11
G I D M Lavoro originale
22, 11-16, 2002
R UOLO DEI TRIGLICERIDI E DEL BMI SULL ’HOMA IR ( UN INDICE DI INSULINO - RESISTENZA ) IN SOGGETTI CON NORMALE OGTT
P. GALLINA, E. MORO, P. ALESSANDRINI, S. PIANETTI, M. PAIS, G. CAZZOLATO, G. BITTOLOBON Servizio di Diabetologia, Ospedale Civile, Venezia
Il legame patogenetico tra l’ipertrigliceridemia e l’insulino-resistenza non è ancora completamente chiarito. I metodi per valutare l’insulino-resistenza o sono troppo costosi e presentano una scarsa compliance per essere utilizzati negli studi di popolazione, o presentano una modesta corrispondenza con il metodo del clamp eugli- cemico iperinsulinemico che rappresenta il gold standard nella valutazione dell’insulino-resistenza. D’altra parte, sia l’ipertrigliceridemia che l’insulino-resistenza sono strettamente dipendenti dalla tolleranza ai carboi- drati e dall’indice di massa corporea (BMI). Scopo di questo studio è stato pertanto di valutare retrospettiva- mente su 834 soggetti (età 15-78 anni), che presentavano una normale curva da carico all’OGTT un indice di insulino-resistenza applicabile in studi di popolazione quale l’HOMAIR. L’insulinemia veniva misurata come insu- lina radio-immunune (IRI) mediante radioimmunoassay INSI-CTK (Dia Sorin Saluggia Italia). Il coefficiente di variazione intra-assay di tale metodica era < 4% quello inter-assay < 8%. L’HOMAIRveniva calcolato secondo la formula IRI a digiuno (mU/mL) x glicemia a digiuno (mmol/L)/22,5. I soggetti sono stati quindi suddivisi in nor- mopeso (BMI ≤25) sovrappeso (25 ≤BMI ≤30) e obesi BMI ≥30). I dati sono stati analizzati mediante l’ANOVA confrontando i valori dell’HOMAIRnei terzili di trigliceridi sia nell’intero gruppo di soggetti che in ognuno dei tre gruppi di BMI. L’HOMAIRera significativamente aumentato (p < 0,0001) nel passaggio dal terzile inferiore (2,08
± 1,25) al terzile medio (2,57 ± 1,38) e al terzile superiore (3,23 ± 3,03). Quando i terzili di trigliceridi venivano suddivisi per gruppi di BMI un gradiente di insulino-resistenza statisticamente significativo era presente in tutti i gruppi di BMI (ANOVA: normopeso p < 0,001; sovrappeso p < 0,0001; obesi p < 0,001). Una significativa cor- relazione lineare era presente tra i valori di trigliceridemia e di insulino-resistenza (r = 0,27, p < 1,02E-10). Inoltre la regressione lineare multipla eseguita considerando l’HOMAIRcome variabile dipendente confermava la trigli- ceridemia come variabile indipendente esplicativa dell’insulino-resistenza. I dati di questo studio quindi confer- mano nei soggetti con normale OGTT una stretta relazione tra ipertrigliceridemia e insulino-resistenza. Tale associazione risulta indipendente dall’età, dal sesso e dall’indice di massa corporea e insieme all’aumento dei valori pressori potrebbe spiegare l’incremento del rischio cardiovascolare nei soggetti iperinsulinemici.
Parole chiave.Secrezione insulinica, insulino-resistenza, homeostasis model assessment insulin resistance = HOMAIR.
Role of triglycerides and BMI on HOMAIR(an insulin resistance index) in subjects with normal OGTT. The association between insulin resistance and hypertriglyceridemia has been long recognized. The methods to measure insulin resi- stance, however, have limited patients acceptance for use in large scale-population studies, or correlate moderately well with glucose-clamp determined insulin resistance.
The present study aimed to examine the association between insulin resistance, measured with a homeostasis model assessment (HOMA), and plasma lipids in a group of subjects with normal glucose-tolerance on oral glucose tole- rance test (OGTT), while taking into account other cardiovascular risk factors. We retrospectively evaluated 834 sub- jects (age 15-78 years), who were classified as having a normal glucose tolerance on OGTT. For all the subjects (60%
male) we calculated the HOMAIR[fasting IRI(mU/mL) ×FBG (mmol/L)/22.5] an index of insulin resistance. Insulin was measured as radio-immunune-insulin (RII) by radioimmunoassay INSI-CTK. Subjects were divided in normal weight (BMI ≤25) over-weight (25 ≤BMI ≤30) and obese BMI ≥30). Data were analyzed, by ANOVA comparing HOMAIRvalues, both in the entire group and in every BMI group divided in tertiles of triglycerides. HOMAIRwas 2.08
± 1.25 in the lowest, 2.57 ± 1.38 in the middle and 3.23 ± 3.03 in the higest third of triglycerides (p < 0.001). When triglyceride levels were stratified for BMI value a clear gradient of insulin resistance was found with increasing trigly-
riassuntosummary
12
G I D M
22, 11-16, 2002
cerides levels: it was statistically significant in all the 3 groups of patients (normal-weight p < 0.001; overweight p
< 0.0001; obese p < 0.001). A strong relationship was found between HOMAIRand plasma triglyceride levels (r = 0.27, p < 1.02E-10). Multiple regression analyses confirmed hypertriglyceridemia as a independent variable explica- tive of HOMAIR. In conclusion data of the present study have showed a strong indipendent relationship between hypertriglyceridemia and insulin resistance also in patients with normal glucose tolerance. It is possible to hypotize that this association could partially explain the increased cardiovascular risk in hyperinsulinemic subjects.
Key words.Insulin secretion, insulin resistance, homeostasis model assessment insulin resistance = HOMAIR.
Lavoro originale
Precedenti studi epidemiologici hanno rilevato l’esi- stenza di un’importante associazione tra ipertriglice- ridemia ed insulino-resistenza (1, 2). Tuttavia il lega- me patogenetico tra questi due fattori non è ancora completamente chiarito: è dibattuto infatti se sia l’i- pertrigliceridemia a causare insulino-resistenza (3) o se sia l’insulino-resistenza a determinare ipertrigliceri- demia attraverso l’aumento della lipolisi periferica (4). Gli studi che valutano il rapporto tra ipertriglice- ridemia e insulino-resistenza sono inoltre complicati dal fatto che entrambi sono fortemente dipendenti dalla tolleranza glucidica (5, 6) e dall’obesità (7, 8), e che nella maggior parte dei casi la valutazione del- l’insulino-resistenza è basata sulla misurazione dell’in- sulinemia a digiuno (1, 2). Questo indice surrogato presenta infatti una scarsa correlazione con l’insulino- resistenza, misurata con il clamp euglicemico-iperin- sulinemico, che rappresenta il gold standard nella valutazione di tale parametro (9). Recentemente l’in- sulino-resistenza è stata valutata applicando un modello omeostatico, l’homeostasis model asses- sment (HOMA) (10). Questo modello, che si basa sui valori di glicemia e insulinemia a digiuno (HOMAIR), è stato recentemente validato da Bonora e coll. (11) in un gruppo di 85 soggetti, metà dei quali diabetici e si è dimostrato particolarmente affidabile in studi di popolazione (12, 13), nei quali non è possibile utiliz- zare il clamp euglicemico-iperinsulinemico a causa dei costi elevati e della complessità di tale metodica.
Scopo del nostro studio è stato pertanto valutare il rapporto tra ipertrigliceridemia e insulino-resistenza, misurata mediante l’HOMAIR, in un gruppo di sogget- ti che presentavano una normale curva da carico al glucosio (OGTT), tenendo in considerazione il ruolo svolto da altri fattori di rischio cardiovascolare.
Materiale e metodi
Sono stati inclusi nello studio 834 soggetti (età 15-78 anni), che presentavano una normale curva da carico
secondo i criteri WHO (14), selezionati tra i 1434 sog- getti (860 maschi e 574 femmine con età media di 53
± 13 anni; range 14-78 anni), sottoposti consecutiva- mente a un carico orale standard di glucosio (OGTT), presso il servizio di Diabetologia dell’Ospedale Civile di Venezia, negli ultimi 5 anni. Tutti i soggetti aveva- no una anamnesi negativa per diabete e intolleranza ai carboidrati e presentavano una glicemia a digiuno
< 7,8 mmol/L. In particolare, il 66,1% dei soggetti presentava glicemia a digiuno < 6,1 mmol/L, il 26,4%
una glicemia a digiuno compresa fra 6,1 e 7,0 mmol/L, e il rimanente 7,5% una glicemia a digiuno compresa fra 7,0 e 7,8 mmol/L. L’OGTT veniva ese- guito al mattino e i soggetti erano a digiuno da alme- no 12 ore. Sono stati misurati i valori della glicemia e dell’insulinemia a digiuno (tempo 0 = –15 minuti) e ai minuti 30’, 60’, 90’, 120’ dell’OGTT. La glicemia pla- smatica è stata misurata mediante il metodo della glucosio-ossidasi. L’insulinemia veniva misurata come insulina radio-immunune (IRI) mediante radioimmunoassay INSI-CTK (Dia Sorin Saluggia Italia). Il coefficiente di variazione intra-assay di tale metodica era < 4% quello inter-assay < 8%. Sono stati misurati inoltre, con metodo enzimatico (Me- narini Milano), i valori plasmatici dei trigliceridi (TG) e del colesterolo totale (CT). Il colesterolo HDL (HDL- C) è stato misurato seguendo il metodo di Kostner et al (15). Il colesterolo LDL (LDL-C) veniva calcolato mediante la formula di Friedewald: LDL-C = TC- (HDL-C+TG/5) (16). I valori pressori venivano misu- rati con il paziente seduto a riposo da almeno 5 minuti. Il body mass index (BMI) è stato calcolato come rapporto fra peso (espresso in kg) e altezza (espressa in m2). L’insulino-resistenza è stata misura- ta mediante l’homeostasis model assessment (HOMAIR), calcolato secondo la formula IRI a digiuno (mU/mL) x glicemia a digiuno (mmol/L)/22,5, in accordo con il modello descritto da Matthews (10).
Tutti i soggetti avevano dato il loro consenso infor- mato all’esame.
Introduzione
13
G I D M
22, 11-16, 2002
Analisi statistiche
I risultati sono stati espressi come media e deviazio- ne standard (DS). Poiché i valori dei trigliceridi non presentavano una distribuzione lineare sono stati espressi anche come logaritmo naturale (logn). I dati sono stati analizzati mediante analisi della varianza (ANOVA), suddividendo i soggetti in terzili di trigli- ceridi. Ogni terzile di trigliceridi è stato inoltre sud- diviso in tre gruppi, secondo i valori di BMI (BMI <
25 kg/m2 = normopeso, 25 ≤ BMI < 30 kg/m2 = sovrappeso, BMI ≥30 kg/m2 = obesi). È stata esegui- ta la correlazione lineare semplice con t di Pearson per valutare le relazioni tra l’HOMAIRe gli altri para- metri studiati. È stata inoltre eseguita una correla- zione lineare multipla, considerando l’HOMAIR
come variabile dipendente. Un valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Risultati
Nella tabella I sono riportate le principali caratteri- stiche cliniche e i dati di laboratorio dei soggetti studiati suddivisi in terzili di trigliceridi. L’età (p <
0,01), la pressione sistolica (p < 0,001), e diastolica (p < 0,001), il BMI (p < 0,001), la glicemia a digiu- no (p < 0,05), l’insulinemia a digiuno (p < 0,001), la colesterolemia totale (p < 0,001) e la trigliceridemia (p < 0,001), erano aumentati in maniera statistica- mente significativa nel passaggio dal terzile inferio- re al terzile medio e al terzile superiore di trigliceri- di, mentre i valori dell’HDL-C risultavano significati- vamente ridotti (p < 0,001). L’HOMAIRera significa- tivamente aumentato (p < 0,001) nel passaggio dal terzile inferiore al terzile medio e al terzile superiore (fig. 1). Quando i terzili di trigliceridi venivano sud- divisi per gruppi di BMI un gradiente di insulino- resistenza statisticamente significativo era presente in tutti i gruppi di BMI (ANOVA: normopeso p <
0,001; sovrappeso p < 0,0001; obesi p < 0,001; fig.
2). Una significativa correlazione lineare semplice veniva evidenziata tra i valori dell’HOMAIRe i valori della pressione sistolica e diastolica, del BMI, del colesterolo totale e dei trigliceridi, mentre una cor- relazione inversa era presente tra i valori dell’HOMAIRe valori di HDL-C (tab. II). La regressio- ne lineare multipla confermava la trigliceridemia, assieme ai valori di HDL-C alla pressione arteriosa diastolica e ai valori di BMI come variabili indipen- denti esplicative dell’insulino-resistenza valutata mediante l’HOMAIR (tab. III).
Lavoro originale
TAB. I. Principali caratteristiche cliniche e di laboratorio della popolazione suddivisa
in terzili di trigliceridi
Variabile I terzile II terzile III terzile 0,27-1,13 mM/L 0,14-1,92 mM/L 1,93-6,06 mM/L
Età (anni)** 49,60 ± 14,84 52,48 ± 12,01 52,41 ± 10,80 Pressione sistolica
(mmHg)*** 135,02 ± 20,71 137,90 ± 19,99 140,07±20,33 Pressione diastolica
(mmHg)*** 82,47 ± 10,71 84,41±10,94 86,37±10,38 HbA1c(%) 4,53 ± 0,56 4,62 ± 0,56 4,64 ± 0,60 BMI (kg/m2)*** 25,66 ± 4,27 27,16 ± 4,34 27,66 ± 3,77 Glicemia a digiuno
(mmol/L)* 5,58 ± 0,89 5,76 ± 0,83 5,82 ± 0,82 Insulinemia a digiuno
(mU/L)*** 8,38 ± 4,60 10,00 ± 5,01 12,64 ± 10,51 Colesterolo totale
(mmol/L)*** 5,34 ± 0,99 6,06 ± 1,06 6,53 ± 1,27 Trigliceridi
(mmol/L)*** 0,81 ± 0,20 1,49 ± 0,23 2,92 ± 0,94 Ln trigliceridi
(ln mmol/L)*** -0,24 ± 0,28 0,39 ± 0,15 1,03 ± 0,29 HDL-colesterolo
(mmol/L)*** 1,38 ± 0,33 1,20 ± 0,30 1,06 ± 0,27 I dati sono espressi come media ± deviazione standard; i trigliceridi sono espressi anche come logaritmo naturale.
ANOVA: *: p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001
Discussione
I dati di questo studio evidenziano come un’impor- tante associazione tra ipertrigliceridemia e insulino- resistenza sia presente anche in soggetti con una nor- male curva da carico di glucosio (14). Tale associazio- ne risulta indipendente dall’età, dal sesso e dall’indi- ce di massa corporea, variabili che possono influen- zare sia i valori di trigliceridemia che l’insulino-resi- stenza (17-19). Il legame patogenetico tra ipertrigli- ceridemia e insulino-resistenza è ancora oggetto di speculazioni. Non è noto infatti, se fattori genetici
14
G I D M
22, 11-16, 2002
causino un aumento primitivo dei trigliceridi plasma- tici e secondariamente un aumento dell’insulino-resi- stenza nei tessuti periferici, o se viceversa il substrato genetico determini primariamente insulino-resisten- za, e secondariamente ipertrigliceridemia, mediante l’aumento della lipolisi nei tessuti periferici e l’incre- mento della sintesi epatica di VLDL (20, 21). In que- sto studio abbiamo riscontrato, come d’altra parte riportato in letteratura, una significativa associazione tra insulino-resistenza e ridotti valori di HDL-coleste- rolo (22, 23), ma non tra insulino-resistenza e cole- sterolemia totale (24, 25). Inoltre l’insulino-resisten- za, valutata con HOMAIR, correlava in maniera stati- sticamente significativa sia con l’ipertrigliceridemia che con l’ipo-HDL-colesterolemia indipendentemen- te dal sesso, dall’età, dal sovrappeso e dagli altri fat- tori di rischio cardiovascolare. Questi risultati potreb- bero sostenere l’ipotesi che, nei soggetti con norma- le tolleranza ai carboidrati, sia l’insulino-resistenza a determinare la dislipidemia. È noto infatti come nei soggetti cronicamente iperinsulinemici venga a esse- re ridotto l’effetto soppressivo dell’insulina, mediato in parte da una riduzione degli acidi grassi liberi pla- smatici (FFA), e in parte da un meccanismo FFA-indi- pendente, sulla sintesi epatica delle VLDL, con un incremento dei trigliceridi e una riduzione dell’HDL-C (26). Tra gli altri fattori di rischio cardiovascolare stu- diati, solo l’indice di massa corporea e l’ipertensione arteriosa diastolica sono risultati correlati in maniera indipendente con l’insulino-resistenza. In particolare, nonostante l’indice di massa corporea si sia confer- mato la variabile indipendente maggiormente espli-
TAB. II. Correlazione lineare semplice tra HOMAIRe i principali parametri clinici e
di laboratorio
Variabile r p
Età (anni) 0,0141 0,6797
Pressione sistolica (mmHg) 0,1407 6,4076E-05 Pressione diastolica (mmHg) 0,2169 5,5650E-10
HbA1c(%) 0,0560 0,1175
BMI (kg/m2) 0,3966 1,7520E-37
Colesterolo totale (mmol/L) 0,0592 0,0834 Ln trigliceridi (ln mmol/L) 0,2658 2,5574E-15 HDL-colesterolo (mmol/L) -0,1970 6,5799E-09
TAB. III. Regressione multipla tra HOMAIR e i principali parametri clinici e di laboratorio
Variabili indipendenti p T
HDL-colesterolo (mmol/L) 0,0170 -2,39
Pressione diastolica (mmHg) 0,0030 2,98 ln trigliceridi (ln mmol/L) 0,0001 3,89
BMI (kg/mm2) 1,644E-21 9,83
Lavoro originale
Fig. 1. Valori di HOMAIRdella popolazione studiata, divisa in terzili di trigliceridi.
cativa dell’insulino-resistenza (6), l’associazione tra ipertrigliceridemia e insulino-resistenza, risultava si- gnificativa sia nei soggetti normopeso che sovrappe- so o francamente obesi. Questi risultati confermano quanto riportato in precedenti studi epidemiologici (18, 19, 27) e suggeriscono come l’associazione tra insulino-resistenza e complicanze cardiovascolari possa essere mediata da alterazioni del metabolismo lipoproteico e dall’incremento dei valori pressori.
Questo studio presenta alcune limitazioni metodolo- giche. La prima è che la valutazione dell’insulino-resi- stenza è stata eseguita utilizzando un indice, l’HOMAIR, che non rappresenta il gold standard nella misurazione dell’insulino-resistenza (10). Tale indice è comunque considerato un indice surrogato suffi- cientemente accurato e applicabile a studi di popola-
HOMAIR 4
3
2
1
0
I Terzile 0,27-1,13
II Terzile 1,14-1,92
III Terzile 1,93-6,06 mM/L
15
G I D M
22, 11-16, 2002
zione (11-13). Un’ulteriore limitazione metodologica è rappresentata dal fatto che la metodica radioimmu- nologica, utilizzata per la misurazione dell’insulina plasmatica, riconosce anche la proinsulina. A tale riguardo un precedente studio, ha evidenziato come l’utilizzo di metodi più specifici di misurazione dell’in- sulina plasmatica non comporti sostanziali vantaggi rispetto al metodo radioimmunologico (28). D’altra parte un incremento del rapporto proinsulina/insuli- na rappresenta comunque un marker di insulino-resi- stenza (29).
In conclusione i dati di questo studio evidenziano un’importante associazione tra ipertrigliceridemia e insulino-resistenza anche in soggetti con una norma- le curva da carico di glucosio. Tale associazione risul- ta indipendente dall’età, dal sesso e dall’indice di massa corporea e insieme all’aumento dei valori pres- sori potrebbe spiegare l’incremento del rischio car- diovascolare nei soggetti iperinsulinemici.
Bibliografia
1. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, et al: Risk factors for coronary artery disease in healthy people with hyperin- sulinemia and normal glucose tolerance. NEJM 320, 702-706, 1989
2. Tobey TA, Greenfield MS, Kraemer F, Reaven GM:
Relationship between insulin resistance, insulin secre-
Lavoro originale
Fig. 2. Valori di HOMAIRdella popolazione studiata, divisa in terzili di trigliceridi e secondo il BMI (BMI ≤25: normopeso; 25 ≤BMI
≤30: sovrappeso; BMI ≤30: obesi).
tion, very low density lipoprotein kinetics and plasma triglyceride levels in normotriglyceridemic man.
Metabolism 30, 165-171, 1981
3. Lewis GF, Uffelman KD, Szeto L, Weller B, Steiner G:
Interaction between free fatty acids (FFA) and insulin in the acute control of very density lipoprotein (VLDL) production in humans. Clin Invest 95, 158-166, 1995 4. Lewis GF, Zinman B, Uffelman KD, Szeto L, Weller B, Steiner G: VLDL production is decreased to a similar extent by acute portal and systemic hyperinsulinemia in humans. Am J Physiol 267, E566-E572, 1994
5. Howard BV, Knowler WC, Vasquez B, Kennedy AL, Pettitt DJ, Bennett PH: Plasma and lipoprotein choleste- rol and triglyceride in the Pima Indian population.
Arteriosclerosis 4, 462-471, 1984
6. Garrison RG, Wilson PW, Castelli WP, Feinlelb M, Kannel WB, McNamara PM: Obesity and lipoprotein choleste- rol in the Frammingham Ofspring Study. Metabolism 29, 1053-1060, 1980
7. McMahon SV, MacDonald GJ, Blacket RB: Plasma lipo- protein levels in treated and untreated hypertensive men and women. The National Heart Fondation of Australian Risk Factor Prevalence Study. Arteriosclerosis 5, 391-396, 1985
8. Castelli WP, Anderson K: A population at risk prevalence of high cholesterol levels in hypertensive patients in the Frammingham Study. Am J Med 80, 23-32, 1986 9. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R: Glucose clamp tech-
niques: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Phisiol 237, E214-E223, 1979
10. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RL: Homeostasis model assessment insulin resistance and B-cell function from fasting pla- sma glucose and insulin concentrations in man.
Diabetologia 28, 412-9,1985
11. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Muggeo M:
Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders:
the Bruneck study. Diabetes 47, 1643-1649, 1998 12. Haffner SM, Miettinen H, Stern MP: The homeostasis
model in the San Antony Heart study. Diabetes Care 20, 1087-1092, 1997
13. Haffner SM, Gonzale C, Miettinen H, Kennedy E, Stern MP: A prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 19, 1138- 1141, 1996
14. World Health Organization Study Group on diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. Technical Report Series No.
727, Geneva: WHO, 1985
15. Kostner GM, Avogaro P, Bittolo-Bon G, Cazzolato G, Quinci GB: Determination of high-density lipoproteins:
screening methods compared. Clin Chem 25, 939-942, 1979
16. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS: Estimation of plasma low density lipoprotein cholesterol concentra- tion without of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 18, 499-502, 1972
17. Hollenbeck CB, Chen N, Chen YDI, Reaven GM:
Relationship between the plasma insulin response to III
Normopeso*
Sovrappeso**
Terzili di trigliceridi
Obesi*
H O M A
II I
16
G I D M
22, 11-16, 2002
oral glucose and insulin stimulated glucose utilization in normal subjects. Diabetes 33, 460-463, 1984
18. Cambien F, Carnet Jm, Eschwege E, Jacqueson A, Richard Jl, Rosselin G: Body mass, blood pressure, glu- cose and lipids: does plasma insulin explain their rela- tionship? Arteriosclerosis 8, 227-236, 1988
19. Modan M, Halkin H, Almog S, Karasik A, Drory Y, Fucs Z, Lusky A: Hyperinsulinemia: a link between hyperten- sion, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest 75, 809-817, 1985
20. Moller DE, Bjorbek C, Vidal-Puig A: Candidate genes for insulin resistance. Diabetes Care 19, 396-400, 1996 21. Lewis GF, Steiner G: Acute effects of insulin in the control
of VLDL production in humans. Implications for the insu- lin resistance state. Diabetes Care 19, 390-393, 1996 22. Zavaroni I, Dall’Aglio Alpi O, Bruschi F, Bonora E,
Pezzarossa A, Butturini U: Evidence for an independent relationship between plasma insulin and concentration of high density lipoprotein cholesterol and triglyceride.
Atherosclerosis 55, 259-66, 1985
23. Orchard TJ, Becker DJ, Bates M, Kuller LH, Drash AL:
Plasma insulin and lipoprotein concentration: an athe- rogenic association? Am J Epidemiol 118, 326-337, 1983
24. Quinones A, Santoro D, Natali A, Sampietro T, Boni C, Masoni A, Buzzigoli G, Ferrannini E: Insulin sensitivity in familial hypercholesterolemia. Metabolism 42, 1359- 1364, 1993
25. Karhapee P, Voutilainen E, Kovaneb PT, Laakso M:
Insulin resistance in familial and non familial hypercho-
lesterolemia. Arteriosc Thromb Vasc Biol 13, 41-47, 1993
26. Lewis GF, Zinman B, Uffelman KD, Szeto L, Weller B, Steiner G: Effects of acute hyperinsulinemia on very density lipoprotein (VLDL) triglyceride and VLDL apoli- poprotein (apo) B production in normal weight and obes individuals. Diabetes 42, 833-842, 1993
27. Shen DC, Shieh SM, Fuh MMT, Wu DA, Chen YDI, Reaven GM: Resistance to insulin stimulated glucose uptake in patients with hypertension. J Clin Endocrinol Metab 66, 580-583, 1988
28. Philips DIW, Clark PM, Hales CN, Osmond C:
Understanding oral glucose tolerance: comparison of glucose or insulin measuraments during the oral gluco- se tolerance test with specific measurements of insulin resistance and insulin secretion. Diabetic Med 11, 286- 292, 1994
29. Hermans MP, Levy JC, Morris RJ, Turner RC: Comparison of insulin sensitivity tests across a range of glucose tole- rance from normal to diabetes. Diabetologia 42, 678- 687, 1999
Corrispondenza a: Dott. Pietro Gallina, Servizio di Dia- betologia, Ospedale Civile, 30120 Venezia
e-mail: pietro.gallina@unipd.it
Pervenuto in Redazione il 7/5/2001 - Accettato per la pubbli- cazione il 18/12/2001
