negativa: negativa --Età:Età: 2 anni 3 mesi2 anni 3 mesi
--Peso: Peso: 12,280 kg (2512,280 kg (25--50th)50th) --Altezza:Altezza: 81,5 cm (81,5 cm (--2.3 SDS) 2.3 SDS)
Scarso accrescimento staturale, si decide di Scarso accrescimento staturale, si decide di
rivalutare il metabolismo Ca/P.
rivalutare il metabolismo Ca/P.
NUOVO DAY HOSPITAL 30/1/2012 -Età: 2 anni e 6 mesi
-Peso: 12,4 kg (25th) -Altezza: 82,7 cm (-2.5 SDS) -CC: 48 cm (10-25th)
ESAMI PRATICATI ESAMI PRATICATI --EMOCROMOEMOCROMO:: nella normanella norma
--PROFILO GENERALEPROFILO GENERALE:: Creat 0,2 mg/dl; Azotemia 29 mg/dl; Creat 0,2 mg/dl; Azotemia 29 mg/dl; Fosfatasi AlcalinaFosfatasi Alcalina 430 U/L430 U/L; ; Na 140 mEq/L;
Na 140 mEq/L; K 4,4 mEq/L; K 4,4 mEq/L; Cl 105 mEq/L; Cl 105 mEq/L; Ca 9,5 mg/dl; Ca 9,5 mg/dl; P P 2.4 mg/dl2.4 mg/dl Esame obiettivo generale: Varismo tibiale. Braccialetto rachitico. Per il resto esame clinico negativo.
VALORI DI RIFERIMENTO DELLA FOSFATEMIA VALORI DI RIFERIMENTO DELLA FOSFATEMIA Età
Età FOSFATEMIA FOSFATEMIA range normalerange normale 1 mese
1 mese 4,5 - 9 mg/dl 1 anno
1 anno 3,8 - 7,1 mg/dl 3 anni
3 anni 3,5 - 6,4 mg/dl 12anni
12anni 3,2 - 5,8 mg/dl 15 anni
15 anni 3 - 3,7 mg/dl Adulto
Adulto 2,5 - 4,5 mg/dl
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Brook’’’’s-Clinical Pediatric Endocrinology-5°°°° Edition
ESAMI PRATICATI ESAMI PRATICATI
•• PTH:PTH: 32 32 pgpg//mLmL . . VITAMINA D 25VITAMINA D 25--OH:OH: 24.6 24.6 ngng//mLmL. .
•• TransglutaminasiTransglutaminasi, , IgAIgA totali ed IGFtotali ed IGF--1: 1: nella norma.nella norma.
•• ELETTROLITI URINARI SU CAMPIONE DI URINE DI 2 H A DIGIUNOELETTROLITI URINARI SU CAMPIONE DI URINE DI 2 H A DIGIUNO::
--CreatininuriaCreatininuria:: 47,35 mg/dl, 47,35 mg/dl, CalciuriaCalciuria:: 3,61 mg/dl, 3,61 mg/dl, Fosfaturia
Fosfaturia: 108.9 mg/dl.: 108.9 mg/dl.
--Ca/CrCa/Cr:: 0.018 (VN < 0.21).0.018 (VN < 0.21).
--Renal threshold phosphate concentrationRenal threshold phosphate concentration: (TmPO4/GFR):: (TmPO4/GFR):
2 mg/100ml 2 mg/100ml (VN >2.5 ).(VN >2.5 ).
--Tubular Reabsorption of PO4 Tubular Reabsorption of PO4 (TRP):(TRP): 0.80 (VN >0.85).0.80 (VN >0.85).
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%TmPO4/GFR: 1-U_Fosf x P_Creat P_Fosf x U_Creat
( )
x100Archives of Disease in Childhood, 1982; 57: 217-223
Confermate la displasia metafisaria o pensate ad altro?
CONCLUSIONI
I valori francamente anomali del fosforo plasmatico (ipofosforemia per l’età) e dei parametri calcolati dal fosforo urinario (TRP e TmPO4/GFR)
con i valori di fosfatasi alcalina, PTH e vitamina D solo di poco alterati, depongono per una perdita urinaria di fosfati compatibile con diagnosi di
RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D-RESISTENTE
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Diagnostica differenziale dei Rachitismi ipofosfatemici
La DD tra le varie forme, vista anche la clinica sovrapponibile, si basa sull’ ’’ ’indagine genetica…
Rachitismi ipofosfatemici mediati da FGF-23 X-Linked
A D A R tipo 1 A R tipo 2
X-Linked A D A R tipo 1 Forma con Ipercalciuria
Nella nostra paziente è stata identificata una mutazione (de novo) sul gene PHEX localizzata sul cromosoma X.
Studio Molecolare
RACHITISMO IPOFOSFATEMICO X-Linked Caso Clinico: Una displasia metafisaria che non convince…
Studio Molecolare
PHEX è localizzato sul braccio corto del cromosoma X tra la posizione 22.2 e 22.1.
“ “Phosphate regulating endopeptidase Phosphate regulating endopeptidase homolog, X
homolog, X--linked. linked.””
Cos ’’’’ è PHEX?
• Il gene PHEX codifica per un enzima con attività di clivaggio verso altre proteine con conseguente inattivazione delle stesse.
• È espresso soprattutto a livello osseo e dei denti.
• PHEX sembra regolare per via indiretta, attraverso un meccanismo ancora non ben chiaro, l’FGF-23 (ormone ad azione fosfaturica).
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Fisiopatologia
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Fisiopatologia
• Trasmissione X-Linked Dominante.
• Nelle donne è sufficiente la presenza di una mutazione in una delle due X per avere la patologia.
• Le donne affette trasmettono la patologia al 50% della prole.
• I maschi affetti trasmettono la patologia a tutte le figlie femmine e a nessun figlio maschio.
Counseling Genetico Counseling Genetico
• Supplementazione di Alfacalcidolo (0.02-0.03 mcg/kg/die) in due somministrazioni:
Dediol gocce (1alfa-idrossivitamina D3): 2 gtt al mattino e 2 gtt la sera (1 goccia = 0.1 mcg).
• Supplementazione di fosfato (20-40 mg/Kg/die in 3-5 dosi):
2,5 mL della soluzione di Joulie ogni 8 ore.
Terapia
Soluzione di Joulie
Preparazione galenica di fosfati:
sodio fosfato bibasico biidrato g.33,795 acido fosforico 85% g.29,40
in 500 ml di acqua distillata
}
30mg/mL di fosfato• Rivalutazione, ogni due anni, del quadro radiologico.
• Effettuare ogni 2-5 anni eco renale per il rischio di nefrocalcinosi.
• Controlli clinico laboratoristici, inizialmente trimestrali e poi semestrali per valutazione dell’accrescimento e per una adeguata modulazione della terapia.
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Monitoraggio
Importanti endpoint dell’’’’efficacia terapeutica sono:
•La crescita staturale.
•Il grado delle deformità scheletriche.
•Il miglioramento del quadro radiologico.
•Il livello di fosfatasi alcalina.
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Monitoraggio
Follow up (1)
Controllo Auxologico:
Età: 31 mesi, 15 giorni.
Lunghezza: 84 cm (-2,2 ds).
Peso: 12.400 (25-50th).
Inizio Terapia
Modifica la terapia:
Soluzione di Joulie: 4 mL x 3.
Dediol gtt: 3 gtt x 2.
Follow up (1)
Perché abbiamo aumentato il dosaggio dell’alfacalcidolo?
In letteratura è descritto che dosi più alte di alfacalcidolo (0.05-0.07 µg/kg/die in 2-3 somministrazioni) effettuate per un tempo limitato
ad alcuni mesi possono migliorare la risposta scheletrica. Successivamente il dosaggio dovrà poi
essere ridotto per evitare effetti collaterali.
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Follow up (2)
Età: 33 mesi Lunghezza: 86 cm (5th) Peso: 12.680 (25-50th) P/L: 75 th PTH: 26.4 pg/mL Vit D: 35.40 ng/mL Fosforo: 2.2 mg/dL Calcio: 9.1 mg/dL Fosfatasi alcalina: 314 U/L CaU/CrU: 0.021 (v.n. < 0.21) Eco reni: nella norma.
Vista la buona ripresa staturale e la riduzione della fosfatasi alcalina lasciamo invariato il dosaggio della terapia. Prossimo controllo tra tre mesi. In tale occasione si valuterà la graduale riduzione al dosaggio standard di alfacalcidolo.
Inizio Terapia
TAKE HOME MESSAGES TAKE HOME MESSAGES
Soglia di attenzione più alta verso il Rachitismo Ipofosfatemico!
Soglia di attenzione più alta verso il Rachitismo Ipofosfatemico!
Esplorare il metabolismo Fosfo
Esplorare il metabolismo Fosfo--Calcico in presenza di deformità ossee suggestive.Calcico in presenza di deformità ossee suggestive.
Interrogarsi sull
Interrogarsi sull’’’’’’’’appropriatezza dei valori di riferimento proposti dal appropriatezza dei valori di riferimento proposti dal laboratorio: verificare la disponibilità di valori di riferimento pediatrici specifici.
laboratorio: verificare la disponibilità di valori di riferimento pediatrici specifici.
Considerare la possibilità di rimettere in discussione sospetti diagnostici senza Considerare la possibilità di rimettere in discussione sospetti diagnostici senza perdere di vista
perdere di vista ““““““““ll’’’’’’’’insiemeinsieme”””””””” della situazione clinica e laboratoristica del paziente.della situazione clinica e laboratoristica del paziente.
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