35. 35. Obesità e diabete Obesità e diabete mellito

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito 1093

35. 35. Obesità e diabete Obesità e diabete mellito

mellito

III edizione print edition Luigi Barbieri

(vedi singoli sotto-capitoli)

35. Obesità e diabete mellito...1093

35.1. OBESITÀ 1095 35.1.1. Indice di massa corporea (body mass index, BMI)...1095

35.1.2. Distribuzione regionale delle masse adipose...1096

35.1.3. Omeostasi del peso corporeo...1097

35.1.4. Il cervello ed il controllo omeostatico del peso corporeo...1098

35.1.5. Leptina adipocitaria e regolazione della massa di tessuto adiposo...1099

35.1.6. Risposte biologiche alla leptina...1100

35.1.7. Endo-cannabinoidi...1101

35.1.8. Ormoni gastro-enterici...1101

35.1.9. La spesa energetica dipende da diversi fattori...1102

35.1.10. La centralità del ciclo di Krebs...1103

35.1.11. Obesità: patogenesi...1104

35.1.12. Complicazioni cliniche dell'obesità...1106

35.1.13. Correlazioni cliniche...1107

35.1.14. Gli adipociti come organo endocrino...1108

35.2. C^{OMPLICANZEMULTI}-^{SISTEMICHEDELL}'^OBESITÀ 1109 35.2.1. Complicanze endocrine...1109

35.2.2. Dislipidemia...1109

35.2.3. Disfunzioni riproduttive...1110

35.2.4. Complicanze cardiovascolari...1110

35.2.5. Ulteriori possibili complicanze...1110

35.3. L^{ARESISTENZAALL}'^{INSULINAELASINDROMEMETABOLICA} 1111 35.3.1. Aspetti principali...1111

35.3.2. Fisiopatologia della sindrome metabolica: ruolo centrale dell'insulino- resistenza...1112

35.3.3. Mediatori della sindrome metabolica...1113

35.4. D^EFINIZIONEECLASSIFICAZIONEDELDIABETEMELLITO 1114 35.4.1. I due tipi di diabete primitivo...1115

35.4.2. Epidemiologia...1116

35.5. P^{ATOGENESIDELDIABETEPRIMITIVO} 1117 35.5.1. Metabolismo normale dell'insulina...1117

35.5.2. Efetti metabolici dell’insulina...1118

35.5.3. Recettori cellulari per il glucoso ed azione insulinica...1118

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito 1094 35.5.4. Intolleranza al glucoso...1120

35.6. D^IABETEDITIPO I (^INSULIN-^{DEPENDENTDIABETESMELLITUS}, IDDM) 35.6.1. Patogenesi del diabete mellito di tipo I...11211121 35.6.2. Distruzione delle cellule β del pancreas...1122

35.6.3. Diabete di tipo I: caratteristiche cliniche...1124

35.7. P^{ATOGENESIDELDIABETEMELLITODITIPO} II (^NONINSULIN-^DEPENDENT DIABETESMELLITUS, NIDDM) 1126 35.7.1. Patogenesi molecolare...1126

Obesità...1128

35.7.2. Insulino-resistenza...1129

35.7.3. Diabete di tipo II: sviluppo...1130

35.7.4. Diabete di tipo II: caratteristiche cliniche...1130

35.8. LADA: L^ATENT A^UTOIMMUNE D^IABETESIN A^DULTS 1132 35.9. P^{ATOGENESIDELLE}COMPLICANZEDELDIABETE 1133 35.9.1. Glycation (glicosilazione non-enzimatica)...1134

35.9.2. Advanced glycation end products (AGEs) e patogenesi delle complicanze del diabete...1136

35.9.3. Iperglicemia intra-cellulare: alterazione del metabolismo degli alcali poliidrossilici...1137

35.9.4. Morfologia del diabete mellito e delle sue complicanze tardive...1138

35.9.5. Sistema vascolare...1140

35.9.6. Nefropatia diabetica...1142

35.9.7. Complicazioni oculari...1142

35.9.8. Neuropatia diabetica...1142

35.9.9. Correlazioni cliniche...1143

35.10. S^{CREENINGPERILDIABETEDITIPO} 2 ^INSOGGETTIASINTOMATICI 1144 35.10.1. Fattori di rischio per il diabete di tipo 2...1144

35.11. E^{SITODADIABETE} 1145 35.11.1. Prospettive...1145

35.12. PRINCIPALIFONTIUTILIZZATE 1146

35.1. Obesità

Defnizione di obesità Defnizione di obesità

Si defnisce obesità un eccesso di tessuto adiposo rispetto alla massa corporea magra 35.1.1.

35.1.1. IINDICENDICEDIDIMASSAMASSACORPOREACORPOREA ( (BODYBODY MASSMASSINDEXINDEX, BMI), BMI)

Tabella 35.1. Rapporto tra BMI (body mass index, indice di massa corporea) e obesità

BMI = [peso (kg)] : A [altezza (m)]² ^BMI classifcazione

< 18.5 sottopeso 18.6-24.9 normale 25.0-29.9 sovrappeso 30.0-40.0 obeso

> 40.1 grande obeso (patologico)

☞ ☞

es.: un individuo anziano con ridotta massa muscolare in presenza di un normale BMI, potrebbe comunque avere tessuto adiposo in eccesso

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1096

35.1.2.

35.1.2. DDISTRIBUZIONEISTRIBUZIONEREGIONALEREGIONALEDELLEDELLE MASSEMASSEADIPOSEADIPOSE

☞

☞

metabolismo energetico secrezione di proteine circolanti secrezione di metaboliti protezione fsica di organi morfologia esterna

☞

☞

diabete ipertensione cardiopatia

aumentata incidenza di alcune neoplasie maligne rispetto ai soggetti con obesità gluteo-femorale “a pera”

Figura 35.1. Obesità viscero-addominale (a forma di mela) e obesità gluteo- femorale (a forma di pera)

Tabella 35.2. I parametri del rischio da obesità addominale

parametro uomo donna

circonferenza addominale > 102 cm > 88 cm

rapporto circonferenza addominale/circonferenza.

anche (vita/fanchi) < 0.9 > 0.85

35.1.3.

35.1.3. OOMEOSTASIMEOSTASI DELDELPESOPESOCORPOREOCORPOREO

Figura 35.2. Mediatori chimici del bilancio energetico

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1098

35.1.4.

35.1.4. IILLCERVELLOCERVELLOEDEDILILCONTROLLOCONTROLLOOMEOSTATICOOMEOSTATICO DELDELPESOPESOCORPOREOCORPOREO Figura 35.3. Leptina: regolazione del tessuto adiposo: la leptina.

Liberamente tratto da Friedman (1998)

☞

☞

es.: 8 calorie in eccesso al giorno per 30 anni conducono ad un aumento di 10 kg

☞

☞

carenza o eccesso di cibo

il tasso di consumo delle riserve energetiche Il cervello risponde modulando:

modelli comportamentali sistema endocrino

sistema nervoso autonomo

cercando di mantenere l'omeostasi energetica Il principale sistema ormonale coinvolto è rappresentato dalla leptina prodotta dal tessuto adiposo e dai suoi recettori

35.1.5.

35.1.5. LLEPTINAEPTINAADIPOCITARIAADIPOCITARIAEEREGOLAZIONEREGOLAZIONE DELLADELLAMASSAMASSADIDITESSUTOTESSUTOADIPOSOADIPOSO

☞

☞

I dati disponibili indicano che la leptina è il segnale aferente in un loop a feed back negativo che mantiene il livello della massa adiposa costante

La leptina viene secreta dagli adipociti sia come una proteina da 16 kDa sia legata ad una forma solubile del suo recettore (Ob-R)

☞

☞

spesa energetica > apporto calorico con la dieta

un decremento nel livello di leptina provoca un bilancio energetico positivo:

apporto calorico con la dieta > spesa energetica

☞

☞

Esistono estese connessioni tra l’ipotalamo e le altre zone del cervello, perciò indirettamente la leptina agisce su altri centri

La leptina agisce centralmente diminuendo l’apporto dietetico e modulando il metabolismo del grasso e del glucoso

☞

☞

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1100

35.1.6.

35.1.6. RRISPOSTEISPOSTEBIOLOGICHEBIOLOGICHEALLAALLALEPTINALEPTINA Figura 35.4. Leptina: risposte biologiche. MC4-R: recettore per melanocortina; MSH: melanocyte stimulating hormone; CRH:

corticotropin releasing hormone; NPY: neuropeptide Y; GnRH:

gonadotropin releasing hormone; GHRH; growth hormone releasing hormone. Liberamente tratto da Friedman (1998)

La leptina agisce come parte di un loop a feedback che tende a mantenere costanti i depositi adiposi

una perdita di grasso corporeo (digiuno) provoca una diminuzione di leptina, che a sua volta provoca un bilancio energetico positivo in cui l’apporto di cibo è superiore al consumo energetico

un aumento del grasso provoca un incremento dei livelli di leptina ed un bilancio energetico negativo

Vari peptidi ipotalamici mediano queste risposte. Tra questi:

il recettore per la melanocortina (MC4-R) ed i suoi ligandi MSH e ART, sono probabilmente necessari per le risposte biologiche che si osservano a seguito di un aumento dei livelli di leptina

il CRH (corticotropin releasing hormone) media alcuni degli effetti della leptina

il NPY (neuropeptide Y) è un componente importante della risposta biologica a bassi livelli di leptina e al digiuno prolungato

L’importanza di altri fattori è certa anche se il ruolo preciso e meccanismi correlati non sono stati ancora precisati

35.1.7.

35.1.7. EENDONDO--CANNABINOIDICANNABINOIDI

☞

☞

recettori per i cannabinoidi si trovano nei nuclei ipotalamici coinvolti nel controllo del bilancio energetico e della massa corporea ed inoltre nel tessuto adiposo e nel tratto gastroenterico

35.1.8.

35.1.8. OORMONIRMONI GASTROGASTRO--ENTERICIENTERICI

☞ ☞

contiene recettori che convogliano informazioni lungo le fbre contiene recettori che convogliano informazioni lungo le fbre vagali sino al nucleo

vagali sino al nucleo tractus solitariistractus solitariis nel tronco encefalico nel tronco encefalico meccano-recettori

recettori chemo-sensitivi

produce alcuni ormoni in grado di segnalare al sistema nervoso produce alcuni ormoni in grado di segnalare al sistema nervoso centrale e di regolare l'apporto energetico:

centrale e di regolare l'apporto energetico:

colecistochinina peptide Y

peptide glucagono-simile exendina-4

amilina ghrelina insulina altre sostanze

Figura 35.5. Bilancio del peso corporeo Liberamente tratto da Goldstein (2008) GLP: glucagon-like peptide (peptide glucagono- simile); PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor (recettore dei peroxisomi attivato dalla proliferazione)

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1102

35.1.9.

35.1.9. LLAASPESASPESAENERGETICAENERGETICA DIPENDEDIPENDEDADADIVERSIDIVERSIFATTORIFATTORI

☞

☞

consumo energetico a riposo: normale funzionamento delle cellule e degli organi (approx. 70%) efetto termico degli alimenti: aumento del consumo energetico per la digestione (approx. 10%) energia consumata per l'attività fsica: include l'attività fsica volontaria e non volontaria

Figura 35.6. Il ciclo di Cori (glucoso-lattato) è associato al ciclo dell'alanina consentendo lo switch anabolismo/catabolismo muscolare in funzione della concentrazione ematica di glucoso

35.1.10.

35.1.10. LLAACENTRALITÀCENTRALITÀDELDELCICLOCICLODIDI K KREBSREBS

☞

☞

Durante il digiuno gli amminoacidi provenienti dalla degradazione delle proteine vengono convertiti in glicidi attraverso il ciclo di Krebs e la gluconeogenesi sostenendo la glicemia

I grassi producono energia attraverso la loro ossidazione a CO2 e H2O. I grassi non possono essere convertiti in carboidrati con l'eccezione della componente glicerolo dei trigliceridi (circa il 6% del totale) che pure contribuisce al mantenimento della glicemia durante il digiuno

metabolismo lipididei metabolismo

dei carboidrati

metabolismo di amminoacidi e proteine

ciclo di Krebs

alimentazione digiuno

alimentazione

digiuno

Figura 35.7. Alimentazione, digiuno ed il ciclo di Krebs.

Liberamente tratto da

bmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/lecture/14/index.htm

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1104

35.1.11.

35.1.11. OOBESITÀBESITÀ: : PATOGENESIPATOGENESI Figura 35.8. Patogenesi dell’obesità. Liberamente tratto da Friedman (1998)

☞

☞

sovrappeso: 1 miliardo di adulti obesi: 300 milioni di adulti

Più preoccupante è la situazione dei giovani:

obesi o al limite dell'obesità: 15% dei bambini e degli adolescenti

☞

☞

genetici metabolici fsiologici sociali

comportamentali

☞

☞

Fattori genetici Fattori genetici

☞

☞

mutazioni nel recettore per la melanocortina melanocortin-4 receptor (MC4R) mutazioni nel recettore per la leptina

Fattori ambientali Fattori ambientali

☞

☞

Quindi la naturale tendenza all'accumulo di riserve in una società che non conosce carestie deve essere combattuta attivamente con comportamenti sociali e personali parzialmente contrari agli stimoli naturali

L'assunzione di cibo poi è da sempre legata ad abitudini sociali che non sempre sono in accordo con il mantenimento del bilanciamento dietetico

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1106

35.1.12.

35.1.12. CCOMPLICAZIONIOMPLICAZIONI CLINICHECLINICHEDELLDELL''OBESITÀOBESITÀ

Figura 35.9. Complicazioni cliniche dell'obesità. Liberamente tratto da Goldstein (2008)

35.1.13.

35.1.13. CCORRELAZIONIORRELAZIONICLINICHECLINICHE

☞

☞

Tra le alterazioni anatomo-patologiche associate all'obesità ci sono l'iperplasia e l'ipertrofa delle cellule adipose Un obeso può avere sino a quattro volte il numero delle cellule adipose di un soggetto magro, ciascuna delle quali con un contenuto doppio di lipidi

Sono state proposte diverse teorie per spiegare l'infuenza di una eccessiva adiposità sulle regolazione del metabolismo dei lipidi e degli zuccheri

ipotesi porto/viscerale

ipotesi porto/viscerale. Una aumentata adiposità centrale aumenta il trasporto di acidi grassi liberi al fegato dove questi ultimi bloccano direttamente l'attività dell'insulina. La resistenza epatica all'insulina è implicata nello sviluppo del diabete

l'ipotesi del deposito adiposo ectopicoipotesi del deposito adiposo ectopico propone che l'eccesso di lipidi nell'obesità venga immagazzinato nel fegato, nel muscolo scheletrico e nelle cellule β delle insulae pancreatiche che secernono insulina. Un aumento di lipidi nelle cellule β infuenza il controllo della secrezione di insulina contribuendo allo sviluppo del diabete di tipo 2

paradigma endocrino

paradigma endocrino. Il tessuto adiposo è un organo secretorio attivo che rilascia numerosi fattori nel sangue. Molti di questi fattori sono anche implicati nelle disfunzioni endoteliali e nelle modifcazioni fogistiche nei vasi che precedono lo sviluppo dell'aterosclerosi, legando l'adiposità alle malattie cardiovascolari

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1108

35.1.14.

35.1.14. GGLILIADIPOCITIADIPOCITICOMECOMEORGANOORGANO ENDOCRINOENDOCRINO

Figura 35.10. Prodotti degli adipociti ad attività biologica a distanza

Liberamente tratto da Goldstein (2008)

Il tessuto adiposo secerne fattori che agiscono localmente e a distanza

Questi prodotti infuenzano l'apporto alimentare, la spesa energetica, i mediatori indotti dall'insulina, la funzione vascolare, e altri processi omeostatici

ANG-II, angiotensin II (angiotensina II); ASP, acetylation-stimulating protein (proteina stimolante l'acetilazione; EGF, epidermal growth factor; FGF, fbroblast growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IGFBP, insulin-like growth factor binding protein (proteina legante il fattore di crescita insulino-simile); PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno); TGF, transforming growth factor; TNF, tumour necrosis factor

35.2. Complicanze multi-sistemiche dell'obesità 35.2.1.

35.2.1. CCOMPLICANZEOMPLICANZEENDOCRINEENDOCRINE

☞ ☞

l'80% dei casi di diabete di tipo 2 possono essere ricondotti ad obesità

il rischio di diabete aumenta linearmente con l'aumento dell'indice della massa corporea (BMI) e con il crescere della massa grassa addominale

all'opposto perdita di peso ed esercizio fsico diminuiscono la resistenza insulinica e riducono il rischio di insorgenza di diabete di tipo 2

35.2.2.

35.2.2. DDISLIPIDEMIAISLIPIDEMIA

☞

☞

elevati livelli di trigliceridi plasmatici ridotte lipoproteine ad alta densità (HDL)

aumentate lipoproteine a bassa densità (LDL)

Queste variazioni sono associate con aumentato rischio di malattia cardiovascolare

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1110

35.2.3.

35.2.3. DDISFUNZIONIISFUNZIONIRIPRODUTTIVERIPRODUTTIVE

☞

☞

sindrome dell'ovaio policistico irregolarità mestruali

amenorrea

infertilità ipo-gonadismo

35.2.4.

35.2.4. CCOMPLICANZEOMPLICANZECARDIOVASCOLARICARDIOVASCOLARI

☞ ☞

ipertensione arteriosa insufcienza coronarica

insufcienza cardiaca congestizia malattia tromboembolica

35.2.5.

35.2.5. UULTERIORILTERIORIPOSSIBILIPOSSIBILICOMPLICANZECOMPLICANZE

☞

☞

neurologiche polmonari epato-biliari gastro-intestinali

tumorali

muscolo-scheletriche dermatologiche

disagio psicologico e/o sociale

35.3. La resistenza all'insulina e la sindrome metabolica

Defnizione di sindrome metabolica Defnizione di sindrome metabolica

La sindrome metabolica (sindrome-X, sindrome da resistenza all’insulina) consiste di una costellazione di anormalità metaboliche che conferiscono aumentato rischio di malattia cardiovascolare e diabete mellito

35.3.1.

35.3.1. AASPETTISPETTIPRINCIPALIPRINCIPALI

☞

☞

obesità centrale iper-trigliceridemia

basso livello di colesterolo nelle HDL (high density lipoproteins, lipoproteine ad alta densità) iper-glicemia

ipertensione

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1112

35.3.2.

35.3.2. FFISIOPATOLOGIAISIOPATOLOGIADELLADELLASINDROMESINDROMEMETABOLICAMETABOLICA: : RUOLORUOLOCENTRALECENTRALEDELLDELL''INSULINOINSULINO--RESISTENZARESISTENZA Figura 35.11. Fisiopatologia

della sindrome metabolica:

ruolo centrale dell'insulino- resistenza

FFA: free fatty acids (acidi grassi liberi)

HDL: high density lipoproteins (lipoproteine ad alta densità)

IL-6: interleuchina-6 LDL: low density

lipoproteins (lipoproteine a bassa densità)

PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 (inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1)

TG: trigliceridi

TNF-α: tumour necrosis factor-α

VLDL: very low density lipoproteins (lipoproteine a bassissima densità)

Liberamente tratto da Eckel (2005)

35.3.3.

35.3.3. MMEDIATORIEDIATORIDELLADELLASINDROMESINDROMEMETABOLICAMETABOLICA

☞

☞

Nel fegato gli acidi grassi liberi inducono neo-sintesi di glucoso e trigliceridi ed una aumentata secrezione di lipoproteine a bassissima densità (very low density lipoproteins, VLDL). Altre anormalità di lipidi/proteine spesso associate sono riduzione del colesterolo contenuto nelle HDL (high density lipoproteins, lipoproteine ad alta densità), e aumento del colesterolo nelle LDL (low density lipoproteins, lipoproteine a bassa densità)

Nei muscoli gli acidi grassi liberi riducono la sensibilità all’insulina inibendo l’uptake di glucoso Un aumento del glucoso circolante e degli acidi grassi liberi aumentano la produzione pancreatica di insulina con risultante iper-insulinemia. L’iper-insulinemia può dare origine a riassorbimento di sodio ed aumentato tono nervoso simpatico contribuendo all’ipertensione

Lo stato pro-infammatorio che si sovrappone contribuisce alla resistenza all’insulina: l’aumentata secrezione di interleuchina-6 e di TNF-α prodotto da adipociti e macrofagi provoca una ulteriore resistenza all’insulina e lipolisi dei depositi di trigliceridi negli adipociti con rilascio di acidi grassi liberi. L’interleuchina-6 ed altre citochine aumentano la produzione epatica di glucoso

Le citochine e gli acidi grassi liberi aumentano la produzione epatica di fbrinogeno e la produzione da parte degli adipociti di inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1), inducendo una diatesi trombotica

Alti livelli di citochine incrementano la produzione epatica di proteina C-reattiva (una delle proteine di fase acuta)

La ridotta produzione di adiponectina (una citochina con attività anti-infammatoria e sensibilizzante all’insulina) dà un contributo ulteriore alla sindrome metabolica

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1114

35.4. Defnizione e classifcazione del diabete mellito

Il diabete mellito è una malattia cronica che interessa il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine, caratterizzata da un patologico aumento della concentrazione di glucoso nel sangue

conseguente ad una carenza assoluta o relativa, rispetto al soggetto normale di uguale peso e costituzione, dell’attività biologica dell’insulina

☞

☞

diabete primitivo (idiopatico) diabete primitivo (idiopatico)

di tipo I (diabete mellito insulino-dipendente) di tipo II (diabete mellito non insulino-dipendente) diabete secondario

diabete secondario pancreatiti tumori

danno da farmaci

accumulo di ferro (emocromatosi) malattie endocrine genetiche o acquisite interventi chirurgici

Figura 35.12. Struttura 3D dell'insulina Rendering di 1g7a.pdb (Bohem,1999) ottenuto con molscript (Kraulis, 1991) e Raster3D (Merrit, 1997)

35.4.1.

35.4.1. I I DUEDUETIPITIPIDIDIDIABETEDIABETEPRIMITIVOPRIMITIVO Tabella 35.3. Diferenze tra diabete di tipi I e di tipo II

tipo I tipo II

rischio 0.5% (10-20% dei casi) 5-6 % (80-90% dei casi) insulina insulino-dipendente non-insulino-dipendente

clinica

insorgenza<20 anni peso normale insulinemia ↓ anticorpi anti-isole + chetoacidosi +++

insorgenza >30 anni obesità

insulinemia ↑ anticorpi anti-isole – chetoacidosi +

genetica concordanza gemelli +

correlazione HLA-D concordanza gemelli ++

non correlato HLA

patogenesi autoimmunità, meccanismi immuno-patologici resistenza periferica alla insulina

morfologia cellule β ↓↓↓

insulite

cellule β ↓ non infammazione

☞

☞

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1116

35.4.2.

35.4.2. EEPIDEMIOLOGIAPIDEMIOLOGIA

☞

☞

è in trattamento insulinico (100%) il restante 90% è afetto da diabete di tipo 2

è in trattamento con insulina (10%)

è in trattamento con ipo-glicemizzanti orali (60%) è in trattamento con la sola dieta (30%)

☞

☞

Ciò signifca che nel nostro paese vi sono non meno di 3,000,000 soggetti diabetici, solo per la metà riconosciuti come tali

☞ ☞

35.5. Patogenesi del diabete primitivo 35.5.1.

35.5.1. MMETABOLISMOETABOLISMONORMALENORMALEDELLDELL''INSULINAINSULINA

☞

☞

il gene dell'insulina viene espresso nelle cellule β delle isole pancreatiche

l'ormone, prima di essere immesso in circolo, viene immagazzinato in granuli citoplasmatici il rilascio dell'ormone è un processo bifasico che interessa due diversi pool di insulina

l'aumento della glicemia determina la pronta liberazione dell'insulina accumulata nei granuli secretori se lo stimolo persiste segue una risposta ritardata ma continua che implica una attiva sintesi dell'ormone lo stimolo più importante per il rilascio e per la sintesi dell'insulina, è rappresentato dal glucoso

le modifcazioni che esso induce nel metabolismo cellulare, unitamente alla stimolazione colinergica da parte del sistema nervoso autonomo, promuovono la secrezione insulinica

altri fattori, quali ormoni intestinali, alcuni amminoacidi (leucina, arginina), sulfaniluree, stimolano invece la liberazione dell'insulina, ma non la sua sintesi

l'insulina viene ultrafltrata dal rene e riassorbita nei tubuli contorti prossimali dove viene distrutta. Altre vie di eliminazione dell'insulina dipendono da attività proteasiche specifche e non specifche

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1118

35.5.2.

35.5.2. EEFFETTIFFETTIMETABOLICIMETABOLICIDELLDELL’’INSULINAINSULINA

☞

☞

la conversione del glucoso in trigliceridi la sintesi degli acidi nucleici

la sintesi proteica 35.5.3.

35.5.3. RRECETTORIECETTORICELLULARICELLULARIPERPERILILGLUCOSOGLUCOSOEDEDAZIONEAZIONEINSULINICAINSULINICA

☞ ☞

GLUT-4 è il trasportatore insulino-dipendente: costituisce il principale trasportatore nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo (che costituiscono i 2/3 della massa cellulare complessiva) viene reso disponibile solo dopo il legame dell'insulina al recettore per l'insulina

GLUT-2 è il principale trasportatore di glucoso nelle cellule β del pancreas e nel fegato, non necessita di insulina e funziona solo ad elevate concentrazioni di glucoso

GLUT-1 è presente in tutti i tessuti, non richiede insulina ed è fondamentale nei neuroni del sistema nervoso centrale

☞ ☞

la loro disponibilità e il loro numero costituiscono quindi il presupposto indispensabile alla sua azione il recettore per l'insulina è una tirosina-chinasi che attiva tutta una serie di risposte intra-cellulari un importante efetto consiste nella traslocazione di proteine vettrici del glucoso dall'apparato di Golgi

Ormoni che infuenzano i livelli di glicemia Ormoni che infuenzano i livelli di glicemia

Tabella 35.4. Ormoni che infuenzano i livelli di glicemia. (Da Pasquinelli, 2014 capitolo 8)

ormone origine principali efetti metabolici efetto sulla glicemia

insulina pancreas

aumenta la captazione cellulare del glucoso stimola la glicogeno-sintesi, la sintesi di acidi grassi e trigliceridi, e la sintesi proteica

inibisce la glicogeno-lisi, la proteolisi e la lipolisi

diminuzione diminuzione

glucagone pancreas

stimola la glicogeno-lisi stimola la gluconeogenesi stimola la chetogenesi

aumento aumento somatostatina pancreas inibisce il rilascio di glucagone e di insulina aumentoaumento

adrenalina surrene

stimola la glicogeno-lisi stimola la lipolisi

induce la sintesi del glucagone

aumento aumento

cortisolo surrene stimola la gluco-neogenesi

stimola la lipolisi aumentoaumento

ACTH ipofsi aumenta il rilascio di cortisolo

stimola la lipolisi aumentoaumento

GH ipofsi antagonista dell’insulina

stimola la lipolisi aumentoaumento

tiroxina tiroide stimola la glicogeno-lisi

stimola l’assorbimento intestinale degli zuccheri aumentoaumento

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1120

35.5.4.

35.5.4. IINTOLLERANZANTOLLERANZAALALGLUCOSOGLUCOSO

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☞

nei soggetti normali si osserva solo un lieve aumento della glicemia, in quanto la pronta secrezione pancreatica di insulina riporta i valori alla norma entro 1 ora

nei soggetti diabetici, anche se in fase di malattia preclinica, la glicemia aumenta in modo abnorme e si mantiene a livelli elevati per un tempo più lungo

Ciò può dipendere da mancanza di insulina

mancata risposta all'insulina nei tessuti bersaglio

entrambi i fattori

Figura 35.13. Curva da carico di glucoso

35.6. Diabete di tipo I (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 35.6.1.

35.6.1. PPATOGENESIATOGENESIDELDELDIABETEDIABETEMELLITOMELLITODIDITIPOTIPO I I

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è il risultato di una carenza di insulina per riduzione delle cellule β nelle isole

pancreatiche

si sviluppa di solito nell'infanzia

diabete mellito insulino-dipendente perché è indispensabile la somministrazione di insulina per la sopravvivenza

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Figura 35.14. Patogenesi del diabete mellito di tipo I insulino- dipendente

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1122

35.6.2.

35.6.2. DDISTRUZIONEISTRUZIONE DELLEDELLE CELLULECELLULEβ β^{DELDELPANCREASPANCREAS}

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predisposizione genetica autoimmunità

fattori ambientali Predisposizione genetica Predisposizione genetica

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ha una diversa distribuzione razziale

può avere carattere familiare, tuttavia il tipo di trasmissione ereditaria della predisposizione alla malattia è ancora sconosciuto

dagli studi sui gemelli si evince che i fattori ambientali giocano un ruolo rilevante l’associazione più importante è con i geni HLA

oltre all'infuenza dei geni HLA, sono note circa 20 regioni cromosomiche indipendenti, i cui geni sono ancora da identifcare, che si associano a una predisposizione al diabete di tipo I

Autoimmunità Autoimmunità

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☞

in realtà la malattia è il risultato di una reazione autoimmunitaria cronica contro le cellule β, iniziata probabilmente diversi anni prima, ma che si manifesta solo quando la riserva funzionale di cellule β è stata consumata

i sintomi classici (iperglicemia e chetoacidosi) sono tardivi, e richiedono che vi sia stata la distruzione di più del 90% delle cellule β

In casi di diabete a esordio recente

si osservano spesso infltrati linfocitari nelle isole pancreatiche, talvolta cospicui (insulite)

vengono distrutte selettivamente le cellule β, mentre gli altri tipi cellulari insulari rimangono inalterati circa il 70-80% dei pazienti con diabete di tipo I hanno in circolo anticorpi anti-isole, diretti contro la decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD) e contro diverse altre proteine citoplasmatiche

Fattori ambientali Fattori ambientali

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una proteina virale con sequenze di amminoacidi uguali a quelle di proteine presenti nelle cellule β (es.: la GAD e una proteina dei virus Coxsackie hanno sequenze di amminoacidi simili)

in alternativa, un altro fattore ambientale potrebbe attivare la reazione autoimmunitaria danneggiando le cellule β primariamente, ed esponendo quindi secondariamente gli antigeni insulari in modo quali-

quantitativamente diverso così da indirizzare la risposta immunitaria da tolleranza ad eliminazione

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1124

35.6.3.

35.6.3. DDIABETEIABETEDIDITIPOTIPO I: I: CARATTERISTICHECARATTERISTICHECLINICHECLINICHE

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poliuria, cioè diuresi osmotica provocata dalla glicosuria, talvolta associata a sintomi di disidratazione polidipsia, cioè sete intensa conseguente alla perdita di acqua ed elettroliti

polifagia, cioè aumento dell’appetito conseguente al passaggio da una fase anabolica insulino-dipendente ad una fase catabolica da defcit insulinico

progressivo calo ponderale debolezza muscolare chetoacidosi

Chetoacidosi diabetica Chetoacidosi diabetica

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nel diabete di tipo 1 non sufcientemente trattato o non ancora trattato con insulina, o in seguito a brusca interruzione della terapia con insulina

nel diabete di tipo 1 o, raramente, di tipo 2 in seguito alla liberazione di un eccesso di ormoni contro- regolatori dell’insulina conseguente a stress fsici (infezioni, traumi, interventi chirurgici, etc.) o emozionali

Coma chetoacidosico Coma chetoacidosico

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mobilitazione degli acidi grassi liberi (NEFA)

accelerato catabolismo epatico degli acidi grassi (β-ossidazione)

Si produce un eccesso di acetil-CoA che non può entrare nel ciclo di Krebs per difetto del suo partner naturale, l’acido ossalacetico che dipende dal metabolismo del glucoso

Dalla condensazione delle molecole di acetil-CoA formatesi in eccesso si producono i corpi chetonici acido acetoacetico

acido β-idrossibutirrico acetone

I corpi chetonici possono giungere ad alterare l’equilibrio acido base, orientandolo nel senso della acidosiacidosi;

l’acidosi a sua volta può scompensarsi in seguito a condizioni intercorrenti (infezioni o altri tipi di stress) e precipitare il coma chetoacidosicocoma chetoacidosico

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1126

35.7. Patogenesi del diabete mellito di tipo II (non insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)

35.7.1.

35.7.1. PPATOGENESIATOGENESIMOLECOLAREMOLECOLARE

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la fosforilazione proteica conduce ad una serie di eventi intra-cellulari che permettono al glucoso di entrare nelle cellule

obesità, ipertensione ed altri fattori ambientali inducono una down regulation dei recettori per l’insulina inibitori intra-cellulari possono in aggiunta interferire con le vie di segnale intra-cellulari

Si riduce quindi l’ingresso di glucoso nelle cellule: ne risulta iperglicemia

in una persona normale viene controbilanciata da una aumentata produzione di insulina da parte delle cellule β

in una persona geneticamente dotata di una limitata capacità di risposta delle cellule β all’iperglicemia, la secrezione di insulina è inadeguata all’aumentato carico di glucoso: si instaura un NIDDMNIDDM (non-insulin non-insulin dependent diabetes mellitus

dependent diabetes mellitus)

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mellitus) non è correlato a geni HLA, e non vi sono generalmente segni di meccanismi autoimmunitari, la correlazione genetica però è più stretta che nel diabete di tipo I

Sono signifcative le correlazioni con le abitudini di vita

A partire dai dati epidemiologici si può afermare che il diabete di tipo II sia il risultato di molteplici alterazioni genetiche, ciascuna con un suo proprio rischio, e ciascuna infuenzabile da fattori ambientali

I pazienti con diabete di tipo 2 presentano due caratteristiche fsiopatologiche fondamentali:

una alterata produzione di insulina da parte delle cellule

una resistenza dei tessuti periferici all’azione della insulina

Figura 35.15. Patogenesi del diabete mellito di tipo II non insulino-indipendente (NIDDM, non insulin-dependent diabetes mellitus)

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1128

Alterazioni metaboliche caratterizzanti il diabete di tipo II Alterazioni metaboliche caratterizzanti il diabete di tipo II

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alterata secrezione di insulina

insulino-resistenza, cioè incapacità dei tessuti periferici ad utilizzare la stessa Alterazione della secrezione insulinica

Alterazione della secrezione insulinica

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Col tempo si ha un defcit di insulina dovuto ad un danno irreversibile delle cellule β, forse per l'iperglicemia cronica, con la conseguente continua stimolazione delle cellule β, fatto che può contribuire all'esaurimento funzionale di queste ultime

Obesità Obesità

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Amilina Amilina

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Nei pazienti con diabete di tipo II l'amilina tende ad accumularsi all'esterno delle cellule β, a ridosso delle membrane cellulari, assumendo infne le caratteristiche tintoriali dell'amiloide

Non è noto se tali depositi extra-cellulari siano la causa o invece la conseguenza, del cattivo funzionamento delle cellule β

35.7.2.

35.7.2. IINSULINONSULINO--RESISTENZARESISTENZA

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L'insulino-resistenza comporta un defcit della funzione insulinica aggravando l'iperglicemia, e producendo una stimolazione protratta delle cellule β

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diminuzione del numero di recettori per l'insulina

alterazione del sistema di trasduzione post-recettoriale del segnale

Figura 35.16. Insulino-resistenza

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1130

35.7.3.

35.7.3. DDIABETEIABETEDIDITIPOTIPO II: II: SVILUPPOSVILUPPO

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una prima fase con glicemia normale nonostante la presenza di elevati livelli di insulina, segno di resistenza periferica all’insulina

una seconda fase in cui si assiste ad un aumento della resistenza all’insulina con progressiva diminuzione della tolleranza al glucoso e conseguente comparsa di iperglicemia post-prandiale

una terza fase in cui non si modifca signifcativamente la resistenza all’insulina, ma si assiste ad una riduzione della secrezione della insulina che determina l’insorgenza di iperglicemia a digiuno e diabete franco 35.7.4.

35.7.4. DDIABETEIABETEDIDITIPOTIPO II: II: CARATTERISTICHECARATTERISTICHECLINICHECLINICHE

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esordisce dopo i 40 anni (da cui il termine “diabete dell’età adulta”) in pazienti tipicamente sovrappeso

L’esordio è sintomatologicamente graduale e spesso l’iperglicemia è un riscontro occasionale durante indagini di laboratorio di routine in soggetti asintomatici: l’attenzione del clinico deve comunque essere suscitata dalla comparsa di astenia o di perdita di peso altrimenti non spiegabili

Questi pazienti solitamente non sviluppano chetoacidosi (o comunque la chetoacidosi rappresenta un evento molto raro), mentre in caso di scompenso può verifcarsi un coma iper-osmolare non chetosico

Coma iper-osmolare Coma iper-osmolare

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Clinicamente si manifesta con

iper-glicemia gravissima (anche >1,000 mg/dL) iper-osmolarità conseguente

ipo-volemia iper-natriemia

insieme a segni di interessamento del sistema nervoso centrale obnubilamento del sensorio

torpore coma

Sono spesso presenti malattie concomitanti di vario genere e il coma può essere precipitato dalla somministrazione di farmaci quali diuretici, corticosteroidi e fenitoina

Lezioni di Patologia generale Capitolo 35. Obesità e diabete mellito. 1132

35.8. LADA: Latent Autoimmune Diabetes in Adults

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Late-onset Autoimmune Diabetes of Adulthood Slow Onset Type 1 diabetes

Type one-and-a-half (1.5) diabetes

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insorge in età adulta (solitamente oltre i 25 anni)

si presenta come diabete di tipo 2 (per l’età e per l’assenza di chetoacidosi) in soggetti non obesi che solitamente non presentano familiarità per il diabete

inizialmente può essere controllato con la dieta e con ipo-glicemizzanti orali nel giro di pochi mesi sviluppa gradualmente insulino-dipendenza

non presenta resistenza periferica all’insulina presenta bassi valori di peptide C

è positivo agli auto-anticorpi (anti-GAD65)