G It Diabetol Metab 2012;32:31-34
R. Trevisan, A. Corsi, C. Scaranna, G. Lepore, A.R. Dodesini
USC Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo Corrispondenza: dott. Roberto Trevisan, USC
Diabetologia, Ospedali Riuniti di Bergamo, Largo Barozzi 1, 24122 Bergamo
e-mail: rtrevisan@ospedaliriuniti.bergamo.it G It Diabetol Metab 2012;32:31-34 Pervenuto in Redazione il 12-02-2012 Accettato per la pubblicazione il 19-02-2012 Parole chiave: diabete di tipo 2, obesità, nefropatia diabetica, proteinuria, by-pass gastrico Key words: type 2 diabetes, obesity,
diabetic nephropathy, proteinuria, gastric bypass
Caso clinico
Obesità grave e proteinuria:
una relazione da approfondire
Storia clinica
Nel dicembre 2008 giungeva alla nostra osservazione la signora C.F. di anni 62, obesa e diabetica di tipo 2, inviata da un altro centro per il riscontro di proteinuria manifesta pari a 2,3 g/24 ore.
Il diabete era stato diagnosticato 14 anni prima e trattato sempre con antidiabetici orali a dosaggi crescenti per il continuo riscontro di valori di A1c> 8%. Nel 2006 era stata sottoposta ad angioplastica con posizionamento di uno stent nella discendente anteriore dopo comparsa di angina instabile. La terapia in atto era la seguente: metformina 850 mg, 1 cp × 3, glimepiride 2 mg 1 cp × 3, insulina glar - gine 46 U dopo cena. La signora, ipertesa e dislipidemica da anni, era in trattamento, dopo la procedura interven - tistica coronarica, con amlodipina 5 mg, 1 cp, amilori- de/idroclorotiazide 5/50, 1 cp, ramipril 5 mg, metoprololo 100 g, aspirina 100 mg, atorvastatina 40 mg. Era presente una retinopatia background con microaneurismi, essudati duri senza segni di ischemia significativa alla fluorangio - grafia.
La signora da alcuni mesi lamentava lieve dispnea e lievi edemi declivi.
Esame obiettivo
Obesità centrale (peso: 97 kg, altezza: 162 cm, BMI: 37,02 kg/m2). Pressione 167/92 mmHg, polso 78 bpm, regolare.
Non stasi polmonare. Era presente un soffio alla carotide sinistra. All’auscultazione dell’aia cardiaca si percepiva soffio sistolico 2/6. L’addome era globoso per adiposità con note- vole “grembiule” di adipe. Ben palpabile il margine inferiore del fegato che era di consistenza aumentata. Non soffi addominali. Erano presenti discreti edemi periferici. I riflessi erano assenti agli arti inferiori.
R. Trevisan et al.
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Esami di laboratorio e strumentali
Alla luce della storia clinica, dello scompenso iperglicemico e dell’esame obiettivo la paziente fu ricoverata il giorno seguente in day hospital. Di seguito i risultati degli esami ematochimici e strumentali eseguiti:
– profilo glicemico: glicemia a digiuno 270 mg/dl, due ore dopo la prima colazione 345 mg/dl, prima di pranzo 287 mg/dl, due ore dopo pranzo 312 mg/dl;
– A1c11,4%, creatinina 1,3 mg/dl, azotemia 58 mg/dl, Na+ 141 mEq/L, K+4,1 mEq/L, colesterolo 165 mg/dl, cole- sterolo-HDL 36 mg/dl, trigliceridi 510 mg/dl, acido urico 7,2 mg/dl; emocromo: ematocrito 34%, emoglobina 12,1 g/dl; albuminuria: 1300 mg/24 ore, proteinuria 2,4 g/24 ore; esame urine: glicosuria intensa senza chetonu- ria; ematuria assente; ALT 58 U/L, γGT 90 U/L e funzio- nalità tiroidea nella norma; C-peptide basale 4,1 ng/ml;
– Fundus oculi: retinopatia diabetica con evidenza di microaneurismi, microemorragiole diffuse, essudati duri paramaculari; si consigliava fluorangiografia;
– ECG: ritmo sinusale, 81 bpm, emiblocco anteriore sini- stro;
– ecodoppler dei tronchi sovra-aortici: angiosclerosi diffusa con aumento netto dello spessore intimale e stenosi da placca calcifica del 50% alla carotide interna destra;
– ecoaddome con studio doppler dei vasi renali: nonostan- te la grave obesità, i reni apparivano di normali dimen - sioni senza alterazioni delle vie escretrici; lo studio dop- pler non mostrava segni di possibile stenosi delle arterie renali.
Diagnosi e diagnosi differenziale
Anche se non erano disponibili dati sull’albuminuria o protei- nuria precedenti, la storia clinica della signora caratterizzata da una lunga durata del diabete, già complicato da retinopa- tia background avanzata e da una cardiopatia ischemica, indicava con elevata probabilità la nefropatia diabetica come responsabile della proteinuria. Secondo le attuali indicazioni la signora va classificata nello stadio III dell’insufficienza rena- le cronica per il riscontro di un GFR calcolato pari a 44,1 ml/min/1,73 m2. Escludeva la presenza di altre cause di nefropatia il sedimento renale (che non evidenziava ematu- ria), l’ecodoppler dei vasi (che escludeva la presenza sia di stenosi delle arterie renali sia di una nefropatia ostruttiva) e l’assenza di altri segni e/o sintomi di malattia sistemica. Alla luce inoltre della proteinuria non particolarmente elevata, il collega nefrologo non consigliò l’esecuzione di una biopsia renale a scopo diagnostico.
Trattamento ed evoluzione clinica
Alla luce dei dati clinici che evidenziano grave scompenso iperglicemico cronico si decideva di passare a terapia insuli- nica intensiva. Venivano sospese sia metformina, per la pre-
senza di insufficienza renale, sia glibenclamide per manifesta inefficacia e perché sconsigliata nei pazienti con cardiopatia ischemica. Veniva proposta la seguente terapia: insulina rapida 10 U a colazione, 12 U a pranzo e cena e venivano riconfermate le 46 U di insulina glargine. La signora fu inoltre istruita ad aumentare le dosi di lenta e rapida in modo tale da raggiungere delle glicemie preprandiali inferiori a 130 mg/dl e a 180 mg/dl dopo i pasti.
Vista l’importante obesità, si affidava la signora alla dietista con l’indicazione a una dieta equilibrata di 1200 calorie. Era inoltre consigliata, vista la stabilità del quadro cardiologico senza segni di ischemia residua alla scintigrafia miocardica, adeguata attività fisica aerobica giornaliera (almeno 40 minu- ti di cammino).
In accordo col collega nefrologo si consigliava la seguente terapia nel tentativo di ottenere un miglior controllo pressorio e di ridurre la proteinuria: ramipril 10 mg 1 cp, losartan 50 mg 1 cp, furosemide 25 mg 1 cp, metoprololo 100 mg 1 cp, e si sostituiva il calcioantagonista, che poteva contribuire ai modesti edemi declivi, con clonidina TTS 2 a lento rilascio, 1 cerotto/sett. Erano confermate la terapia antiaggregante e la statina.
Dopo 3 mesi la signora si presentò per un controllo con i seguenti esami (Tab. 1): A1c 11,6%, creatinina 1,3 mg/dl, proteinuria 2,8 g/24 ore, albuminuria 1650 mg/24 ore, cole- sterolo 168 mg/dl, HDL 43 mg/dl, trigliceridi 410 mg/dl. Il peso era aumentato a 100 kg e la pressione era ancora mal controllata. La signora seguendo le istruzioni date aveva aumentato il dosaggio dell’insulina nel tentativo di migliorare i profili glicemici: insulina rapida 24 unità ai pasti e 70 unità di glargine alla sera. La signora riferiva però l’impossibilità a seguire la dieta consigliata: intervistata dalla dietista, assu- meva circa 1800-2000 calorie al giorno.
Alla luce della grave insulino-resistenza in presenza di obesi- tà importante complicata da cardiopatia ischemica, nefropa- tia, proteinuria non responsiva al trattamento con inibizione massimale del sistema renina-angiotensina, fu proposto un intervento di by-pass gastrico.
La signora, dopo valutazione psicologica e chirurgica, fu sot- toposta all’intervento di chirurgia bariatrica il 10 aprile 2009.
Subito dopo l’intervento, per il riscontro di glicemie sempre inferiori a 180 mg/dl venne sospesa la terapia insulinica. Nel corso del ricovero, visto il continuo riscontro di valori presso- ri inferiori a 130/80 mmHg, venne sospesa tutta la terapia antipertensiva, tranne che il ramipril 10 mg/die.
La tabella 1 mostra i dati del follow-up post-chirurgico.
Al controllo del giugno 2009, a due mesi dall’intervento la signora aveva perso 17 kg, l’emoglobina glicata era ottimale senza alcuna terapia, la pressione arteriosa era nei limiti con- sigliati con solo ramipril. La funzione renale era migliorata: il GFR calcolato era pari a 53,3 ml/min/1,73 m2e la proteinu- ria era ridotta al di sotto del grammo/24 ore. Nella norma i trigliceridi.
La signora ha proseguito il follow-up che ha confermato i risultati positivi dell’intervento di by-pass gastrico: il peso è ulteriormente diminuito e si è stabilizzato sui 72 kg. Il control- lo pressorio è rimasto ottimale solo con ramipril 10 mg.
Obesità grave e proteinuria: una relazione da approfondire 33
L’emoglobina glicata (A1c) è lievemente aumentata a partire dal settembre 2009, con glicemie a digiuno sui 140 mg/dl e postprandiali sui 180-200 mg/dl. Per tale motivo, a partire da dicembre 2009, la signora iniziò una terapia con vildaglitpin 100 mg 1 cp, associato a metformina 500 mg 1 cp × 2. Da allora l’A1cè rimasta stabile e inferiore al 7% (Tab. 1).
Anche la funzione renale è rimasta stabile e la proteinuria si è progressivamente ridotta: all’ultimo controllo del dicembre 2011 (Tab. 1) la signora presentava solo una lieve microalbu- minuria.
Discussione
Questo caso dimostra che nel diabete di tipo 2 con obesità morbigena l’intervento di by-pass gastrico è in grado non solo di migliorare drasticamente il controllo glicemico, ma anche di ridurre la proteinuria modificando la storia clinica della malattia renale cronica.
La relazione tra obesità e proteinuria è nota da tempo e la più frequente causa di proteinuria nei pazienti obesi è la glome- rulosclerosi focale1-3. I pazienti obesi sono più frequentemen- te dislipidemici, ipertesi, diabetici e con complicanze vasco- lari, tutte condizioni che aumentano il rischio di malattia rena- le cronica. Di recente studi epidemiologici hanno conferma- to il BMI come fattore di rischio indipendente di malattia renale cronica4,5. Anche se non sono chiari i meccanismi che aumentano il rischio di nefropatia proteinurica nel paziente obeso, molti meccanismi sono probabilmente in gioco: tra questi un aumento della pressione intra-addominale, l’ipertensione resistente al trattamento farmacologico, la grave insulino-resistenza con dislipidemia aterogena, l’iperfiltrazione glomerulare, la disfunzione endoteliale e, nel caso sia presente il diabete, la persistenza di uno scadente controllo glicemico. Nonostante ciò, ci sono numerosi studi che hanno analizzato la relazione tra perdita di peso e pro- teinuria6,7. Anche se molti degli studi analizzati sono basati su casistiche modeste, spesso con casi eterogenei e con un modesto follow-up, appare chiaro che la riduzione del peso corporeo in pazienti obesi porta a una significativa riduzione della proteinuria e talora a un miglioramento della funzionali- tà renale. È stato osservato8,9 che una dieta fortemente ipo- calorica in grado di ridurre di almeno del 10% il peso corpo-
reo in 6 mesi produce una riduzione di almeno il 50% della proteinuria in soggetti diabetici con BMI > 30 kg/m2. Il dato interessante è che la riduzione della proteinuria si verifica precocemente (dopo un mese) dopo l’inizio della dieta ipo- calorica, prima perciò che si possa registrare una significati- va riduzione del peso. Questo dato suggerisce che mecca- nismi metabolici sono importanti nel determinare una modi- fica della proteinuria.
Ovviamente la chirurgia bariatrica è l’intervento più efficace e duraturo nel produrre un adeguato calo ponderale negli obesi. Anche se non ci sono studi designati ad hoc per valu- tare l’effetto della chirurgia bariatrica sulla proteinuria e sulla funzione renale, alcuni dati osservazionali confermano come il calo del peso ottenuto si associ con una netta riduzione della proteinuria o dell’albuminuria10-13. Brochner-Mortensen et al. hanno dimostrato che l’iperfiltrazione spesso presente nei pazienti con obesità morbigena viene ridotta dall’inter- vento di by-pass gastrico14. Il calo di peso inoltre induce un migliore controllo pressorio, un miglioramento del profilo lipi- dico, un aumento della sensibilità all’insulina, un migliore controllo glicemico, una riduzione della leptina, una ridotta attivazione del sistema renina-angiotensina e una riduzione dello stress ossidativo.
È degno di nota che nei pochi studi clinici finora condotti, la riduzione della proteinuria risulta essere indipendente dalle variazioni della pressione e dei lipidi15.
La perdita di peso induce importanti modifiche nella produ- zione di citochine da parte del tessuto adiposo. È stato dimostrato che la riduzione della leptina e del TGF-β indotta dal calo ponderale gioca sicuramente un effetto protettivo a livello renale16. Purtroppo ci sono ancora pochi studi condot- ti su adeguato numero di pazienti e per un periodo di tempo sufficientemente lungo da permettere di verificare il reale ruolo del calo ponderale sulla riduzione della velocità di pro- gressione delle malattie renali proteinuriche. Nonostante ciò le evidenze accumulate suggeriscono un ruolo importante del calo ponderale nel migliorare la funzione renale nel pa - ziente nefropatico.
In conclusione, il caso clinico illustrato supporta le eviden- ze già disponibili che il calo ponderale si associa a una rile- vante riduzione della proteinuria nei pazienti diabetici di tipo 2 con obesità importante. Il fatto che la riduzione della proteinuria si manifesti rapidamente dopo l’intervento di
Tabella 1 Peso e caratteristiche cliniche del paziente C.F. prima e dopo l’intervento di by-pass gastrico (ese- guito il 10 aprile 2009).
Dic 2008 Mar 2009 Giu 2009 Sett 2009 Dic 2009 Mar 2010 Giu 2010 Dic 2011
Peso (kg) 97 100 83 75 70 72 72 71
A1c(%) 11,4 11,6 6,3 7,3 7,5 6,8 6,9 6,7
PA (mmHg) 167/92 169/90 115/75 134/74 128/78 130/75 132/75 128/75
Creatinina (mg/dl) 1,3 1,3 1,1 1,0 0,9 0,85 0,9 0,9
Proteinuria
(g/24 ore) 2,4 2,8 0,65 0,5 0,32 0,1 0,2 0,1
Albuminuria
(mg/24 ore) 1300 1650 367 256 152 34 36 32
R. Trevisan et al.
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by-pass gastrico, suggerisce la possibilità che rapide modifiche nella produzione di citochine da parte del tessu- to adiposo giochino un ruolo centrale nel miglioramento della funzione renale.
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Flow-chart diagnostico-terapeutica
Diabetica di tipo 2, 62 anni, obesa, con diabete scompensato, ipertensione e proteinuria
Esame obiettivo
Obesità centrale importante: peso 97 kg, altezza 162 cm, BMI 37,02 kg/m2
Pressione 167/92 mmHg, polso 78 bpm, regolare
Soffio alla carotide sx Presenti lievi edemi periferici Riflessi OT assenti agli arti inferiori Anamnesi
Diabete di tipo 2, della durata di 14 anni, da sempre mal controllato, già complicato da retinopatia e cardiopatia ischemica Nell’ultimo periodo astenia e lievi edemi declivi In terapia con metformina, glibenclamide e insulina glargine
Esami di laboratorio
Glicemia a digiuno 270 mg/dl, HbA1c11,4%, creatinina 1,3 mg/dl, clearance della creati- nina 52 ml/min, azotemia 58 mg/dl, Na+141 mEq/L, K+4,1 mEq/L, colesterolo 165 mg/dl, colesterolo-HDL 36 mg/dl, trigliceridi 510 mg/dl, acido urico 7,2 mg/dl
Emocromo: ematocrito 34%, emoglobina 12,1 g/dl
Albuminuria 1300 mg/24 ore, proteinuria 2,4 g/24 ore
Esame urine: glicosuria intensa senza che- tonuria, ematuria assente
C-peptide basale 4,1 ng/ml
Fundus oculi: retinopatia diabetica con evi- denza di microaneurismi, microemorragiole diffuse, essudati duri paramaculari; si consi- gliava fluorangiografia
ECG: ritmo sinusale, 81 bpm, emiblocco anteriore sx
Ecodoppler dei tronchi sovra-aortici: angio- sclerosi diffusa con aumento netto dello spessore intimale e stenosi da placca calci- fica del 50% alla carotide interna dx Ecoaddome con studio doppler dei vasi renali: nonostante la grave obesità, i reni apparivano di normali dimensioni senza alterazioni delle vie escretrici; lo studio dop- pler non mostrava segni di possibile steno- si delle arterie renali
Terapia
Terapia insulinica intensiva associata a dieta ipocalorica volta a correggere lo scompenso glicemico
Ottimizzata la terapia per l’ipertensione con istituzione del doppio blocco renina-angio- tensina nel tentativo di ridurre la proteinuria Diagnosi
differenziale
Ricerca possibili altre cause di proteinuria (altre patologie renali o malattie sistemiche)
Follow-up
Dopo 3 mesi, inadeguata aderenza alla dieta con persistente scompenso glicemico nonostante 142 U di insulina/die; la protei- nuria permane costante nonostante la tera- pia introdotta
Alla luce della grave obesità associata a insulino-resistenza, si decide per un inter- vento di by-pass gastrico, che induce un calo ponderale duraturo di circa 25 kg A breve distanza dall’intervento, drastico miglioramento del controllo glicemico senza alcuna terapia ipoglicemizzante, normaliz- zazione dei valori pressori con solo ramipril 10 mg/die e netta riduzione della proteinu- ria; la funzione renale migliora e si mantiene costante nel periodo di follow-up; il diabete rimane ben controllato solo con vildagliptin associato a piccola dose di metformina
