43
MATERIALI E METODI
La struttura dei composti è stata controllata per mezzo della spettrometria 1H NMR e 13
C NMR. Degli spettri 1H NMR sono stati riportati i particolari significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate. Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Varian Gemini 200 operante a 200 MHz in CDCl3 e DMSO-d6; i chemical shift δ sono
espressi in ppm.
I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kolfler e non sono stati corretti.
Le evaporazioni sono state eseguite sotto vuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.
Le TLC analitiche sono state effettuate usando lastre MERCK di gel di silice (G60) contenenti un indicatore fluorescente 20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate per mezzo di lampada UV (256 nm).
Per le cromatografie su colonna è stato usato gel di silice MERCK 70-230 mesh. Per filtrazione su celite è stata usata celite ®521.
44
SCHEMA 1
SINTESI DEL2-OXO-INDOLO
L’acido 2-nitro-fenilacetico commerciale (11.04 mmoli, 2.00 g) in AcOH glaciale (25.2 mL) è stato sottoposto a reazione di ciclizzazione riduttiva in presenza di ferro elementare (29.40 mmoli, 1.64 g). La miscela così ottenuta è stata posta sotto agitazione e a riflusso a temperatura di 120°C per 12 h. Trascorso tale periodo il solvente è stato evaporato a pressione ridotta e il residuo ripreso con AcOEt, filtrato e la soluzione residua è stata lavata due volte con una soluzione acquosa di HCl 1 N e ghiaccio. La fase organica ottenuta è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un solido grezzo. Il grezzo è stato purificato attraverso una cromatografia su colonna usando come eluente AcoEt/ Esano 1:1. N H O 2 C8 H7 N O P.f. 92-94° C Resa: 74% 1 H NMR (CDCl3): δ 3.56 (s, 2H, CH2); 6.90 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar); 6.98-7.06 (m, 1H, Ar); 7.19-7.26 (m, 2H, Ar); 8.95 (br s, 1H) ppm. 13 C NMR (CDCl3): δ 179.25; 143.38; 128.54; 125.98; 125.12; 122.93; 110.66; 37.10 ppm. ANALISI ELEMENTARE C8 H7 N O C H N Calc.% 72.16 5.30 10.52 Trov.% 72.32 5.35 10.48
45
SCHEMA 1
SINTESI DEL 2-OXO-INDOLO 5-SOLFONIL CLORURO
Al 2-oxo indolo (6.45mmol, 0.860g) è stato lentamente aggiunto l’acido clorosolfonico (37.61 mmol, 0.283 g) mantenendo la temperatura sotto i 30°C. Dopo l’aggiunta la miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente per 1.5 h, quindi a 68 °C per 1 h, trascorso tale periodo alla miscela di reazione è stata aggiunta acqua e ghiaccio. Il precipitato formatosi è stato lavato con acqua, filtrato su setto e lasciato asciugare, ottenendo quindi il grezzo 4 che non è stato ulteriormente purificato.
N H O S O O Cl 3 C8 H6 Cl N O3 S P.f. 180-185°C Resa: 76% 1 H NMR (DMSO-d6): δ 3.46 (s, 2H, CH2); 6.74 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar); 7.42-7.46 (m, 2H, Ar); 10.48 (br s, 1H) ppm. 13 C NMR (DMSO-d6): δ 175.89; 143.68; 139.71; 124.55; 121.32; 107.39; 35.16 ppm. ANALISI ELEMENTARE C8 H6 Cl N O3 S C H N Calc.% 41.48 2.61 6.05 Trov.% 41.55 2.48 6.01
46
SCHEMA 1
SINTESI DEL N-METIL-2-OXOINDOLO-5-SOLFONILAMMIDE
Ad una soluzione etanolica del composto 2-oxo-indolo-5-solfonilcloruro (0.449 mmol; 0.104 g) è stata aggiunta la metil-ammina (0.49mmol, 0.0152 mg) la miscela di reazione è stata lasciata a temperatura ambiente per 2.5 h trascorse sulla miscela di reazione è stata effettuata una precipitazione EtOH/Et2O in modo tale da eliminare la metil ammina in eccesso, ottenendo il composto 3 allo stato solido.
4 N H O S NH C H3 O O C9 H10 N2 O3 S P.f. Resa: 84% 1 -H NMR (DMSO-d6): δ 2.36 (s, 3H, Me); 3.58 (s, 2H, CH2); 6.97 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar); 7.41-7.58 (m, 3H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE C9 H10 N2 O3 S C H N Calc.% 47.78 4.45 12.38 Trov.% 47.91 4.68 12.51
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PROCEDURA GENERALE PER LA SINTESI DEI DERIVATI N-METIL-2-OXO-INDOLIN-5-SULFONAMMIDICI 3 ETEROCICLO SOSTITUITI
Ad una soluzione del derivato 4 (0.45mmol, 103mg) in EtOH è stata aggiunta l’opportuna carbossialdeide (0.455mmol) ed una quantità catalitica di piperidina. La reazione è stata posta a riflusso per 18h, quindi il solvente è stato evaporato, ottenendo un grezzo che è stato purificato mediante cristallizzazione da EtOH per fornire i composti finali 1a-c.
SINTESI DEL (3Z)-N-METIL 2-OXO 3-TIOFEN-METIL INDOLIN 5 SOLFONILAMMIDE: 1a. 1a N H O S NH C H3 O O S C14 H12 N2 O3 S2 Resa: 71% 1
H NMR (DMSO-d6):δ 2.43 (s, 3H, Me); 7.03 (d, 1H, J= 8.0, Ar); 7.19-7.29 (m, 1H,
Ar); 7.63 (d, 1H, J=8.0, Ar);7.95-8.03 (m, 2H, Ar); 8.13(s, 1H, vinyl) 8.39 (s, 1H, Ar) , 11.0 (br, s, 1H) ppm. 13 C NMR (DMSO-d6): δ 167.19; 143.16; 138.68; 137.04; 135.37; 131.69; 130.52; 127.59; 127.19; 124.61; 119.89; 118.13; 109.39; 28.74 ppm. ANALISI ELEMENTARE C14 H12 N2 O3 S2 C H N Calc.% 47.78 4.45 12.38 Trov.% 47.91 4.68 12.51
48
(3Z)-N-METIL 2-OXO 3- IMIDAZOL METIL INDOLIN 5 SOLFONILAMMIDE: 1b. 1b N N N H O S NH C H3 O O CH3 C14 H14 N4O3 S Resa: 39% 1
H NMR (DMSO-d6): δ 2.47 (s, 3H, Me); 3.94 (s, 3H, NMe ); 7.05 (d, 1H, J =8.0 Hz,
Ar); 7.41 (s, 1H, Ar) ; 7.49 (s, 1H, vinyl); 7.58 (s, 1H, Ar ); 7.70 (dd, 1H, J = 1.7, 8.0, Ar); 9.93 (d, 1H, Ar); 11.4 (br, s, 1H) ppm. 13 C NMR (DMSO-d6): δ 169.24; 145.35; 142.11; 132.31; 130.58; 128.57; 125.77; 125.66; 123.79; 121.60; 119.42; 109.00; 33.17; 28.63 ppm. ANALISI ELEMENTARE C14 H14 N4O3 S C H N Calc.% 52.82 4.43 17.60 Trov.% 52.96 4.75 17.86
49
(3Z)-N-METIL 2-OXO 3-METIL INDOLIN 5 SOLFONILAMMIDE: 1c.
1c N H O S NH C H3 O O N H N C13 H12 N4 O3 S Resa: 55 % 1
H NMR (DMSO-d6): δ 2.43 (s, 3H, Me); 7.06 (d, 1H, J = 6.8 Hz, Ar); 7.27 (s, 1H,
Ar); 7.62 (d, 1H, J = 6.8 Hz, Ar); 7.74 (s, 1H, Ar); 7.79-8.20 (m, 2H, Ar,vinyl); 11.39 (br, s, 1H) ppm. 13 C NMR (DMSO-d6): δ 169.78; 144.42; 137.97; 136.66; 131.96; 128.90; 127.14; 126.61; 125.17; 122.53; 120.16; 108.68; 28.74 ppm. ANALISI ELEMENTARE C13 H12 N4 O3 S C H N Calc.% 51.31 3.97 18.41 Trov.% 51.63 4.13 18.68
50
SCHEMA 2
SINTESI DEL 5-AMMINOOXINDOLO
Il 5-nitrooxindolo commerciale (5.61 mmoli, 1.00 g) è stato idrogenato in EtOH assoluto (100 ml) in presenza di Pd/C (315 mg) per 3 h. Trascorso tale periodo, il catalizzatore è stato filtrato su celite ed il solvente è stato evaporato per ottenere il derivato amminico grezzo 5 che non è stato ulteriormente purificato.
N H H2N O 5 C8H8N2O Resa: 84% 1
H NMR (CD3OD): δ: 3.43 (s, 2H, CH2); 6.63-6.65 (m, 2H, Ar); 6.73-6.74 (m, 1H, Ar) ANALISI ELEMENTARE
C8H8ON2 C H N
Calc.% 64.85 5.44 18.91
51
SCHEMA 2
SINTESI DEL DERIVATO 2-CLORO-N-(2-OXOINDOLIN-IL)ACETAMIDE
Ad una soluzione di 5-amminooxindolo (0.82 mmoli, 122 mg) in DMF (1 ml) ed acetone (5 ml), raffreddata a 0°C, è stato aggiunto il 2-cloroacetilcloruro (0.82 mmoli, 93 mg). La reazione è stata lasciata in agitazione a t.a. per 2h, quindi il solvente è stato evaporato fornendo il grezzo 6 che non è stato ulteriormente purificato.
N H N O O Cl H 6 C10H9O2N2Cl Resa: 98% 1 H NMR (DMSO d6) δ: 3.47 (s, 2H, CH2); 4.21 (s, 2H, CH2Cl); 6.73-6.78 (m, 1H, Ar); 7.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 7.49 (s, 1H, Ar); 10.15 (br s, 1H); 10.33 (br s, 1H) ppm. ANALISI ELEMENTARE C10H9O2N2Cl C H N Calc.% 53.47 4.04 12.47 Trov.% 53.51 4.32 12.66
52
SCHEMA 2
SINTESI DEL 2-(6,7-DIMETOSSI-3,4-DIIDROISOCHINOLIN-2(1H)-IL)-N-(2-OXOINDOLIN-5-IL)ACETAMIDE: G22.
Ad una soluzione del derivato 4 (3.91 mmoli, 879 mg) in CH3CN (8 ml) e DMF (1.5 ml) è stato aggiunto K2CO3 (8.61 mmoli, 1.19 g). La miscela risultante è stata scaldata a 80°C per 5 minuti quindi è stata addizionata la 6,7-dimetossi-1,2,3,4-tetraidroisochinolina cloridrato (3.91 mmol, 899 mg). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a riflusso per 12h. Trascorso tale periodo il K2CO3 è stato filtrato su setto e la soluzione è stata evaporata.Il residuo ottenuto è stato ripreso con CH2Cl2 e lavato con H2O e NaCl. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo un grezzo che è stato cristallizzato in AcOEt/ esano per il derivato G22.
N H N O O H N MeO MeO G22 C21H23O4N3 P.f.= 123-125°C Resa: 36% 1 H NMR (CDCl3): δ: 2.87-2.96 (m, 4H, CH2); 3.32 ( s, 2H, CH2); 3.52 (s, 2H, CH2); 3.75 (s, 2H, CH2); 3.84 (s, 3H, OCH3); 3.87 (s, 3H, OCH3); 6.53 (s, 1H, Ar); 6.64 (s, 1H, Ar); 6.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 7.25-7.30 (m, 1H, Ar); 7.62 (s, 1H, Ar); 8.10 (br s, 1H); 9.19 (br s, 1H) ppm.
13
C NMR (CDCl3): δ: 177.05; 168.44; 148.23; 147.86; 139.07; 132.82; 126.16; 125.92; 125.59; 119.55; 117.45; 111.96; 109.83; 109.66 (Ar); 61.94 (ArCH2N); 56.24 (OCH3); 55.93 (NCH2CO); 51.76 (CH2CH2N); 36.56 (ArCH2CO); 29.05 (ArCH2CH2) ppm
ANALISI ELEMENTARE
C21H23N3 O4 C H N
Calc.% 66.13 6.08 11.02
53
SCHEMA 2
SINTESI DEL (3Z)-N-(3-((1H-IMIDAZOL-5-IL)-2-OXOINDOLIN-5-IL)-2-(6,7-DIMETOSSI-3,4-DIIDROISOCHINOLIN-2(1H)-IL)ACETAMIDE: G51
Ad una soluzione del derivato G22 (0.39 mmoli, 150 mg) in EtOH (7 ml) è stato aggiunta 2-imidazolo-carbossialdeide (0.43 mmoli) ed una quantità catalitica di piperidina.La reazione è stata posta a riflusso per 18h, quindi il solvente è stato evaporato ottenendo un grezzo che è stato purificato mediante cristallizzazione da AcOEt/esano per fornire il compost G51.
N H N O O H N MeO MeO N H N G51 C25H25N5O4 P.f. = 169-171°C Resa: 42% 1 H NMR (CDCl3): δ: 2.85-2.95 (m, 4H, CH2); 3.34 (s, 2H, CH2); 3.76 (s, 2H, CH2); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.88 (s, 3H, OCH3); 6.54 (s, 1H, Ar); 6.66 (s, 1H, Ar); 6.83 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar); 7.21-7.28 (m, 1H, Ar); 7.49 (s, 1H, Ar); 7.60 (s, 1H, Ar); 7.84 (s, 1H, Ar), 7.93 (s,1H, Ar); 8.08 (br s, 1H, NH); 9.23 (br s, 1H) ppm.
13
C NMR (CDCl3) δ: 170.80; 169.58; 148.00; 147.93; 138.99; 135.30; 133.10; 128.67; 125.70; 125.61; 124.90; 123.73; 120.50; 119.91; 112.01; 111.60; 110.01; 109.92 (Ar); 62.03 (ArCH2N); 56.27 (OCH3); 55.90 (NCH2CO); 51.83 (CH2CH2N); 29.09 (ArCH2CH2) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C25H25N5O4 C H N
Calc.% 65.35 5.48 15.24
