GIDM Lavoro originale

(1)

Scopo dello studio. Nei soggetti non diabetici è stato dimostrato che, a parità di misura della circonferenza vita, una minore circonferenza dei fianchi si associa a una peggiore omeostasi glucidica. Non è noto se tale relazione sia mediata da un più elevato grado di resistenza insulinica e sia presente anche nel diabete mellito di tipo 2.

Disegno e metodi. Sono stati studiati 247 pazienti con diabete mellito di tipo 2 di recente diagnosi (160 maschi e 87 femmine, di età media pari a 52 ± 8 anni, range 26-65), reclutati consecutivamente in regime ambulatoria- le. Sono state effettuate le classiche misurazioni antropometriche [indice di massa corporea (BMI), circonferenza della vita, dei fianchi e il loro rapporto (WHR)] e prelievi ematici per esami bioumorali. La sensibilità insulinica è stata valutata utilizzando il test di tolleranza all’insulina abbreviato (sITT) e calcolando l’indice KITT.

Risultati. Tutti gli indici di adiposità si associavano significativamente e in misura diretta al livello di resistenza insulinica, all’insulinemia e al C-peptide misurati a digiuno (p < 0,005). L’analisi di regressione lineare multipla stepwise ha dimostrato, in un modello che includeva come variabili indipendenti tutti gli indici di adiposità, l’età e il sesso, che la varianza di KITT era spiegata solo dalla circonferenza vita (β–0,59, p < 0,0001) e, in senso opposto, dalla circonferenza dei fianchi (β0,29, p = 0,003) (modello: R²0,16, p < 0,0001). La varianza dei livelli d’insulinemia e C-peptide a digiuno era invece spiegata dal BMI e, solamente per il C-peptide, anche dall’e- tà (modelli R²0,24 e 0,25, rispettivamente, p < 0,0001).

Conclusioni. A parità di misura della circonferenza vita, una minore circonferenza dei fianchi si associa a un maggior grado di resistenza insulinica. Nel diabete mellito di tipo 2 la sola misurazione della circonferenza della vita non esprime completamente l’effetto metabolico del grasso corporeo.

Parole chiave.Circonferenza vita, circonferenza fianchi, insulino-resistenza, insulinemia a digiuno, diabete mellito tipo 2.

Central and peripheral obesity influence in an opposite fashion the insulin sensitivity in newly-diagnosed type 2 diabetes.

Aim of the study. In non diabetic subjects, several studies have found an association between a lower hip girth and a worse glucose homeostasis, after adjustment for and independently from waist circumference. It is not known if a higher insulin resistance mediates this relationship and exists in type 2 diabetes.

Research design and methods. Two hundred and forty-seven patients (160 male and 87 female, mean age 52 ± 8 years, range 26-65), consecutively recruited, with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus, were studied.

Anthropometric measurements [body mass index (BMI), waist and hip circumferences, and waist-hip ratio] and bio- chemical analysis were collected. Insulin sensitivity was measured using the insulin tolerance test (ITT).

Results. All indices of adiposity were significantly and directly associated with insulin resistance, fasting insulin and C-peptide (p < 0.005). In the stepwise, multiple linear regression analysis, including the anthropometric measure- ments, age and sex as independent variables, K_ITTvariance was explained by both waist circumference (β −0.59, p < 0.0001) and, in an opposite fashion, by hip girth (β0.29, p = 0.003) (model R²0.16, p < 0.0001), whereas insulin and C-peptide variance was independently explained by BMI and, only for C-peptide, also by age (model R²0.24 and 0.25, respectively, p < 0.0001)

Conclusions. After adjustment for waist circumference, a lower hip girth is associated with a higher insulin resist- ance. In the clinical practice, the use of waist circumference does not give a complete account of the metabolic effect of body fat in type 2 diabetes.

Key-words.Waist, hip, waist-hip ratio, insulin resistance, fasting insulin, type 2 diabetes mellitus.

7

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

O BESITÀ CENTRALE E PERIFERICA DETERMINANO EFFETTI OPPOSTI SUL GRADO DI SENSIBILITÀ INSULINICA NEL DIABETE MELLITO TIPO 2

NEODIAGNOSTICATO

N. CITRONI*, D. FAIT*, S. INCHIOSTRO**

Dipartimento di Medicina Interna; *Medicina I; **Medicina II, Ospedale S. Chiara, Trento

riassuntosummary

(2)

La sola misurazione della circonferenza della vita è stata proposta come indicatore sia della quantità sia della distribuzione centrale del tessuto adiposo, per la sem- plicità della sua rilevazione (1) e per la sua forte associazione con un profilo metabolico a elevato rischio cardiovascolare (2). Per tali ragioni il National Cho- lesterol Education Program Adult Treatment Panel III include la misurazione della circonferenza della vita tra i criteri diagnostici della sindrome metabolica (3).

L’insulino-resistenza è uno dei meccanismi fisiopatologici che determina il peggior profilo metabolico associato a una elevata circonferenza della vita (4). Infatti, la circonferenza della vita rappresenta la somma della quantità di tessuto adiposo sia sottocutaneo sia visce- rale, che sono strettamente associati al livello d’insulino-resistenza (5). Recentemente alcuni studi hanno dimostrato che, a parità di circonferenza vita, una maggiore circonferenza dei fianchi si associa a un profilo metabolico più favorevole (6-8), a una ridotta incidenza di diabete mellito di tipo 2 (9) e a una riduzione della mortalità totale e cardiovascolare (10, 11).

L’insulino-resistenza è un importante fattore di rischio di diabete mellito di tipo 2 (12), delle alterazioni bioumorali tipiche della sindrome metabolica (13) e di eventi cardiovascolari (14). Pertanto, l’insulino-resistenza potrebbe essere uno dei meccanismi fisiopatologici che spiegano, almeno in parte, il peggior profilo metabolico che si riscontra in associazione a una riduzione della circonferenza dei fianchi. A parità di circonferenza della vita, una minor circonferenza dei fianchi correla con una peggior omeostasi glucidica e una più elevata insulino-resistenza basale, misurata utilizzando il modello omeostatico di valutazione dell’insulino-resistenza (HOMA-IR), sia nella popolazione generale (15) sia in donne anziane non diabetiche (16, 17). A nostra conoscenza non vi sono studi che abbiano indagato questo aspetto metabolico nel diabete mellito di tipo 2. Scopo del nostro lavoro è stato quello di studiare l’effetto della quantità e della distribuzione del grasso corporeo sul grado di resistenza insulinica, misurata con un metodo diretto come è il short Insulin Tolerance Test (sITT), in pazienti con diabete mellito di tipo 2 recentemente diagnosticato. Inoltre, è stata investigata la relazione tra concentrazione e secrezione insulinica basale e i vari indicatori di adiposità rilevati.

Pazienti e metodi

I pazienti e il protocollo sperimentale sono stati descrit- ti dettagliatamente in un precedente lavoro (18). Sono

stati studiati 247 pazienti ambulatoriali caucasici (160 maschi e 87 femmine, età media 52 ± 8 anni, range 26- 65), reclutati consecutivamente, con una diagnosi recente di diabete mellito di tipo 2. I criteri d’esclusio- ne erano i seguenti: una concentrazione plasmatica di C-peptide post-glucagone < 0,6 nM/L (19), la presenza di cirrosi epatica o epatite virale cronica, di nefropa- tia primitiva o di livelli di creatinina sierica superiori a 1,41 mmol/L, di pancreatite cronica, di cardiopatia con classe funzionale superiore alla I della NYHA, di diabete iatrogeno, di altre patologie endocrine, neoplasti- che, infettive o autoimmuni. I pazienti hanno dato il loro consenso informato alle procedure che sono state effettuate nel rispetto dei principi della Dichiarazione di Helsinki (1996).

Protocollo sperimentale

Abbiamo raccolto i dati anamnestici tra cui l’abitudine al fumo, il consumo di bevande alcoliche e la terapia farmacologica in atto. Peso e altezza sono stati misurati senza calzature e con abiti leggeri. L’altezza è stata misurata con l’approssimazione di 1 cm e il peso corporeo con l’approssimazione di 0,1 kg. Il BMI è stato calcolato come peso (in kg) diviso per altezza al qua- drato (in m). La circonferenza della vita è stata misurata a livello della minor circonferenza addominale, tra l’arcata costale e la linea ombelicale trasversa, mentre la circonferenza dei fianchi è stata considerata come la maggior circonferenza rilevabile a livello peritrocanterico (20). Entrambe le misurazioni sono state effettuate con l’approssimazione di 0,5 cm, da un solo esami- natore (S.I.). È stato calcolato anche il rapporto tra circonferenza vita e fianchi (WHR).

Le concentrazioni sieriche d’insulina e di C-peptide sono state misurate sia a digiuno sia dopo 6 minuti dal- l’iniezione rapida endovenosa di 1 mg di glucagone (Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark). Dopo non più di due settimane è stato eseguito il sITT, alle ore 8.00, dopo il digiuno notturno. Sono stati raccolti campioni ematici basali ai tempi -15 e -1 min. Al tempo 0 min è stato somministrato un bolo endovenoso di insulina regolare (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark, 0,1 UI/kg per chilo di peso corporeo) e quindi, ai tempi 3, 6, 9, 12, 15, sono stati raccolti campioni ematici in provette contenenti EDTA e NaF che erano immediatamente centrifugate per la determinazione della glicemia. Al termine del sITT si somministravano per via endovenosa 20 mL di gluco- sata al 33%, seguiti da un’infusione continua di gluco- sata al 5%, per 30 min.

Nell’intero periodo di valutazione i pazienti continua-

8

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

Introduzione e scopo dello studio

(3)

vano a seguire il loro piano alimentare personalizzato e non hanno modificato l’eventuale terapia farmacologica. Nelle settimane precedenti e durante le varie fasi dello studio nessun paziente svolgeva alcuna attività fisica pesante né alcun allenamento fisico. I pazienti sono stati istruiti affinché non assumessero alcun far- maco nelle 12 ore precedenti gli studi metabolici.

Metodi analitici

La glicemia è stata misurata mediante il metodo della glucosio-ossidasi (Beckman Glucose Analyzer; Beckman, Fullerton, Calif., USA). L’emoglobina glicata (HbA_1c) è stata determinata utilizzando la cromatografia auto- matizzata a scambio ionico (range di normalità 3,5- 5,3%). I livelli plasmatici di insulina (21) e di C-peptide (22) sono stati misurati con metodo radioimmunolo- gico (Insulina Myria, Technogenetics, Milano, Italia;

coefficiente di variazione intra- e interassay 4% and 8%, rispettivamente; C-peptide Myria, Technoge- netics, Milano, Italia; coefficiente di variazione intra- e interassay 6% e 8%, rispettivamente). La sensibilità insulinica è stata valutata mediante il sITT, come descritto in precedenza (18). L’indice K di insulino-sen- sibilità del sITT (KITT), espressione della velocità di scomparsa del glucosio dal compartimento plasmatico secondo una cinetica di primo ordine, è il risultato del rapporto tra 0,693 e t_1/2, dove t_1/2è il tempo necessa- rio per ottenere il dimezzamento della glicemia basale.

T1/2è stimato dalla pendenza della retta di regressione delle concentrazioni glicemiche a partire dal 3° fino a 15° minuto dopo l’iniezione ev di insulina. La correlazione tra K_ITTe utilizzazione di glucosio insulino-mediata, misurata in corso di clamp euglicemico-iperinsulinemico, è eccellente (23, 24).

Analisi statistica

I risultati sono espressi come media ± DS, se non altri- menti specificato. Le differenze tra pazienti di sesso maschile e femminile sono state valutate mediante il t test di Student a due code per dati non appaiati (variabili continue) e il test del χ²con la correzione di Yates se appropriato (variabili categoriche). L’associazione tra K_ITT, insulinemia e C-peptide a digiuno con gli indici di adiposità è stata studiata mediante la correlazione lineare di Pearson. Per identificare gli indici di adiposità indipendentemente associati a KITT, insulinemia e C-peptide a digiuno, è stata utilizzata l’analisi di regres- sione lineare multipla (forward stepwise). L’esistenza di collinearità tra variabili è stata ricercata con il test di tolleranza che, in tutte le analisi, è risultato > 0,35. Valori <

0,1 sono indicativi della presenza d’importante colli- nearità tra variabili. Per l’analisi statistica, l’insulinemia è

stata trasformata logaritmicamente in base 10, a causa della sua distribuzione non gaussiana, mentre il sesso è stato inserito nelle analisi come variabile dummy. Infine, abbiamo suddiviso la coorte in quattro gruppi di pazienti, in base alla circonferenza della vita e dei fianchi: soggetti con entrambe le circonferenze inferiori al 40° percentile (“obesità assente”), o superiori al 60°

percentile (“obesità generalizzata”), con la circonferenza vita superiore al 60° percentile e la circonferenza fianchi al di sotto del 40° percentile (“obesità addominale”), e viceversa (“obesità periferica”). Il confronto tra i quattro gruppi è stato eseguito mediante l’analisi della varianza a una via, con il test di confronto a posteriori di Neumann-Keuls. Un valore di p inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. I dati sono stati analizzati mediante il programma statistico SPSS per Windows (SPSS Inc, Chicago, USA).

Risultati

La tabella I riporta le caratteristiche cliniche e metaboliche della popolazione studiata. Tutti gli indici di adipo- sità si associavano, in misura statisticamente significati- va, sia a K_ITTche a insulinemia e C-peptide a digiuno (p < 0,005) (tab. II). I risultati dell’analisi di regressione multipla stepwise sono illustrati nella tabella III. Solo la circonferenza della vita e WHR erano indipendentemente associati a K_ITT(p < 0,01); ciò significa che, a pari- tà di circonferenza vita, una minor misura della circonferenza dei fianchi si associava a una più elevata resistenza insulinica. Infatti, ripetendo la stessa analisi esclu- dendo WHR, la varianza di K_ITT(valori inferiori indicano una più elevata insulino-resistenza) era spiegata in misura inversa dalla circonferenza vita (β –0,59, p < 0,0001) e, con relazione diretta, dalla circonferenza fianchi (β0,29, p = 0,003), con un R²uguale a quello del precedente modello (R²0,16, p < 0,0001) (tab. III). Le misure della circonferenza della vita e dei fianchi spie- gavano la varianza di K_ITTrispettivamente per il 13% e per il 3%. Forzando il modello introducendo l’età o il sesso, i risultati erano simili. Inserendo contemporanea- mente entrambe le variabili, l’associazione tra K_ITTe circonferenza fianchi si avvicinava solamente alla significa- tività statistica (p = 0,12). Tale risultato è spiegato dal- l’interrelazione esistente tra K_ITT, età, circonferenza fianchi e sesso. Infatti, K_ITTsi associava inversamente sia con l’età sia con la circonferenza dei fianchi (tab. II), che erano tra loro correlate (r –0,14, p = 0,033). Inoltre, le donne erano più insulino-sensibili (tab. I) e con una circonferenza dei fianchi lievemente maggiore rispetto ai maschi (p = 0,067). Analizzando separatamente uomini e donne, la relazione opposta della circonferenza

9

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

(4)

10

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

Tab. I. Caratteristiche cliniche della popolazione studiata (media ± DS)

N. di pazienti Intera coorte Maschi Femmine

247 160 87

Età (anni) 52,3 ± 8,39 51,8 ± 8,3 53,2 ± 8,5

BMI (kg/m²) 29,1 ± 4,59 28,9 ± 4,1 29,5 ± 5,4

Circonferenza vita (cm) 99,7 ± 11,5 101,6 ± 10,9 96,4 ± 11,9*

Circonferenza fianchi (cm) 103,6 ± 8,9 102,8 ± 7,9 105,0 ± 10,3

WHR 0,96 ± 0,07 0,99 ± 0,06 0,92 ± 0,06*

Pressione sistolica (mmHg) 136 ± 18 134 ± 18 139 ± 18

Pressione diastolica (mmHg) 84 ± 10 84 ± 10 84 ± 9

Glicemia a digiuno (mmol/L) 7,27 ± 1,50 7,23 ± 1,60 7,29 ± 1,33

HbA_1c(%) 6,45 ± 1,20 6,32 ± 1,19 6,67 ± 1,18

K_ITT(%/min) 2,88 ± 0,99 2,74 ± 0,94 3,15 ± 1,02*

Insulinemia a digiuno (pmol/L)** 88,2 (61,0-125,6) 85,4 (58,8-121,4) 94,0 (65,6-137,4)

C-peptide a digiuno (nmol/L) 1,10 ± 0,38 1,08 ± 0,37 1,13 ± 0,40

Terapia antidiabetica, n. (%)

Dieta 90 (36,4) 55 (34,4) 35 (40,2)

Sulfoniluree 61 (24,7) 39 (24,4) 22 (25,3)

Metformina 44 (17,8) 26 (16,3) 18 (20,7)

Sulfoniluree 52 (21,1) 40 (25) 12 (13,8)

+ Metformina Terapia antipertensiva, n. (%)

No 167 (67,6) 120 (75) 47 (54)*

Sì 80 (32,4) 40 (25) 40 (46)

Fumatori (mai, pregressi, 113/88/46 46/76/38 67/12/8*

attuali), n. (%) (45,7/35,6/18,6) (28,8/47,5/23,8) (77/13,8/9,2)

Consumo di alcol (mai, 118/73/56 53/53/54 65/20/2*

≤40 g/die, > 40 g/die), n. (%) (47,8/29,6/22,7) (33,1/33,1/33,8) (74,7/23/2,3)

* p < 0,05 confrontato ai soggetti di sesso maschile

** Mediana (25° e 75° percentile)

della vita e dei fianchi con l’indice KITTera sostanzial- mente confermata nei maschi (circonferenza vita: β –0,63, p < 0,001, circonferenza fianchi: β 0,29, p = 0,055), mentre, nelle donne, la relazione tra circonferenza fianchi e sensibilità insulinica, seppur diretta, non raggiungeva la significatività (circonferenza vita: β –0,42, p = 0,028, circonferenza fianchi: β0,20, p = NS), probabilmente per un errore statistico di II tipo.

La varianza d’insulinemia e C-peptide a digiuno era spiegata, per entrambe le variabili, dal BMI e, solo per il C-peptide, anche dall’età (tab. III). Introducendo nel modello anche l’età e il sesso, i risultati non si modifi- cavano. Tutte le analisi di regressione non si modifica- vano introducendo nel modello anche l’altezza, la terapia antidiabetica e antipertensiva, il consumo di bevande alcoliche e l’abitudine al fumo.

(5)

11

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

Le caratteristiche antropometriche e metaboliche dei quattro gruppi di pazienti, suddivisi in base al 40° e 60°

percentile di circonferenza vita e fianchi, sono illustrate nella tabella IV. Indipendentemente dalla tipologia di distribuzione del tessuto adiposo, con l’aumentare del BMI abbiamo osservato un progressivo e significativo incremento sia dell’insulinemia sia del C-peptide a digiuno (p < 0,001). Nonostante un BMI e una circonferenza fianchi significativamente diversi, i pazienti con

“obesità assente” e con “obesità periferica” presentavano un simile livello di sensibilità insulinica (p = NS), che era significativamente maggiore rispetto ai pazienti con “obesità generalizzata” o con “obesità addominale” (p < 0,05). I due ultimi gruppi erano caratteriz- zati da un simile grado d’insulino-resistenza (p = NS), nonostante che i pazienti con “obesità addominale”

avessero una circonferenza vita significativamente inferiore (p < 0,05). Peraltro, i pazienti con “obesità addominale” presentavano, per selezione, una circonferenza fianchi e un WHR significativamente diversi rispetto

ai soggetti con “obesità generalizzata” (p < 0,05). È interessante osservare che tutti i pazienti con “obesità periferica” erano di sesso femminile, mentre il gruppo con “obesità centrale” era costituito da soggetti di sesso maschile. I risultati appena riportati si conferma- vano all’analisi separata in base al sesso. Nei maschi, i pazienti con “obesità addominale” avevano una sensi- bilità insulinica sovrapponibile ai soggetti con “obesità generalizzata” (K_ITT2,34 ± 0,71 vs 2,33 ± 0,88%/min, p = NS), nonostante una circonferenza vita significati- vamente inferiore (103,8 ± 1,3 vs 112,9 ± 9,4 cm, p <

0,05). Tuttavia, per definizione, quel gruppo presentava anche una minore circonferenza dei fianchi (99,1±

2,7 vs 111,0 ± 7,4 cm, p < 0,0001). Le donne con

“obesità periferica”, nonostante una maggior circonfe- renza vita (92,2 ± 3,6 vs 86,8 ± 6,3, p < 0,05), avevano una insulino-resistenza simile alle pazienti con “obesità assente” (K_ITT3,49 ± 1,23 vs 3,30 ± 0,86%/min, p = NS) ma anche, per definizione, una maggior circonfe- renza dei fianchi (110,2 ± 5,1 vs 96,0 ± 4,0 cm, p <

Tab. II. Correlazione lineare di Pearson (valori di r) tra gli indici di adiposità, età, insulinemia, C-peptide e sensibilità insulinica

BMI Circonferenza vita Circonferenza fianchi WHR Età

Insulinemia a digiuno (log₁₀) 0,49* 0,46* 0,46* 0,20** -0,01

C-peptide a digiuno 0,49* 0,47* 0,45* 0,23* 0,09

K_ITT - 0,26* - 0,36* - 0,19** - 0,37* -0,13***

* p < 0,001

** p < 0,005

*** p < 0,05

Tab. III. Regressione lineare multipla (stepwise), con insulinemia, C-peptide e K_ITTinseriti come variabili dipendenti e gli indici di adiposità, età e sesso come variabili indipendenti

BMI Circonferenza Circonferenza

WHR Età Sesso Modello (R²) Valore di p

vita fianchi

Insulinemia (log₁₀) β0,49* NE NE NE NE NE 0,24 < 0,0001

C-peptide β0,50* NE NE NE 0,13** NE 0,25 < 0,0001

K_ITT NE β-0,21* NE β-0,23* NE NE 0,16 < 0,0001

K_ITT NE β-0,59* β0,29* - NE NE 0,16 < 0,0001

NE: non entrate nel modello

* p < 0,01

** p < 0,05

(6)

0,0001). In entrambi i sessi, l’insulinemia e il C-peptide a digiuno aumentavano progressivamente con l’incremento del BMI, indipendentemente dalla distribuzione del grasso corporeo (dati non mostrati).

Discussione

Il nostro studio ha evidenziato che nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 di recente riscontro la circonferenza dei fianchi è correlata al grado di resistenza insulinica in misura indipendente e opposta rispetto alla circonferenza vita. Pertanto, a parità di circonferenza vita, una minor circonferenza fianchi si associa a una maggior insulino-resistenza. In base al risultato della regressione lineare multipla, il contributo relati- vo al grado di resistenza insulinica è di circa quattro volte superiore per la circonferenza vita rispetto alla circonferenza fianchi. Perciò i nostri dati confermano l’effetto predominante dell’accumulo di adipe a livello addominale sulla sensibilità insulinica, ma rivelano anche l’effetto opposto associato alla circonferenza dei fianchi. Tale osservazione, anche se non può esse-

re trasferita tout court ai soggetti non diabetici, sug- gerisce che una più elevata resistenza insulinica possa essere uno dei meccanismi fisiopatologici che spiegano il peggior profilo metabolico (6, 7), la maggior incidenza di diabete mellito (9) e la più elevata morbi- lità e mortalità cardiovascolare (10, 11) che sono stati riscontrati, a parità di circonferenza della vita, in associazione con una minore circonferenza dei fianchi.

Alcuni studi hanno dimostrato che, a parità di circonferenza vita, soggetti con una minor circonferenza dei fianchi o delle cosce presentano una peggior omeostasi glucidica (8, 15) o una più elevata insulino-resistenza (15-17, 25). In donne in post-menopausa il grasso addominale e quello localizzato a livello degli arti inferiori correlano in misura indipendente e opposta con il prodotto dell’area della glicemia e insulinemia misurate in corso di OGTT (16). Soggetti di sesso maschile, non diabetici, con un’elevata quantità di grasso corporeo, erano più insulino-resistenti, in corso di clamp euglicemico-iperinsulinemico, tanto minore era l’adipe localizzato a livello degli arti, risultato che sfiorava la significatività statistica (p = 0,07) (25). In entrambi i sessi, lo studio Hoorn dimostrava che la

12

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

Tab. IV. Caratteristiche antropometriche e metaboliche dei pazienti suddivisi in quattro gruppi sulla base del 40° e 60° percentile di circonferenza vita e di circonferenza fianchi.

Soggetti Obesità assente Obesità periferica Obesità addominale Obesità generalizzata ANOVA

Numero 78 8 7 72 p

Età (anni) 52,5 ± 8,2 46,4 ± 12,9 54,7 ± 6,2 52,0 ± 8,2 0,21

Sesso (Maschi/Femmine) 41/37 0/8 7/0 49/23 < 0,001

Glicemia a digiuno (mmol/L) 7,19 ± 1,39 7,19 ± 1,0 7,0 ± 1,67 7,39 ± 1,56 0,69

HbA_1c(%) 6,46 ± 1,32 6,02 ± 0,74 6,43 ± 0,85 6,51 ± 1,08 0,75

BMI (kg/m²) 24,9 ± 2,3 30,9 ± 2,9* 29,0 ± 2,6* 34,0 ± 4,2*°^• < 0,001

Circonferenza vita (cm) 87,9 ± 5,3 92,2 ± 3,6 103,8 ± 1,3*° 112,7 ± 8,7*°^• < 0,001

Circonferenza fianchi (cm) 95,4 ± 4,1 110,2 ± 5,1* 99,1 ±2,7° 113,1 ± 8,1*^• < 0,001

WHR 0,92 ± 0,05 0,84 ± 0,06* 1,05 ±0,06*° 1,00 ± 0,03 *°^• < 0,001

K_ITT(%/min) 3,28 ± 0,90 3,49 ± 1,23 2,34 ±0,71*° 2,50 ± 0,99 *° < 0,001

Insulinemia (pmol/L) 73,9 ± 34,4 102,6 ± 30,6 94,0 ±51,7 140,6 ± 73,9* < 0,001

C-peptide (nmol/L) 0,89 ± 0,25 1,03 ± 0,22 1,11 ±0,35 1,36 ± 0,44*° < 0,001

* p < 0,05 vs obesità assente

° p < 0,05 vs obesità periferica

•p < 0,05 vs obesità addominale

(7)

quantità di adipe delle gambe si associava a una maggiore sensibilità insulinica basale, valutata mediante HOMA-IR, dopo correzione statistica per la quantità di grasso a livello del tronco (15). In una coorte di donne anziane, Tanko e coll. hanno rilevato che il gruppo caratterizzato da una elevata quantità di adipe addominale ma ridotta a livello periferico presentava il più elevato grado di insulino-resistenza (HOMA-IR), confrontato con gruppi selezionati sulla base di una differente distribuzione dell’adipe (17).

Vari meccanismi possono spiegare il minor grado d’insulino-resistenza associato a una maggiore circonferenza dei fianchi. È stato dimostrato che il rilascio di adiponectina, un’adipocitochina con effetto insulino- sensibilizzante, è inversamente correlato al WHR, sug- gerendo così una sua ridotta produzione da parte del grasso addominale rispetto a quello periferico (26). Un ipotetico ruolo della leptina è stato, invece, recentemente escluso (27). L’adipe periferico è caratterizzato da una maggior attività della lipoprotein-lipasi tissuta- le (28) e da una ridotta lipolisi basale (29, 30), con il risultato netto di un’aumentata rimozione di acidi gras- si liberi (FFA) dal circolo ematico. Questo effetto “tam- pone”, da parte del tessuto adiposo periferico, potrebbe limitare l’accumulo di FFA in tessuti extra-adiposi, come il muscolo e il fegato, contribuendo a migliorare la loro sensibilità insulinica (31). Poiché il nostro è uno studio trasversale non si può escludere che il ridotto accumulo di adipe periferico possa essere una semplice caratteristica di accompagnamento di un maggior grado di insulino-resistenza, senza avere necessaria- mente un effetto causale. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che in donne in sovrappeso od obese, sottoposte a un trattamento mirato alla riduzione ponderale, la perdita di adipe addominale si associava a un miglioramento del profilo metabolico, che si attenuava in relazione all’entità della riduzione dell’a- dipe periferico (32).

Il nostro studio presenta alcuni limiti. Soggetti di sesso maschile e femminile differiscono riguardo alla distribuzione del grasso corporeo. Anche correggendo i risultati dell’analisi di regressione multipla per il sesso, si confermava la diversa relazione che la circonferenza vita e fianchi presentavano con il grado di resistenza insulinica. L’analisi separata per uomini e donne con- duceva a conclusioni qualitativamente simili. I coeffi- cienti βdella circonferenza vita e fianchi continuavano a mostrare un’associazione tra loro opposta con i valori di K_ITT. Il risultato era statisticamente significativo per quanto riguarda la circonferenza vita in entrambi i sessi, mentre, per la circonferenza fianchi, la significati- vità era solo sfiorata nei pazienti di sesso maschile (p = 0,055), e non veniva raggiunta nelle donne, probabil-

mente per un errore statistico di II tipo. Il differente pat- tern di distribuzione del grasso tra maschi e femmine potrebbe, in parte, essere responsabile del loro diverso fenotipo metabolico. Nel nostro studio, i pazienti di sesso maschile erano più insulino-resistenti se confron- tati con le donne, e questa differenza si eliminava correggendo l’analisi per la circonferenza vita e fianchi (dati non mostrati). Alcuni studi hanno dimostrato che la differenza rilevata tra i due sessi per alcuni fattori di rischio cardiovascolare scompariva se l’analisi si cor- reggeva statisticamente per il tipo di distribuzione di grasso corporeo (33, 34) o se i due gruppi erano per- fettamente comparabili relativamente alla quantità di grasso localizzato a livello addominale (35).

La semplice misurazione della circonferenza della vita e dei fianchi non può essere considerata tout-court un’e- satta valutazione della quantità di grasso localizzato a livello addominale o peritrocanterico. Ciononostante, la circonferenza della vita correla strettamente con la quantità di grasso intraddominale (36) e con la somma dell’adipe sottocutaneo e intraddominale (15), che sono fortemente associati con il livello di insulino-resistenza (5, 37, 38). Pertanto, nella pratica clinica, la circonferenza della vita può essere considerata un buon indicatore della quantità di grasso addominale. La circonferenza dei fianchi è espressione della massa sia adi- posa sia muscolare localizzata a tale livello ed è influen- zata anche dalla taglia corporea e, specificamente, dal- l’altezza. Una riduzione della massa muscolare a livello gluteo si associa a una maggiore resistenza insulinica (39). L’attività fisica può influenzare la quantità di massa muscolare a tale livello. Nel nostro studio non abbiamo quantificato esattamente il dispendio ener- getico legato all’attività motoria. Peraltro, nessun paziente stava svolgendo alcun allenamento fisico né altra attività fisica pesante. Inoltre, nello studio Hoorn, la circonferenza dei fianchi correlava più fortemente con la quantità di tessuto adiposo gluteo che non con la massa muscolare localizzata a tale livello (15). La possibilità di un effetto confondente da parte dell’altezza è stata esclusa dall’analisi di regressione multipla.

In conclusione, nel diabete mellito di tipo 2 recentemente diagnosticato, la circonferenza della vita e quel- la dei fianchi, indici della quantità e distribuzione del tessuto adiposo corporeo, sono associate in misura indipendente e opposta al grado di resistenza insulinica. Pertanto, a parità di circonferenza della vita, una minor circonferenza dei fianchi è indicativa di una maggiore resistenza insulinica. Il BMI, espressione della quantità totale di grasso corporeo, è l’indice di adipo- sità più fortemente correlato ai livelli basali di insulina e di C-peptide. Nella pratica clinica, la sola misurazione della circonferenza della vita non fornisce nei pazienti

13

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

(8)

con diabete mellito di tipo 2 neodiagnosticato una completa valutazione dell’effetto metabolico del grasso corporeo.

Bibliografia

1. Lean ME, Han TS, Morrison CE: Waist circumference as a measure for indicating need for weight management BMJ 311, 158-161, 1995

2. Despres JP, Lemieux I, Prud’homme D: Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ 322, 716-720, 2001

3. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. JAMA 285, 2486-2497, 2001

4. Nieves DJ, Cnop M, Retzlaff B, Walden CE, Brunzell JD, Knopp RH, Kahn SE: The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is lar- gely attributable to intra-abdminal fat. Diabetes 52, 72- 179, 2003

5. Garg A: Regional adiposity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 89 (9), 4206-4210, 2004

6. Seidell JC, Perusse L, Despres JP, Bouchard C: Waist and hip circumferences have independent and opposite effects on cardiovascular disease risk factors: the Quebec Family Study. Am J Clin Nutr 74, 315-321, 2001

7. Snijder MB, Zimmet PZ, Visser M, Dekker JM, Sedell JC, Shaw JE: Independent and opposite associations of waist and hip circumferences with diabetes, hyperten- sion and dyslipidemia: the AusDiab Study. Int J Obes Relat Metab Disord 28, 402-409, 2004

8. Snijder MB, Dekker JM, Visser M, Yudkin JS, Stehouwer CDA, Bouer LM, Heine RJ, Nijpels G, Seidell JC: Larger thigh and hip circumferences are associated with better glucose tolerance: the Hoorn study. Obes Res 11, 104- 111, 2003

9. Snijder MB, Dekker JM, Visser M, Bouter LM, Stehouwer CD, Kostense PJ, Yudkin JS, Heine RJ, Nijpels G, Seidell JC: Associations of hip and thigh circumferences independent of waist circumference with the incidence of type 2 diabetes: the Hoorn Study. Am J Clin Nutr 77, 1192-1197, 2003

10. Bigaard J, Frederiksen K, Tjøneland, Thosen L, Overvad K, Heitmaan BL, Sørensen TIA: Waist and hip circumferences and all cause mortality: uselfulness of the waist- to-hip ratio? Int J Obes Relat Metab Disord 28, 741- 747, 2004

11. Heitmann BL, Frederiksen P, Lissner L: Hip circumference and cardiovascular morbidity and mortality in men and women. Obes Res 12, 482-487, 2004 12. De Fronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E: Patho-

genesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 15, 318-368, 1992

13. Reaven GM: Banting lecture 1988. Role of insulin resi-

stance in human disease. Diabetes 37, 1595-607, 1988 14. Yip J, Facchni F, Reaven GM: Resistance to insulin- mediated glucose disposal as a predictor of cardiova- scular disease. J Clin Endocrinol Metab 88, 2773-2776, 1998

15. Snijder MB, Dekker JM, Visser M, Bouter LM, Stehouwer CD, Yudkin JS, Heine RJ, Nijpels G, Seidell JC: Trunk fat and leg fat have independent and opposite associations with fasting and postload glucose levels. Diabetes Care 27, 372-377, 2004

16. Van Pelt RE, Evans EM, Schechtman KB, Ehsani AA, Kohrt WM: Contribution of total and regional fat mass to risk for cardiovascular disease in older women. Am J Physiol Endocrinol Metab 282, E1023-E1028, 2002 17. Tankó LB, Bagger YZ, Alexandersen P, Larsen PJ,

Christiansen C: Peripheral adiposity exhibits an independent dominant antiatherogenic effect in elderly women. Circulation 107, 1626-1631, 2003

18. Inchiostro S: Measurement of insulin sensitivity in type 2 diabetes mellitus: comparison between K_ITTand HOMA-%S indices and evaluation of their relationship with the components of the insulin resistance syndro- me. Diabet Med 22 (1), 39-44, 2005

19. Hother-Nielsen O, Faber O, Schwartz Sorensen N, Beck-Nielsen H: Classification of newly diagnosed diabetic patients as insulin requiring or non-insulin-requiring based on clinical and biochemical variables.

Diabetes Care 11, 531-537, 1988

20. Kissebah AH, Peiris AN: Biology of regional body fat distribution, relationship to non-insulin-dependent diabe- tes mellitus. Diabetes Metab Rev 5, 83-109, 1989 21. Hales CN, Randle PJ: Immunoassay of insulin with insu-

lin antibody precipitate. Biochem J 88, 137-146, 1963 22. Heding L: Radioimmunological determination of human

C peptide in serum. Diabetologia 11, 541-548, 1975 23. Bonora E, Moghetti P, Zancanaro C, Cigolini M,

Querena M, Cacciatori V, Corgnati A, Muggeo M:

Estimates of in vivo insulin resistance action in man, comparison of insulin tolerance tests with euglycaemic and hyperglycaemic glucose clamp studies. J Clin Endocrinol Metab 68, 374-378, 1989

24. Gelding SV, Robinson S, Lowe S, Niththyananthan R, Johnston DG: Validation of the low dose short insulin tolerance test for evaluation of insulin sensitivity. Clin Endocrinol (Oxf) 40, 611-615, 1994

25. Gan SK, Kriketos AD, Poynten AM, Furler SM, Thompson CH, Kraegen EW, Campbell LV, Chisholm DJ: Insulin action, regional fat, and myocyte lipid: alter- ed relationships with increased adiposity. Obes Res 11, 1295-1305, 2003

26. Staiger H, Tschritter O, Machann J, Thamer C, Fritsche A, Maerker E, Schick F, Haring HU, Stumvoll M:

Relationship of serum adiponectin and leptin concen- trations with body fat distribution in humans. Obes Res 11, 368-372, 2003

27. Snijder MB, Zimmet PZ, Visser M, Dekker JM, Seidell JC, Shaw JE: Independent association of hip circumference with metabolic profile in different ethnic groups. Obes Res 12, 1370-1374, 2004

14

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005

(9)

28. Rebuffe-Scrive M, EnkL, Crona N, Lonnroth P, Abrahamsson L, Smith U, Bjorntorp P: Fat cell metabolism in different regions in women. Effect of menstrual cycle, pregnancy, and lactation. J Clin Invest 75, 1973- 1976, 1985

29. Arner P: Differences in lipolysis between human subcu- taneous and omental adipose tissues. Ann Med 27, 435-438, 2002

30. Tan GD, Goossens GH, Humphres SM, Vidal H, Karpe F:

Upper and lower body adipose tissue function: a direct comparison of fat mobilization in humans. Obes Res 12, 114-118, 2004

31. Frayn KN: Adipose tissue as a buffer for daily lipid flux.

Diabetologia 45, 1201-1210, 2002

32. Okura T, Nakata Y, Yamabuki K, Tanaka K: Regional body composition changes exhibit opposing effects on coronary heart disease risk factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 923-929, 2004

33. Freedman DS, Jacobsen SJ, Barboriak JJ, Sobocinski KA, Anderson AJ, Kissebah AH, Sasse EA, Gruchow HW:

Body fat distribution and male/female differences in lipid and lipoproteins. Circulation 81, 1498-1506, 1990 34. Lemieux S, Després JP, Moorjani S, Nadeau A, Thériault G, Prud’homme D, Tremblay A, Bouchard C, Lupien PJ:

Are gender differences in cardiovascular disease risk factors explained by the level of visceral adipose tissue?

Diabetologia 37, 757-764, 1994

35. Westerbacka J, Cornér A, Tiikkainen M, Tamminen M, Vehkavaara S, Häkkinen AM, Fredriksson J, Järvinen HY: Women and men have similar amounts of liver

and intra-abdominal fat, despite more subcutaneous fat in women: implications for sex differences in mar- kers of cardiovascular risk. Diabetologia 47, 1360- 1369, 2004

36. Pouliot MC, Després JP, Lemieux S, Moorjani S, Bouchard C, Tremblay A, Nadeau A, Lupien PJ: Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best sim- ple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol 73, 460-468, 1994 37. Kelley DE, Traete FL, Troost F, Huwe T, Goodpaster BH:

Subdivisions of subcutaneous abdominal adipose tissue and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 278, E941-E948, 2000

38. Miyazaki Y, Glass L, Triplitt C, Wajcberg E, Mandarino LJ, DeFronzo RA: Abdominal fat distribution and peripheral and hepatic insulin resistance in type 2 diabetes mellitus.

Am J Physiol Endocrinol Metab 283, E115-1143, 2002 39. Chowdhury B, Lantz H, Sjotrom L: Computed tomo- graphy-determined body composition in relation to cardiovascular risk factors in Indian and matched Swedish males. Metabolism 5, 634-644, 1996

Corrispondenza a: Dott.ssa Nadia Citroni, Medicina I, Ospedale S. Chiara, Via Largo Medaglie d’Oro, 38100 Trento

e-mail: sinchio@tin.it

Pervenuto in Redazione il 21/1/2005 - Accettato per la pubbli- cazione il 26/1/2005

15

G I D M Lavoro originale

25, 7-15, 2005