SECONDA UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI
Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica
Direttore: Prof.ssa Laura Perrone
Uno strano caso di bassa statura
Prof.ssa Laura Perrone
Storia clinica di E.A., 8 anni e 2 mesi
--
A. FAMILIARE A. FAMILIARE:: Nonna paterna e madre con bassa statura. Fratello con statura nella norma (174 cm)
Altezza madre: cm 148 (-2.2 DS) Altezza padre: cm 165 (-2DS)
Pratica Day Hospital presso la nostra struttura per BASSA STATURA
Altezza padre: cm 165 (-2DS) Target genetico: cm 150 (-2DS)
--A. FISIOLOGICA A. FISIOLOGICA: : secondogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso Kg.
2,840 Lunghezza 49 cm. Perinatalità nella norma --A. PATOLOGICA REMOTA: A. PATOLOGICA REMOTA: n.d.s.
--A. PATOLOGICA PROSSIMA A. PATOLOGICA PROSSIMA:: Bassa statura, insorta dai 2 anni di vita.
Precedentemente crescita intorno al 25°.
--Età: Età: 8 anni e 2 mesi --Peso: Peso: Kg 19.000 (< 3 th)
--Lunghezza Lunghezza:: cm 109.4 (- 3 DS)
--Rapporto ARM SPAN/Altezza e Altezza seduta / Altezza: Rapporto ARM SPAN/Altezza e Altezza seduta / Altezza: nella norma (bassa nella norma (bassa statura armonica)
statura armonica)
--Stadio di sviluppo puberale: Stadio di sviluppo puberale: PH 1 B 1
Primo inquadramento
--Stadio di sviluppo puberale: Stadio di sviluppo puberale: PH 1 B 1
--Esame Obiettivo generale Esame Obiettivo generale:: assenza di elementi patologici
Che indagini richiedereste in Che indagini richiedereste in
questa paziente?
ESAMI PRATICATI -EMOCROMO: Nella norma
-PROFILO GENERALE: nella norma; funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella norma.
-IgA totali e TTG: nella norma -Ormoni tiroidei: nella norma -IGF-1: 54 mcU/ml.
-IGF-1: 54 mcU/ml.
-Età ossea: 6 anni
-Eco pelvica: nella norma
-CARIOTIPO: 46 XX, femminile normale
IPOTESI DIAGNOSTICHE
•BASSA STATURA FAMILIARE
•BASSA STATURA FAMILIARE
•DEFICIT DI GH
ULTERIORI ESAMI PRATICATI Test di stimolo al glucagone per GH:
-
Test di stimolo al glucagone per GH:
picco di GH al T 120: 23,2 ng/ml
La nostra paziente ha una bassa statura familiare?
statura familiare?
Inizia un follow up clinico
auxologico con monitoraggio della velocità di crescita e dei valori di
IGF-1
IGF-1
FOLLOW UP AUXOLOGICO FOLLOW UP AUXOLOGICO
--
Età: 10 anni
-Lunghezza: - 3.2 DS
-IGF-1: 69,3 ng/mL (- 2.8 DS)
-IGFBP3: 0,5 microg/mL (- 4.6 DS) -Stadio di sviluppo puberale: PH1 B1
-Età ossea ritardata di 2 anni e 4/10
C u r v a d i c r e s c it a C u r v a d i c r e s c it a
TG
C u r v a d i c r e s c it a C u r v a d i c r e s c it a
STUDIO MOLECOLARE Asse GH/IGF-1
•
Analisi mutazioni gene GHR
• Analisi gene ALS
L’ALS è una proteina che forma con L’IGF-1 e l’IGFBP3 un
complesso ternario che prolunga l’emivita dell’ IGF-1 da 12
minuti a 12 ore.
A carico del gene ALS (Acid-Labile Subunit), si evidenzia una mutazione frameshift in eterozigosi, che determina la
produzione di una proteina tronca (p.Gln428Argfs*14)
Analisi gene ALS
Tale mutazione risulta presente anche nel padre e nella
nonna paterna che hanno una statura ai limiti bassi della
norma e livelli di IGF-1 < 3 th,
Correlazione genotipo-fenotipo
I
II
1 2 3 4
Height: 155 cm (-3SD) Height: 170 cm
(-1.5 SD)
Height: 155 cm (-3 SD) Height: 145 cm(-3SD)
1 2 3 4
II
III
Height: 155 cm (-1.3SD)
Height: 165 cm (-2 SD) Height: 148 cm
(-2.2 SD)
Height: 119 cm (-3.2 SD) Height: 170 cm
(-0.6SD) Height: 167 cm
(-1.5SD)
1
1 2
2
3 4
Implicazioni cliniche e terapeutiche
Per studiare la sensibilità al GH, viene effettuata terapia con rGH alla dose di 0,7 mg/mq/die per 7 gg e successivamente di 1
mg/mq/die per altri 7 gg.
mg/mq/die per altri 7 gg.
Si dosano IGF-1, IGFBP3 e ALS per valutarne l’incremento e si valuta, con cromatografia, l’aumento dei livelli circolanti del
complesso ternario ALS-IGF-1-IGFBP3.
Baseline After 7 days of GH (0.7 mg/m2/day)
After 7 days of GH (1 mg/m2/day)
Age years 10.25 - -
Weight kg 23.7 - -
Height cm (SDS)
119 (-3.2 )
- -
Bone age years 8 - -
IGF1 ng/ml 69.3 136.8 174
IGF1 ng/ml (SDS)
69.3 (-2.8)
136.8 (-1.7)
174 (-1.1) IGFBP3 micrg/ml
(SDS)
0.5 (-4.6)
0.7 (-4.3)
1 (-3.8) ALS mU/mL
(SDS)
13.4 (-1.9)
40 (+0.3)
44 (+0.5)
Cromatografia Cromatografia
25 30 35 40
C
150 kDa 40-50 kDa free
- 5 10 15 20
m inutes
cpm (x 10-3) C
0 1 2
0 50 100 150 200 250 300
• La paziente ha iniziato la terapia con rGH alla dose standard di 1mg/m2/die
Terapia
La velocità di crescita è aumentata da 3 cm/yr a 8 cm/yr
C u r v a d i c r e s c it a
TG
C u r v a d i c r e s c it a
CONCLUSIONI
L’ ’’ ’impatto delle mutazioni in eterozigosi dell’’’’IGFALS sulla crescita e sull’ ’’ ’asse GH-IGF1 non è chiaro ed è
ancora motivo di dibattito.
CONCLUSIONI
La nostra paziente presenta bassa statura severa, normali livelli di GH, bassi livelli di IGF-1, IGFBP3 e ALS ed una nuova mutazione del gene IGFALS che causa uno stop codon prematuro che cosegrega con la bassa
statura nella famiglia.
La nostra paziente ha presentato una buona risposta al trattamento con GH, probilmente per un aumento dell’’’’espressione di IGFALS mediata dal
GH.
CONSIDERAZIONI
La nostra paziente, come altri con bassa statura severa e bassi livelli di IGF-1, con sospetto di resistenza al GH, potrebbe essere candidata al
trattamento con IGF-1 ricombinante umano secondo i criteri EMEA (altezza – 3 DS, livelli basali di IGF-1 sotto il 2.5 th per età e sesso, normali (altezza – 3 DS, livelli basali di IGF-1 sotto il 2.5 th per età e sesso, normali
livelli di GH, esclusione delle cause secondarie di deficit di IGF-1).
Prima di porre diagnosi di deficit primario di IGF-1 risulta importante effettuare lo screening molecolare del gene ALS
