INDICE
CAPITOLO I
TUMORI TRATTATI CON NIVOLUMAB
Cenni generali su melanoma e carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso ...p. 4 1.1 Definizioni di entrambi i carcinomi …...p.4 1.2 Patogenesi di entrambi i carcinomi...p.11 1.3 Diagnosi di entrambi i carcinomi ...p.17 1.4 Stadiazione clinica di entrambi i carcinomi...p.27 1.5 Trattamenti classici per entrambi i carcinomi ...p.32
CAPITOLO II
IMMUNOTERAPIA: CENNI GENERALI ...p. 43
CAPITOLO III NIVOLUMAB...p.57 3.1 Cenni generali ...p.57 3.2 Presentazione ...p.61 3.3 Descrizione ...p.65 CAPITOLO IV STUDI PRECLINICI ...p.67 4.1 Introduzione …...p.67 4.2 Nivolumab : studi pre-clinici...p.75
CAPITOLO V ASPETTI FARMACOLOGICI ...p.82 5.1 FARMACODINAMICA...p.82 5.2 FARMACOCINETICA...p.89 CAPITOLO VI STUDI CLINICI...p.91 6.1 Introduzione ...p.91
6.2 Nivolumab: studi clinici in NSCLC...p.96 6.3 Nivolumab: studi clinici nel melanoma ...p.108
CAPITOLO VII
ASSOCIAZIONE DI NIVOLUMAB CON CHEMIOTERAPIA E CON ALTRI FARMACI IMMUNO-ONCOLOGICI...p.114 7.1 Introduzione ...p.114 7.2 Ipilimumab ...p.116 7.3 Docetaxel...p.129 7.4 Pembrolizumab...p.132 7.5 Bevacizumab...p.134 7.6 Erlotinib...p.134 7.7 Galunisertib...p.135 7.8 Vaccini...p.139 7.9 Sunitinib e Pazopanib...p.140 CAPITOLO VIII
COMPARAZIONE DI NIVOLUMAB CON ALTRI TRATTAMENTI
FARMACOLOGICI...p.142
CAPITOLO IX
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE ...p.149
CAPITOLO X
PREPARAZIONE E SOMMINISTRAZIONE DI OPDIVO ...p.150 10.1 Preparazione della dose, modo e via di somministrazione …...p.150 10.2 Conservazione e smaltimento …...p.153
CAPITOLO XI
EFFETTI COLLATERALI ...p.154 11.1 Differenze tra gli effetti collaterali dei farmaci inibitori di PD-1 e inibitori di CTLA-4 …...p.154 11.2 Elenco generale degli effetti collaterali possibili ...p.173 11.3 Descrizione di casi verificatisi durante il trattamento con Opdivo …...p.179
11.3.1 Pemfigoide bolloso …...p.179 11.3.2 Polmonite...p.182 11.3.3 Endocrinopatie ...p.185 11.3.4 Anemia emolitica ...p.188
CAPITOLO XII
I PAZIENTI ESCLUSI DAL TRATTAMENTO E L’USO DURANTE GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO ...p.189 12.1 Pazienti esclusi dal trattamento con Nivolumab ...p.189 12.2 Uso di Nivolumab durante la gravidanza e l’allattamento ...p.191
CAPITOLO XIII
I COSTI ...p.192
CAPITOLO XIV
PROSPETTIVE FUTURE ...p.198 14.1 Carcinoma renale …...p.199 14.2 Tumori del distretto testa-collo ...p.216 14.2.1 Melanoma nasale ...p.217 14.3 Tumore gastrico …...p.220 14.4 Carcinoma a cellule di Merkel Metastatico …...p.221 14.5 Glioblastoma …...p.225 14.6 Linfoma di Hodgkin ...p.236 14.7 Il carcinoma ovarico...p.238 14.8 Nivolumab e la sua efficacia in casi particolari …...p.239 14.8.1 Paziente con miastenia grave pre-esistente …...p.239 14.8.2 Regressione definitiva di melanoma metastatico ...p.242 14.8.3 Adenocarcinoma ...p.243 14.8.4 Melanoma con metastasi cefaliche ... …...p.247
BIBLIOGRAFIA...p.252 RINGRAZIAMENTI …...p.259
CAPITOLO I
TUMORI TRATTATI CON NIVOLUMAB
Cenni generali su melanoma e carcinoma polmonare non
a piccole cellule squamoso
1.1 Definizioni di entrambi i carcinomi
Il melanoma è una neoplasia maligna che origina dai melanociti presenti nello strato basale dell’epidermide, nei bulbi piliferi, più raramente nelle mucose, nell’occhio, nell’orecchio interno e nelle meningi. La cute è colpita nell’85% circa dei casi. Un tempo era considerato una malattia rara, negli ultimi decenni l'incidenza annuale è aumentata notevolmente ed in maniera analoga sono aumentati i decessi per melanoma. Il melanoma cutaneo rappresenta il 3-5% dei tumori della pelle ed è tra questi il più temibile per la sua elevata propensione a sviluppare metastasi, è infatti responsabile del 65% delle morti per cancro della cute.
I melanomi hanno due fasi di crescita: radiale e verticale. Durante la fase di crescita radiale, le cellule maligne crescono in maniera radiale nell'epidermide. Con il tempo, la maggior parte dei melanomi progredisce verso la fase di crescita verticale, in cui le cellule maligne invadono il derma e sviluppano la capacità di metastatizzare.
Con l’eccezione delle più rare forme amelanotiche (melanoma acromico), il melanoma si presenta come una neoformazione pigmentata, più o meno estesa in superficie ed in profondità, con tendenza all’ulcerazione tardiva e a metastatizzazione per via linfatica ed ematica. Può insorgere su cute sana o su un nevo melanocitico acquisito o congenito preesistente, in rari casi l’esordio è di tipo metastatico senza che sia evidente la lesione d’origine.
Clinicamente le lesioni vengono classificate, secondo la profondità, come segue: Sottile: 1 mm o meno
Moderato: 1-4 mm Spesso: > 4 millimetri
Ci sono cinque diverse forme o tipi istologici, di melanoma: Melanoma a diffusione superficiale
Melanoma tipo lentigo maligna Melanoma acrale lentigginoso Melanoma muco-cutaneo
Forme rare (desmoplastico, nevo blu maligno..)
Fig.1.1: melanoma di 1.5 cm con caratteristiche di asimmetria, bordi irregolari e variazioni di colore.
Fig.1.2: melanoma maligno.
Circa il 70% dei melanomi maligni cutanei è rappresentato dal melanoma a diffusione superficiale (SSM). Molti SSM derivano da un nevo displastico pigmentato, spesso un nevo che è stato stabile a lungo. I cambiamenti tipici comprendono ulcere, allargamento o cambiamenti di colore del nevo. Un SSM può essere riscontrato su qualsiasi superficie del
corpo, in particolare la testa, il collo e il tronco nel sesso maschile e sulle estremità inferiori nel sesso femminile.
I melanomi nodulari (NMS) rappresentano circa il 10-15% dei melanomi e si riscontrano comunemente su tutte le superfici del corpo, in particolare sul tronco nel sesso maschile. Queste lesioni sono le maggiormente simmetriche e uniformi tra i melanomi e sono di colore marrone scuro o nero. La fase di crescita radiale, può non essere evidente nei NMS, tuttavia, se questa fase è evidente, è di breve durata, perché il tumore progredisce rapidamente verso la fase di crescita verticale, rendendo così il NM una lesione ad alto rischio. Circa il 5% di tutti i melanomi NMS è amelanotico.
I melanomi tipo lentigo maligna (LMMS) rappresentano il 10-15% dei melanomi. Di norma, si trovano su aree esposte al sole (per esempio mano o collo). LMMS possono avere aree di ipopigmentazione e spesso sono abbastanza grandi. LMMS derivano da un precursore ossia la lentigo maligna.
Fig.1.3: La papula eritematosa situata in posizione centrale rappresenta il melanoma invasivo con la circostante lentigo maligna maculare (melanoma in situ).
I melanomi acrali lentigginosi (ALMS) sono gli unici melanomi che hanno una frequenza simile nella razza nera e bianca. Si riscontrano sui palmi delle mani, le piante dei piedi e le aree subungueali. I melanomi subungueali spesso vengono scambiati per ematomi subungueali (emorragie a scheggia). Come NM, ALMS sono estremamente aggressivi, con una rapida progressione dalla fase radiale alla fase di crescita verticale.
I melanomi muco-cutanei (MLM) si sviluppano dall’epitelio della mucosa che riveste le vie respiratorie, gastrointestinali e genito-urinarie. Queste lesioni rappresentano circa il 3% dei melanomi diagnosticati ogni anno e possono verificarsi su qualsiasi superficie della mucosa, tra cui congiuntiva, cavità orale, esofago, vagina, uretra femminile, pene e ano.
I melanomi non cutanei sono comunemente diagnosticati in pazienti di età avanzata. MLM sembrano avere un decorso più aggressivo dei melanomi cutanei, anche se questa condizione può essere secondaria alla tarda diagnosi, infatti, comunemente vengono riscontrati in una fase successiva della malattia rispetto ai più evidenti melanomi cutanei. La maggior parte dei melanomi è a carico della pelle, ma altri siti includono gli occhi, le mucose, il tratto gastro-intestinale, il tratto genito-urinario e le leptomeningi. Il melanoma metastatico, con sito primario sconosciuto, può essere ritrovato soltanto nei linfonodi [1-17]. I tumori polmonari sono generalmente suddivisi in due categorie principali: carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
NSCLC rappresenta circa l'85% di tutti i tumori polmonari. Istologicamente, NSCLC è suddiviso ulteriormente in adenocarcinoma, carcinoma a cellule squamose (SCC) e carcinoma a grandi cellule. Tutti condividono approcci terapeutici e prognosi simili, ma hanno caratteristiche cliniche e istologiche distinte. L’adenocarcinoma, derivante dalle ghiandole della mucosa bronchiale, è il tipo di NSCLC più comune negli Stati Uniti e rappresenta il 35-40% di tutti i tumori polmonari, è il sottotipo più comunemente osservato nei non fumatori. Di solito si localizzano in una parte periferica del polmone, in alcuni casi nel sito di preesistenti cicatrici, ferite o infiammazioni ("scar carcinoma"). Il carcinoma broncoalveolare è un sottotipo distinto di adenocarcinoma con manifestazione classica di malattia polmonare interstiziale alla radiografia del torace. Origina dai pneumociti di II tipo e cresce lungo i setti alveolari. Questo sottotipo può manifestarsi come nodulo solitario periferico, come malattia multifocale o come forma polmonare in rapida progressione. Una caratteristica nelle persone con malattia avanzata è il voluminoso espettorato acquoso. Il carcinoma a cellule squamose rappresenta il 25-30% di tutti i tumori polmonari. Mentre l’adenocarcinoma origina dalla periferia, SCC origina nelle parti centrali del polmone (Fig.1.4). La manifestazione classica è una lesione cavitaria in un bronco prossimale. Questo tipo è caratterizzato istologicamente dalla presenza di perle di cheratina e può essere rilevato con studi citologici perché ha una tendenza a esfoliare. È il tipo più spesso associato a ipercalcemia. Il carcinoma a grandi cellule rappresenta il 10-15% dei tumori polmonari, di solito si manifesta come una massa periferica grande alla radiografia del torace. Istologicamente, questo tipo presenta degli strati di cellule altamente atipiche con necrosi focale, senza segni di cheratinizzazione (tipico del SCC) o formazioni ghiandolari (tipico degli adenocarcinomi).
Con il miglioramento delle procedure istopatologiche e l'uso della microscopia elettronica, la maggior parte dei NSCLC, che in precedenza erano stati classificati come carcinomi a grandi cellule, sono stati identificati come adenocarcinomi indifferenziati o, meno frequentemente, come SCC. I carcinomi a grandi cellule indifferenziati hanno la stessa prognosi degli adenocarcinomi.
Fig.1.4: NSCLC.
Il cancro ai polmoni era un'entità rara nei primi anni del 1900, ma da allora è diventato molto diffuso. La prevalenza è seconda solo a quella del cancro alla prostata negli uomini e al seno nelle donne. Entro la fine del 1900, il cancro del polmone era diventato la principale causa di morte negli Stati Uniti, e, recentemente, ha superato le malattie cardiache, come la principale causa di mortalità legata al fumo.
Nel 2015, ha causato più di 158.000 morti negli Stati Uniti, più dei carcinomi al colon-retto, alla mammella e alla prostata. Negli ultimi decenni, negli Stati Uniti così come in molti altri paesi, è anche cambiata la prevalenza dei diversi tipi di carcinoma polmonare: è aumentata per l’adenocarcinoma e diminuita per SCC. Il cancro al polmone è il tumore più comunemente diagnosticato in tutto il mondo e la sua incidenza continua a crescere. Nel 2012, si stima che sono stati diagnosticati a livello globale 1,8 milioni di nuovi casi di, pari a circa il 13% del carico globale. Circa 1,59 milioni di soggetti sono deceduti per tale causa nel 2012. Tra tutti i tumori, ha il più alto tasso di mortalità in molti paesi, le regioni industrializzate come il Nord America e l'Europa hanno i tassi più elevati. Vi sono alcune differenze nell’incidenza in base alla zona geografica. La più alta incidenza si ha in Ungheria (51.6 casi ogni 100.000 abitanti per anno), seguita da Serbia e Corea. I tassi di incidenza più bassi si hanno in Africa centrale (circa 1 caso ogni 100.000 abitanti per anno). La patologia si verifica prevalentemente nella fascia d’età compresa tra 50 e 70 anni. La probabilità di sviluppare il tumore rimane molto bassa fino all'età di 39 anni in entrambi i sessi. Le donne hanno una maggiore incidenza di malattia localizzata alla presentazione e di adenocarcinoma e, in genere, sono in giovane età al momento dell’insorgenza della sintomatologia.
I pazienti con NSCLC richiedono un iter completo di valutazione per determinare l'estensione della malattia, perché la fase in cui viene effettuata la diagnosi svolge un ruolo importante nel determinare la scelta del trattamento. NSCLC è spesso insidioso, palesando la sintomatologia in fase avanzata. Il riconoscimento precoce dei sintomi può essere molto utile per la prognosi. Numerosi segni polmonari possono essere associati a NSCLC, tra cui una perdita di peso inspiegabile e febbricola. Al momento della diagnosi iniziale, nel 20% dei pazienti la malattia è localizzata, il 25% presenta metastasi regionali e il 55% metastasi a distanza. I sintomi dipendono dalla posizione del tumore. I segni ed i sintomi più comuni sono i seguenti:
Tosse
Dolore toracico Fiato corto
Emottisi
Respiro sibilante Raucedine
Infezioni ricorrenti (bronchite e polmonite) Perdita di peso e di appetito
Affaticamento
I segni e sintomi della diffusione metastatica possono comprendere: Dolore osseo
Effetti sul midollo spinale
Sintomi neurologici (cefalea, debolezza o intorpidimento degli arti, vertigini e convulsioni)
La maggior parte dei carcinomi polmonari è diagnosticata in fase avanzata, determinando una prognosi sfavorevole. La necessità di diagnosi in una fase iniziale e, pertanto potenzialmente curabile, è quindi evidente. In circa il 7-10% dei casi, i tumori polmonari sono diagnosticati incidentalmente in pazienti asintomatici, per l’esecuzione di una radiografia del torace per altri motivi. Data l'importanza della fase in cui viene effettuata la diagnosi sul processo decisionale terapeutico, tutti i pazienti con NSCLC devono essere adeguatamente stadiati. Un iter completo di esami deve essere effettuato per valutare l'estensione della malattia.
Il trattamento prevede in primo luogo intervento chirurgico, chemioterapia o radioterapia. Poiché la maggior parte dei tumori del polmone non può essere trattata con modalità terapeutiche attualmente disponibili, l'applicazione appropriata delle cure palliative qualificate è una parte importante del trattamento dei pazienti con NSCLC [27-43].
1.2 Patogenesi di entrambi i carcinomi
I melanomi, come già accennato, si possono sviluppare su una lesione precursore preesistente o sulla pelle apparentemente sana. Molti di questi melanomi sono indotti dall’esposizione ai raggi solari, tuttavia, il melanoma può verificarsi anche in zone non esposte della pelle, tra cui palmi delle mani, piante dei piedi e perineo. Alcune lesioni sono considerate precursori del melanoma. Queste includono i seguenti nevi:
nevo acquisito comune nevo displastico
nevo congenito nevo blu
Tra i fattori patogenetici è inserita la predisposizione genetica. Molti geni sono implicati nello sviluppo del melanoma, tra cui CDKN2A (p16), CDK4, RB1, CDKN2A (p19), PTEN/MMAC1 e ras. CDKN2A (p16) sembra essere particolarmente importante in entrambe le forme di melanoma, sporadico ed ereditario. Questo gene soppressore si trova sulla banda 9p21 e la sua mutazione gioca un ruolo in vari tipi di cancro. La proteina p16 blocca la progressione del ciclo cellulare alla fase S inibendo le chinasi ciclina-dipendenti Cdk4 e Cdk6.
Un altro fattore di rischio è l’esposizione a radiazioni ultraviolette (UVR), critico per lo sviluppo della maggior parte dei melanomi. È ben noto che l’esposizione eccessiva alle radiazioni UV può provocare danni alla pelle e agli occhi e può ridurre l’efficacia del sistema immunitario. La radiazione UV gioca un ruolo fondamentale nell’eziologia del melanoma in quanto provoca danni al DNA, alle proteine e contribuisce alla produzione di radicali liberi, molecole la cui presenza è deleteria per l’organismo. Tra le radiazioni UV, la radiazione solare UV-A è stata indicata come il principale responsabile. I raggi ultravioletti A (UVA), la cui lunghezza d'onda è 320-400 nm, e i raggi ultravioletti B (UVB), 290-320 nm, sono potenzialmente cancerogeni e in realtà possono essere corresponsabili nell’induzione del melanoma. L’induzione efficace del melanoma avviene attraverso molti meccanismi, tra cui la soppressione del sistema immunitario cutaneo, l'induzione della divisione cellulare melanocitica, la produzione di radicali liberi e il danneggiamento del DNA dei melanociti. È interessante notare che il melanoma non ha un rapporto diretto con la quantità di esposizione al sole, a differenza dei tumori cutanei a cellule squamose e basali, che sono associati alla prolungata esposizione al sole. LMM è l’unica eccezione a
questa regola, perché compare spesso sulla testa e sul collo di individui più anziani che hanno una storia di esposizione al sole a lungo termine.
È importante sottolineare che esistono altri fattori che possono predisporre un individuo all’insorgenza del melanoma, prodotti chimici e virus sono i due agenti eziologici che sono stati implicati nello sviluppo del melanoma.
I fattori di rischio notevolmente elevato per lo sviluppo del melanoma cutaneo sono i seguenti:
cambiamenti nei nevi
nevi displastici nel contesto di melanoma familiare più di 50 nevi, 2 mm o più di diametro
I fattori di rischio moderatamente elevato per melanoma cutaneo sono i seguenti: un membro della famiglia con il melanoma
precedente storia di melanoma nevi displastici sporadici nevo congenito
I fattori di rischio leggermente elevato per melanoma cutaneo sono i seguenti: immunosoppressione
sensibilità ai raggi solari storia di severe scottature lentiggini
L'American Cancer Society ha stimato che i tassi globali di diagnosi di melanoma cutaneo sono aumentati rapidamente negli ultimi tre decenni. Dal 2007 al 2011, invece, i tassi di incidenza sono rimasti stabili negli uomini e nelle donne di età inferiore ai 50 anni, mentre aumentavano del 2,6% l'anno nei soggetti di 50 anni o più. Anche se il melanoma rappresenta meno del 2% dei tumori della pelle, è responsabile della stragrande maggioranza dei decessi per tali neoplasie.
L'incidenza del melanoma maligno è in rapido aumento in tutto il mondo, questo aumento si sta verificando a un ritmo più veloce di quello di qualsiasi altro cancro, ad eccezione del cancro del polmone nelle donne. Il Queensland, in Australia, ha la più alta incidenza di melanoma nel mondo, circa 57 casi per 100.000 persone all'anno. Israele ha anche una delle più alte incidenze, circa 40 casi ogni 100.000 persone ogni anno.
Il melanoma è più comune nella razza bianca che in quella nera e asiatica. Il tasso di melanoma nei neri è stimato a un ventesimo rispetto ai bianchi. I bianchi con la pelle
scura hanno anche un rischio molto più basso di sviluppare il melanoma rispetto a quelli con la pelle chiara. Il paziente tipico con melanoma ha la pelle chiara e una tendenza alle scottature. I bianchi con i capelli biondi o rossi e lentiggini diffuse sembrano essere più inclini allo sviluppo della neoplasia. Le Hawaii e il sud-ovest degli Stati Uniti, hanno la più alta incidenza di bianchi affetti, circa 20-30 casi ogni 100.000 persone all'anno.
Nel complesso, il melanoma è la quinta neoplasia più comune negli uomini e il settimo tumore maligno più comune nelle donne, che rappresentano, rispettivamente, il 5% e il 4% di tutti i nuovi casi. Tuttavia, l'incidenza relativa del melanoma in uomini e donne varia notevolmente in base all'età: in persone di età inferiore ai 50 anni di età, i tassi di incidenza sono più alti nelle donne che negli uomini, ma dai 65 anni, sono due volte più alti negli uomini che nelle donne e dagli 80 anni sono tre volte più alte negli uomini. Queste differenze riflettono principalmente le differenze di esposizione al sole, per lavoro e per abbronzatura, che sono cambiati nel corso del tempo. Le donne tendono ad avere lesioni che sono non ulcerate e più sottili rispetto a quelle degli uomini.
Ad ogni modo, il melanoma può comparire a qualsiasi età, anche se i bambini di età inferiore ai 10 anni raramente lo sviluppano.
L'età media alla diagnosi è 57 anni e fino al 75% dei pazienti ha meno di 70 anni. Il melanoma è il tumore maligno più comune nelle donne di età compresa tra 25-29 anni ed è responsabile di più di 7000 decessi ogni anno. È noto che colpisce i soggetti giovani e di mezza età, a differenza di altri tumori solidi, che colpiscono soprattutto gli adulti più anziani [1-17].
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule riconosce una predisposizione all’esposizione (ambientale o professionale) a particolari agenti che, si ritiene, contribuiscano al rischio di sviluppare la neoplasia. Le esposizioni professionali ad agenti cancerogeni rappresentano circa il 9-15% dei casi. Il fattore di rischio occupazionale più comune per il cancro del polmone (mesotelioma nella fattispecie) è l'esposizione all'amianto. Alcuni studi hanno mostrato che l’esposizione al radon è associata al 10% dei casi di tumore, mentre l’inquinamento atmosferico circa 1-2%. Inoltre, preesistenti malattie polmonari non maligne, come la BPCO, la fibrosi polmonare idiopatica e la tubercolosi sono associate ad un rischio aumentato. La teoria più accreditata suggerisce che una serie di insulti tossici cellulari interrompano la normale e ordinata riproduzione genetica. I sintomi si sviluppano in ultima analisi, dalla crescita incontrollata disorganizzata che interferisce con l'anatomia locale o a distanza nei processi fisiologici.
Fumo (78% negli uomini, il 90% nelle donne) Esposizione all'amianto
Esposizione al radon
Esposizione all’etere alogenato Polmonite interstiziale cronica Esposizione all'arsenico inorganico
Esposizione a radioisotopi e radiazioni ionizzanti Inquinamento atmosferico
Esposizione a cromo e nichel Esposizione al cloruro di vinile
A differenza di molti altri tumori maligni, le cui cause sono in gran parte sconosciute, il cancro del polmone notoriamente è causato dal fumo di tabacco in circa il 90% dei pazienti. Tuttavia, non tutti i fumatori sviluppano il cancro ai polmoni e non tutti i pazienti affetti hanno una storia di fumo, altri fattori (ad esempio, suscettibilità genetica, l'esposizione all'arsenico, l'esposizione alle radiazioni e altre sostanze cancerogene ambientali) possono svolgere anche un ruolo causale, indipendentemente o in combinazione al fumo. I fattori genetici contribuiscono probabilmente in tutte le popolazioni, ma il contributo di altri fattori è specifico in alcune popolazioni.
Una minoranza dei tumori polmonari si sviluppa in soggetti che non hanno mai fumato. Questi tumori polmonari sono geneticamente distinti dai NSCLC fumo-correlati e tale distinzione può avere implicazioni terapeutiche. Le differenze genetiche osservate includono una minore frequenza di k-ras e una maggiore frequenza di mutazioni del recettore EGF, esse probabilmente sono responsabili della maggiore efficacia degli inibitori del recettore EGF in questa popolazione di pazienti. Il fumo di sigaretta contiene i cancerogeni quali nitrosamine e idrocarburi policiclici aromatici. Si ritiene che ben il 25% dei tumori polmonari nei non fumatori sia causato dal fumo passivo. La US Environmental Protection Agency ha riconosciuto il fumo passivo come un potenziale cancerogeno. Il tipo di silicato di fibre di amianto è un agente cancerogeno importante. L’esposizione all'amianto è fortemente associata a carcinoma polmonare, mesotelioma pleurico maligno, e fibrosi polmonare. Essa aumenta il rischio di sviluppare la neoplasia di ben 5 volte. Il fumo di tabacco e l’esposizione all’amianto agiscono in sinergia e il rischio è 80-90 volte superiore.
Il Radon è un gas inerte prodotto come risultato del decadimento dell'uranio. L’esposizione al radon è un fattore di rischio ben noto nei minatori di uranio. Circa il 2-3% dei tumori polmonari sono causati dall’esposizione al radon. La relazione del Consiglio Nazionale delle Ricerche statunitense sugli effetti biologici delle radiazioni ionizzanti ha stimato che l'esposizione al radon provoca 2100 nuovi casi di tumore ogni anno.
I soggetti affetti da HIV hanno un più alto rischio di sviluppare il carcinoma polmonare rispetto ai non affetti, con stime di rischio relativo che vanno da 2 a 11. Negli affetti rappresenta circa il 16% dei decessi. La maggior parte è rappresentata da adenocarcinomi. Il cancro al polmone nelle persone con infezione da HIV si sviluppa quasi esclusivamente nei fumatori, ma l'infezione da HIV sembra aumentare il rischio indipendentemente dall’abitudine al fumo, di almeno 2,5 volte. I pazienti affetti da HIV con cancro del polmone sono significativamente più giovani. La maggior parte di loro si presenta con malattia in stadio avanzato e la sopravvivenza media è significativamente più breve.
Berillio, nichel, rame, cromo e cadmio sono tutti gli agenti ambientali implicati nella patogenesi del carcinoma polmonare. Una dieta ricca di frutta e verdura sembra essere associata a una minore incidenza.
Talune tecniche molecolari avanzate hanno identificato l'amplificazione di oncogeni e di inattivazione di geni oncosoppressori nella patogenesi del NSCLC. Le anomalie rilevate più importanti sono le mutazioni che coinvolgono la famiglia ras degli oncogeni. La famiglia ras ha 3 costituenti: H-ras, K-ras e N-ras. Questi geni codificano per una proteina con attività guanosina trifosfatasi sulla superficie interna della membrana cellulare e coinvolti nella trasduzione del segnale. Gli studi effettuati su topi suggeriscono il coinvolgimento di mutazioni di ras nella patogenesi molecolare del NSCLC. Gli studi sull'uomo suggeriscono che l'attivazione di ras contribuisce alla progressione del tumore nei soggetti affetti. Le mutazioni del gene ras avvengono quasi esclusivamente nell’adenocarcinoma e si ritrovano nel 30% dei casi. Queste mutazioni non sono state identificate negli adenocarcinomi sviluppati nei soggetti non fumatori. La mutazione di K-ras sembra essere un fattore prognostico indipendente. Sono in corso vari studi per sviluppare dei piani di gestione terapeutica in base alla presenza o assenza delle mutazioni del gene ras.
Altre anomalie molecolari presenti nel NSCLC includono mutazioni degli oncogeni c-myc e c-raf e dei geni oncosoppressori del retinoblastoma (Rb) e p53. Due studi hanno documentato mutazioni primitive ed estese nei tumori polmonari che si traducono in una
spiccata eterogeneità intratumorale dal momento in cui si manifestano clinicamente, contribuendo così a spiegare il motivo per cui questi casi, molto spesso, non rispondono al trattamento. Uno studio ha identificato 20 di 21 mutazioni genetiche note in tutte le regioni di 11 adenocarcinomi polmonari localizzati. Al follow-up, i pazienti che presentavano una recidiva post-chirurgica possedevano delle frazioni significativamente più grandi di mutazioni subclonali nei tumori primari. Allo stesso modo, uno studio ha stabilito che esiste un lungo periodo di latenza tra le mutazioni primitive e i sintomi clinici, che è appare dopo che nuove mutazioni inneschino una crescita rapida della malattia. In alcuni ex fumatori, le mutazioni iniziali risalgono ad un tempo antecedente il periodo di fumo, due decenni prima. Col tempo, tuttavia, tali mutazioni sono diventate meno importanti, comparate a mutazioni più recenti risultanti da un nuovo processo controllato da una proteina nota come APOBEC [27-43].
1.3 Diagnosi di entrambi i carcinomi
La diagnosi di melanoma è confermata dalla biopsia escissionale. I pazienti con linfonodi clinicamente ingranditi e nessuna evidenza di metastasi a distanza dovrebbero essere sottoposti ad una completa dissezione dei linfonodi regionali. La biopsia del linfonodo sentinella è appropriata in pazienti selezionati.
Gli studi di laboratorio che vanno eseguiti sono i seguenti: esame emocromocitometrico
esami ematochimici completi
livello di Lattato deidrogenasi (LDH)
Gli studi di imaging sono spesso utilizzati in pazienti con melanoma di nuova diagnosi per escludere metastasi a distanza clinicamente occulte. Tuttavia, i dati disponibili suggeriscono che gli studi di imaging preoperatori hanno costi significativi e offrono un beneficio minimo nella maggior parte dei pazienti con melanoma. Una meta-analisi di test diagnostici utilizzati nella stadiazione del melanoma ha dimostrato che l'ecografia è il miglior studio di imaging per la diagnosi del coinvolgimento linfonodale e che PET e TC sono i migliori studi di imaging per individuare altri siti metastatici. Anche se nessuna singola caratteristica istologica è patognomonica di melanoma, esistono molte caratteristiche, le atipie citologiche sono praticamente sempre riscontrate, con cellule allargata contenenti nuclei grandi, pleomorfici, ipercromici con nucleoli prominenti. Sono spesso presenti numerosi elementi mitotici. È considerato patognomonico di melanoma da alcuni patologi un modello di crescita pagetoide con una crescita verso l'alto dei melanociti, in modo che non si limitino allo strato basale. Sebbene le colorazioni immunoistochimiche, di solito, non sono necessarie per la diagnosi, esse vengono generalmente eseguite per completezza. Sia la colorazione S-100 che con omatropina metilbromuro (HMB45) sono positive nel melanoma. L'S-100 è altamente sensibile, ma non specifica, mentre HMB45 è altamente specifica e moderatamente sensibile. Le 2 colorazioni, insieme, possono essere utili nella diagnosi di melanoma scarsamente differenziato.
Gli esami ematochimici possono dare un indizio di una possibile malattia metastatica. Ad esempio, un livello di elevata fosfatasi alcalina può segnalare la presenza di metastasi ossee o epatiche, mentre livelli elevati nei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT]) possono indicare la presenza di metastasi epatiche. Le proteine totali e l’albumina forniscono informazioni riguardanti lo stato di salute e nutrizionale del paziente e possono essere considerate informazioni
prognostiche. Molti chemioterapici possono essere nefrotossici, quindi, valutare il livello di creatinina è necessario prima dell'inizio di qualsiasi trattamento.
Il livello di LDH è elevato in molte condizioni, tra cui molti tumori maligni. Sebbene l’elevazione di LDH non è specifica per il melanoma, può essere utile nella diagnosi e anche nel follow-up dei pazienti. Un LDH marcatamente elevato alla diagnosi o durante il follow-up può indicare la presenza di metastasi a distanza, in particolare al polmone e al fegato. Sebbene la specificità e la sensibilità di questo test siano basse, diversi studi mostrano che un livello di LDH elevato è un fattore predittivo indipendente di prognosi infausta. Il livello di LDH è ormai considerato parte del sistema di stadiazione per il melanoma.
Nei pazienti in stadio I o II di malattia, viene spesso eseguita una radiografia del torace, anche se il risultato sarà probabilmente negativo. Fino ad oggi, nessuno studio supporta tale procedura in questi pazienti, ma una radiografia del torace normale al momento della diagnosi fornisce una base per un confronto futuro. I pazienti con malattia allo stadio III, in trattamento, o con recidiva locale dovrebbero essere sottoposti a radiografia o TC del torace, perché i polmoni sono spesso il primo sito di malattia metastatica.
La risonanza magnetica (MRI) dell’encefalo dovrebbe essere eseguita durante l'iter di un paziente con metastasi a distanza note, per rilevare una eventuale malattia metastatica asintomatica. Questo è particolarmente vero per i pazienti che sono considerati candidati al trattamento con alte dosi di interleuchina-2. La MRI dell’encefalo, in pazienti senza malattia metastatica nota, dovrebbe essere riservata ai pazienti sintomatici.
La TC del torace dovrebbe essere incluso tra le indagini nei pazienti con malattia allo stadio IV (vale a dire, il paziente con metastasi a distanza note) per rilevare eventuali lesioni metastatiche asintomatiche. Nei pazienti in stadio I, II, III una TC del torace deve essere eseguita solo se clinicamente indicato.
La TC dell'addome spesso si effettua durante la valutazione di pazienti allo stadio III, o con recidive locali o in trattamento. Anche se poco specifica, una TC negativa fornisce un riferimento per il confronto futuro.
La TC del bacino è indicata solo se il paziente ha una recidiva regionale locale al di sotto dell’addome, è sintomatico, o ha avuto metastasi, o con una storia di tumori primitivi della pelvi.
La PET non è indicata nella malattia in stadio precoce (stadio I o II), ma può essere di aiuto nella stadiazione di pazienti con coinvolgimento linfonodale noto o in trattamento o con lesioni a distanza. Molti studi riportano che le scansioni PET hanno una maggiore
sensibilità rispetto agli studi radiografici convenzionali per la rilevazione della malattia metastatica. Una meta-analisi ha riportato che la PET è il migliore studio di imaging da utilizzare per la ricerca di metastasi. In particolare, scansioni con fluorodeossiglucosio (FDG) PET / TC, sono un valido strumento per la rilevazione aggiuntiva di metastasi come parte della valutazione pre-operatoria dei pazienti con melanoma avanzato e metastatico. Infine, le scansioni PET spesso sono utili per la valutazione della risposta della malattia metastatica alla terapia.
Per ciò che concerne lo studio bioptico, è preferibile eseguire una biopsia escissionale completa. Il campione deve avere un margine di 1-3 mm di cute sana e dovrebbe includere tutti gli strati della pelle e un po' di grasso sottocutaneo. [17] Se la lesione è grande o situata in una zona sensibile da un punto di vista estetico, una biopsia incisionale può essere più opportuna, il campione bioptico dovrebbe essere estratto dalla zona più anormale della lesione. Raschiare la lesione è generalmente controindicato, in quanto potrebbe compromettere la diagnosi patologica e la completa determinazione dello spessore di Breslow. Tuttavia, il National Comprehensive Cancer Network suggerisce che è accettabile quando l'indice di sospetto è basso e una vasta biopsia può aiutare a ottimizzare il campionamento diagnostico in casi di lentigo maligna o melanoma in situ. Poiché la mancata esecuzione della escissione, dopo biopsia di un melanoma è associata ad un tasso di recidiva locale pari al 40%, deve essere eseguita una re-escissione della lesione. Le attuali raccomandazioni per margini chirurgici di resezione sono i seguenti: Nelle lesioni in situ con margine 0,5-1 cm
Lesioni ≤ 1 mm di spessore 1 centimetro di margine Lesioni di 1.01 - 2 mm di spessore 1-2 cm di margine Lesioni di 2.01 - 4 mm di spessore 2 centimetri di margine Lesioni > 4 mm di spessore almeno 2 cm di margine
Uno studio ha determinato che un’escissione di 2 cm è un margine di resezione sicuro e affidabile per trattare le lesioni di spessore pari a 2 mm.
I pazienti con linfonodi clinicamente ingranditi e nessuna evidenza di metastasi a distanza dovrebbero essere sottoposti a una dissezione linfonodale regionale completa (LND). Per anni, i pazienti senza linfonodi clinicamente ingranditi sono stati sottoposti a LND. Tuttavia, gli studi dimostrano che nei pazienti con melanomi di spessore 1-4 mm, LND non può produrre un significativo vantaggio di sopravvivenza. I soli pazienti che sembrano trarre beneficio da LND sono quelli con lesioni di spessore 1.1-2 mm e che sono più giovani di 60 anni. I pazienti con lesioni superiori a 4 mm di spessore sono ampiamente
considerati non candidati alla rimozione dei linfonodi clinicamente negativi per l’assenza di benefici significativi.
Il linfonodo sentinella quasi sempre è il primo sito di coinvolgimento linfonodale, per determinare quale sia il linfonodo sentinella, sono utilizzate due tecniche, spesso in combinazione, che permettono la rilevazione nel 98% dei casi. La prima tecnica consiste nell'iniettare un colorante blu nel sito primario e, attraverso una piccola incisione sul bacino nodale, si determina la posizione del linfonodo sentinella che viene quindi rimosso per la valutazione patologica. La seconda tecnica prevede l’iniezione di una soluzione radiomarcata nel sito primario e l'uso di un rivelatore gamma portatile per determinare la posizione del linfonodo sentinella. La biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) notoriamente offre importanti informazioni prognostiche, diagnostiche e terapeutiche.
Le Linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano: Eseguire SLNB nei pazienti con stadio IB o stadio II, cioè 0.76-1 mm con
ulcerazione o con un tasso mitotico ≥1/mm2, o >1 mm di spessore.
Considerare SLNB per i pazienti con melanoma allo stadio IA, che ha uno spessore di 0.76-1 mm, senza ulcerazione e un tasso mitotico di 0/mm3.
Non raccomandano SLNB per i pazienti il cui il melanoma è di 0,75 mm o meno di spessore.
La NCCN ricorda che SLNB può essere presa in considerazione se sono presenti fattori di rischio convenzionali come ulcere, alto tasso mitotico o invasione linfovascolare.
Gli orientamenti comuni della American Society of Clinical Oncology (ASCO) e la Società di Oncologia Chirurgica (SSO) raccomandano SLNB per i pazienti con melanomi di spessore intermedio (Breslow 1-4 mm) di qualsiasi sito anatomico. Esistono prove inferiori per i pazienti con melanomi di spessore maggiore (T4; Breslow > 4 mm), ma la biopsia del linfonodo sentinella è raccomandata per la stadiazione e per facilitare il controllo della diffusione regionale. Le prove a sostegno di una biopsia di routine del linfonodo sentinella per i pazienti con melanomi sottili (T1; Breslow <1 mm) sono carenti, ma questa può essere un'opzione in pazienti selezionati con caratteristiche ad alto rischio nei quali i benefici sono superiori ai rischi della procedura. Le linee guida raccomandano la completa dissezione dei linfonodi (CLND) per tutti i pazienti con SLNB positivo; la CLND raggiunge un buon controllo della malattia regionale.
Infine, le diagnosi differenziali da tenere in considerazione nella diagnosi di melanoma maligno sono le seguenti [1-17]:
nevo displastico
carcinoma a cellule squamose tumori metastatici della pelle nevo blu
tumore epitelioide (Spitz)
tumore basocellulare pigmentato nevo di Sutton
fibroxantoma atipico
cheratosi attinica pigmentata carcinoma sebaceo
emangioma istiocitoide
Il carcinoma polmonare è altamente associato a mortalità. In Europa, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 11%. I più alti tassi di sopravvivenza a 5 anni sono stati osservati negli Stati Uniti (16,8%). Tuttavia, il tasso di sopravvivenza relativa a 5 anni varia notevolmente, a seconda dello stadio in cui è la patologia al momento della diagnosi, come segue:
49% se localizzata
16% se diffusa localmente 2% se diffusa a distanza
In un paziente con una lunga storia di fumo o di altri fattori di rischio per carcinoma polmonare, la presenza di sintomi respiratori persistenti dovrebbe indurre ad eseguire una radiografia del torace. Poiché le condizioni metastatiche benigne e maligne possono mimare la neoplasia alla radiografia, è necessaria la conferma istologica. Questo può
essere ottenuto mediante studi citologici su espettorato, broncoscopia o TC. Va eseguita una biopsia della massa, a seconda della posizione del tumore.
Data l'importanza della fase in cui viene riscontrato nel processo decisionale terapeutico, tutti i pazienti NSCLC devono essere stadiati in maniera adeguata con un iter completo di esami per valutare l'estensione della malattia. Negli Stati Uniti, la procedura standard per NSCLC comprende 7 componenti principali:
Le informazioni così ottenute possono poi essere utilizzate per eseguire ulteriori test. Procedure di stadiazione invasive come la mediastinoscopia e la mediastinotomia possono essere richieste per valutare i linfonodi del mediastino in pazienti candidati per la resezione chirurgica potenzialmente curativa. La PET può essere utile nel rilevamento di linfonodi coinvolti, la cui presenza può influenzare le decisioni circa l’operabilità. Uno studio ha stabilito che nei pazienti con sospetto NSCLC, una combinazione di endosonografia e stadiazione chirurgica ha una maggiore sensibilità per le metastasi linfonodali mediastiniche rispetto alla sola stadiazione chirurgica. Ciò ha determinato una diminuzione delle toracotomie.
Un elettrocardiogramma (ECG) è utile per stabilire lo stato e differenziare i sintomi clinici (ad esempio dolore toracico, dispnea).
La spirometria è utile per determinare i volumi polmonari. Il cancro al polmone è strettamente legato alla BPCO.
Ai fini dello staging, un esame emocromocitometrico completo va eseguito in tutti i pazienti, in particolare, prima di iniziare la chemioterapia. Nei pazienti con malattia metastatica aiuta a determinare se un infiltrato è potenzialmente infetto.
I tumori polmonari hanno la propensione a causare sindromi paraneoplastiche. Le valutazioni più appropriate in tali pazienti includono l’analisi di elettroliti sierici, urea, creatinina, calcio e magnesio. L’anomalia metabolica più comune associata a NSCLC è l’ipercalcemia, che di solito si verifica nel carcinoma a cellule squamose come risultato della secrezione del PTH-rP da parte del tumore. Questo può essere distinto dall’iperparatiroidismo dai normali livelli sierici di ormone paratiroideo (PTH). Altre alterazioni elettrolitiche possono includere l’iponatriemia, nel qual caso dovrebbe essere considerata la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). La combinazione di iponatremia, osmolalità sierica <280 mOsm / kg e di alta osmolalità delle urine è segno distintivo di SIADH.
I test di funzionalità epatica (AST, ALT, GGT, PT, INR) e il livello della fosfatasi alcalina di solito non sono utili inizialmente. Nei pazienti con malattia avanzata, tuttavia, valori elevati possono essere un'indicazione di metastasi epatiche e metastasi ossee, rispettivamente. L’emogas è utile per valutare l’insufficienza respiratoria (ad esempio acidosi, ipercapnia, ipossia).
Una radiografia del torace è di solito la prima prova nei pazienti in cui si ha il sospetto di carcinoma polmonare. Se il tumore è chiaramente visibile e misurabile, la radiografia del torace a volte può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia. In generale mostra: noduli polmonari, masse o infiltrati; allargamento del mediastino; atelettasia; allargamento ilare; versamento pleurico. Le calcificazioni a popcorn sono solitamente una caratteristica radiologica di lesioni benigne.
Una TC del torace è lo standard per la stadiazione. I risultati della TC del torace e la presentazione clinica di solito consentono una differenziazione presuntiva tra NSCLC e SCLC. La linfoadenopatia massiva e l'invasione diretta del mediastino sono comunemente associati a carcinoma a piccole cellule. Una massa nell’ilo o adiacente ad esso è una particolare caratteristica di SCLC ed è presente in circa il 78% dei casi. Sedi comuni di diffusione del NSCLC sono il fegato e le ghiandole surrenali; di conseguenza, TC del
torace e dell'addome superiore, includendo fegato e ghiandole surrenali, è lo standard minimo per la diagnosi.
Una TC o una MRI dell’encefalo vanno richiesti se sono presenti sintomi o segni neurologici (ad esempio, il cambiamento dello stato mentale). La maggior parte dei chirurghi toracici preferisce eseguire l'imaging del cervello prima di tentare la resezione definitiva. Le linee guida per il Lung Cancer Screening consigliano di eseguire la TC elicoidale a basso dosaggio (LDCT) per selezionare i fumatori ad alto rischio e gli ex fumatori.
La risonanza magnetica è più utile quando si valuti un paziente in cui si teme la compressione del midollo spinale. Inoltre, la MRI encefalo ha una maggiore sensibilità della TC per il rilevamento di metastasi a carico del sistema nervoso centrale.
Il sistema scheletrico è il sito più comune di metastasi per i tumori polmonari. Se i pazienti riferiscono dolore osseo o se i livelli di fosfatasi alcalina e/o di calcio sierico sono elevati, dovrebbe essere richiesta una scintigrafia ossea per la ricerca di metastasi ossee.
La PET con fluoro-18-2-desossiglucosio (FDG) ha dimostrato di essere una eccellente modalità per valutare i noduli polmonari solitari ed è stata approvata dalla FDA per questa indicazione. Gli studi suggeriscono anche che la PET è utile per la ricerca di diffusione sistemica se le altre modalità diagnostiche non possono chiarire un'anomalia che potrebbe variare il trattamento. Tuttavia, si verificano falsi positivi e falsi negativi. Dati aggiuntivi sottolineano l'importanza della PET in pazienti con NSCLC, in cui le scansioni sembrano essere più sensibili, specifiche e precise rispetto alla TC per la stadiazione mediastinica.
I tumori endobronchiali centrali possono esfoliare e vengono ritrovate cellule maligne nell’espettorato. (Questa condizione è più comune nei SCC). Pertanto, la citologia dell'espettorato può essere un test diagnostico rapido e poco costoso. Il tasso di falsi positivi per citologia dell'espettorato è 1%, ma il tasso di falsi negativi è alto, 40%. La citologia dell'espettorato non prevede una distinzione affidabile tra i diversi sottotipi istologici. Sono spesso osservati risultati discordanti tra la citologia e i reperti istologici dei campioni ottenuti tramite biopsia. L'accuratezza diagnostica della citologia dipende dal rigoroso campionamento (almeno 3 provette) e dalle tecniche di conservazione, nonché dalla posizione e dalla dimensione del tumore. Il test dell’espettorato rileva il 71% dei tumori centrali ma meno del 50% dei tumori periferici; di conseguenza, occorre sempre eseguire ulteriori test in presenza di un risultato negativo. La citologia dell'espettorato è consigliata per i pazienti ad alto rischio, in cui le procedure semi-invasive come la
broncoscopia o l’agoaspirazione transtoracica potrebbero rappresentare un rischio più elevato. Attualmente, tuttavia, con lo sviluppo delle tecniche di imaging e le procedure di biopsia, la citologia non è comunemente impiegata nella diagnosi di NSCLC.
Quando si ha il sospetto di carcinoma polmonare, la broncoscopia è un mezzo per la visualizzazione diretta del tumore, permette di determinare il grado di ostruzione delle vie aeree e permette la raccolta di materiale diagnostico sotto visualizzazione diretta con biopsia del tumore, brushing e lavaggi bronchiali e biopsie transbronchiali. La decisione se eseguire una broncoscopia diagnostica per una lesione sospetta in gran parte dipende dalla posizione della lesione (centrale vs periferica). La broncoscopia è lo studio di scelta nei pazienti con tumori centrali, con una sensibilità del 88%.
La biopsia transtoracica TC guidata o tramite fluoroscopia, è preferibile per i tumori situati nella periferia polmonare perché i tumori periferici possono non essere accessibili attraverso il broncoscopio. Il tasso di falsi negativi è elevato (26%).
L’agotoracentesi ecoguidata è sia diagnostica che terapeutica nei pazienti con distress respiratorio. Ha una sensibilità del 80% con una specificità superiore al 90%. Nei pazienti con sospetto di cancro che hanno un versamento pleurico accessibile, se il reperto citologico del liquido pleurico è negativo (dopo almeno 2 toracentesi), la toracoscopia è raccomandata come successivo passo per favorire la diagnosi. La toracoscopia è solitamente riservata ai tumori che non vengono diagnosticati dopo broncoscopia o biopsia TC-guidata. La toracoscopia è anche un importante strumento per la gestione dei versamenti pleurici maligni.
La toracoscopia video-assistita (VATS) è una modalità diagnostica più recente che può essere usata per campionare i piccoli tumori periferici (meno di 2 cm di diametro), i tumori pleurici o il versamento pleurico a scopo diagnostico o di stadiazione. È sicura e in grado di fornire una diagnosi definitiva con un alto grado di precisione e un minimo rischio per il paziente.
La mediastinoscopia può essere utilizzata per ottenere del tessuto dal tumore infiltrato nel mediastino. Si esegue di solito per valutare lo stato dei linfonodi ingranditi del mediastino prima di tentare la resezione chirurgica definitiva.
I test molecolari costituiscono una parte importante della valutazione patologica dei pazienti con NSCLC. Questi includono test per la mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Tali test sono indicati poiché molto efficaci, sono disponibili trattamenti mirati meno tossici per i pazienti con mutazioni di EGFR e ALK. Secondo le nuove linee guida internazionali, tutti i pazienti
affetti da adenocarcinomi dovrebbe essere testati per le anomalie genetiche che indicano l'idoneità per il trattamento con agenti mirati, a prescindere dalla variabili cliniche come sesso, etnia o abitudine al fumo. I dati degli studi clinici dimostrano che i pazienti testati per queste anomalie e trattati con terapia mirata appropriata hanno risultati migliori. Gli agenti mirati attualmente disponibili includono due inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), erlotinib e gefitinib, ed un inibitore di ALK, crizotinib. Nel maggio 2013, la FDA ha approvato il cobas EGFR Mutation Test, diagnostico per erlotinib. Questo è il primo test approvato dalla FDA in grado di rilevare le mutazioni del gene EGFR. Il test di mutazione permette ai medici di identificare i pazienti con NSCLC candidati alla ricezione di erlotinib come terapia di prima linea.
Il NSCLC deve essere differenziato dal SCLC al fine di pianificare un trattamento appropriato. SCLC è di solito più aggressivo rispetto a NSCLC e si presenta come una lesione centrale ilare e invasione del mediastino con adenopatia regionale. Molti pazienti con SCLC hanno già metastasi al momento della diagnosi [27-43].
Altre condizioni da considerare nella diagnosi differenziale sono le seguenti: tumori polmonari benigni
carcinoidi granuloma amartoma
cancro metastatico pneumomediastino
polmonite, empiema e ascesso pneumotorace
carcinoma a piccole cellule
sindrome della vena cava superiore tubercolosi
1.4 Stadiazione clinica di entrambi i carcinomi
Per il melanoma esistono vari tipi di stadiazione. Nella fase di crescita radiale, il melanoma non ha la capacità di formare una massa tumorale o di proliferare nel derma. È in situ, quando rimane confinato all’epidermide, o microinvasivo, quando mostra un’iniziale, focale infiltrazione del derma papillare. Nella fase di crescita verticale (Vertical Growth Phase, VGP), le cellule tumorali hanno acquisito la capacità di sopravvivere e proliferare autonomamente nel derma e formano aggregati o noduli che si estendono al derma reticolare e al sottocute. La possibilità di metastatizzazione è molto rara nei melanomi con crescita radiale, tuttavia si può riscontrare una percentuale di mortalità seppur bassa anche in questi tumori.
Il livello di Clark classifica i melanomi in cinque livelli di invasione. La microstadiazione di Clark si basa sulla profondità dell'invasione cutanea, che può essere associata alla malignità delle cellule e quindi alla progressione del tumore.
La stadiazione di Clark è la seguente:
Livello I - le cellule tumorali sono confinate all’epidermide, al di sopra di una membrana basale intatta, e costituiscono un melanoma “in situ”.
Livello II - le cellule di melanoma hanno la capacità di attraversare la membrana basale, di giungere 12 al derma papillare, senza invaderlo totalmente.
Livello III - rappresenta un vero e proprio tumore con un nodulo a crescita verticale che si espande nel derma papillare, arrivando fino all'interfaccia tra derma papillare e reticolare.
Livello IV - caratterizzato dall’infiltrazione delle cellule tumorali tra le fibre collagene del derma reticolare, il quale rappresenta un ambiente meno “ospitale”, in cui le cellule tumorali riescono a sopravvivere per aver acquisito nuove caratteristiche. Livello V – caratterizzato dall’infiltrazione delle cellule tumorali nel tessuto adiposo
sottocutaneo.
Il fattore prognostico più rilevante per i tumori confinati alla sede primaria è lo spessore del melanoma determinato secondo i criteri di Breslow. Se il melanoma, al momento della diagnosi, risulta ancora confinato agli strati cutanei superficiali la prognosi è generalmente buona, con guarigione del paziente. Viceversa, se il melanoma ha raggiunto gli strati più profondi, perché ha avuto tempo di accrescersi prima della sua identificazione ed asportazione, i rischi per la vita del paziente sono molto elevati.
< 0,75 mm 0.76 -1.5 mm 1.51 - 4 mm 4 mm o più
Il sistema di stadiazione per il melanoma cutaneo è stato rivisto dal Joint Committee on Cancer (AJCC) nei primi mesi del 2002. I raggruppamenti AJCC sulla base della classificazione TNM sono i seguenti:
Stadio 0 - Tis, N0, M0 Stadio IA - T1a, N0, M0
Stadio IB - T1b, N0, M0; T2b, N0, M0 Stadio IIA - T2b, N0, M0; T3a, N0, M0 Stadio IIB - T3b, N0, M0; T4a, N0, M0 Stadio IIC - T4b, N0, M0
Stadio III - Qualsiasi T, N 1-3, M0
Stadio IIIA - pT1-4a, N1a, M0; pT1-4a, N2a, M0
Stadio IIIB - pT1-4b, N1a, M0; pT1-4b, N2a, M0; pT1-4a, N1b, M0; pT1-4a, N2b, M0; pT1-4a / b, N2C, M0
Stadio IIIC - pT1-4b, N1b, M0; pT1-4b, N2b, M0; ogni T, N3, M0 Stadio IV - Qualsiasi T, Qualsiasi N, Qualsiasi M
La classificazione T è la seguente:
TX – il tumore primitivo non può essere valutato TIS - Melanoma in situ
T1 - ≤1.0 mm (A: senza ulcerazione, B: con ulcerazione) T2 - 1,01-2,0 mm (A: senza ulcerazione, B: con ulcerazione) T3 - 2,01-4,0 mm (A: senza ulcerazione, B: con ulcerazione) T4 - <4,0 mm (A: senza ulcerazione, B: con ulcerazione) La classificazione N è la seguente:
N1 - 1 linfonodo; A: micrometastasi (clinicamente occulte), B: macrometastasi (clinicamente evidenti)
N2 - 2-3 linfonodi; A: micrometastasi, B: macrometastasi, C: in transito, senza linfonodi metastatici satellite (s), (N2a: 2-3 linfonodi positivi per micrometastasi;
N2B: 2-3 linfonodi positivi per macrometastasi; N2C: In transito o senza linfonodi metastatici satellite (s))
N3 - 4 o più linfonodi metastatici o metastasi in transito o con linfonodi metastatici satellite (s)
Si noti che le micrometastasi sono diagnosticate dopo linfoadenectomia elettiva o del linfonodo sentinella. Le macrometastasi sono definite come metastasi linfonodali clinicamente rilevabili, confermate da linfoadenectomia terapeutica o quando le metastasi linfonodali presentano un’estensione extracapsulare.
La classificazione M è la seguente [1-17]:
M1A – Distanti dalla cute, per via sottocutanea, o metastasi linfonodali, con normale livello di LDH
M1B - metastasi polmonari, livello di LDH normale
M1c - Tutte le altre metastasi viscerali o qualsiasi metastasi a distanza, con un livello di LDH elevato
Per il carcinoma polmonare non a piccole cellule il più importante indicatore prognostico è l'estensione della malattia e le metastasi linfonodali. La stadiazione TNM tiene conto del grado di diffusione del tumore primario, il coinvolgimento dei linfonodi regionali e la presenza o assenza di metastasi a distanza, vengono utilizzati per tutti i carcinomi polmonari, tranne SCLC.
La classificazione T è la seguente:
Tx – il tumore primitivo non può essere valutato T0 - Nessuna prova della presenza del tumore TIS - Carcinoma in situ
T1 - Tumore di 3 cm o meno nella massima dimensione, circondato dal polmone o dalla pleura viscerale, senza evidenza broncoscopica di invasione più prossimale del bronco lobare (non nel bronco principale)
T1a - Tumore di 2 cm o meno T1b - Tumore > 2 cm ma < 3 cm T2 - Tumore > 3 cm ma < 7 cm T2a - Tumore > 3 cm ma < 5 cm T2b - Tumore > 5 cm ma < 7 cm
T3 - Tumore > 7 cm o che invade qualsiasi delle seguenti porzioni: pleura parietale, parete toracica, diaframma, nervo frenico, pleura mediastinica, o foglietto parietale del pericardio; o presenza del tumore nel bronco principale (<2 cm distalmente alla carena, ma senza coinvolgimento della carena); o presenza di atelettasia o polmonite ostruttiva dell'intero polmone o un nodulo tumorale separato nello stesso lobo
T4 - tumore di qualsiasi dimensione che invade: mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpi vertebrali o carena; o tumore separato in un diverso lobo ipsilaterale.
Il coinvolgimento linfonodale (N) è il seguente:
NX - i linfonodi regionali non possono essere valutati N0 – assenza di metastasi linfonodali regionali
N1 - metastasi nei linfonodi ilari e/o peribronchiali omolaterali e linfonodi intrapolmonari omolaterali, compreso il coinvolgimento per estensione diretta N2 - metastasi nei linfonodi mediastinici e/o subcarenali omolaterali
N3 - metastasi nei linfonodi mediastinici controlaterali, ilari controlaterali, linfonodi scaleni ipsilaterali o controlaterali, o linfonodi sopraclaveari
Il coinvolgimento metastatico (M) è il seguente: M0 – assenza di metastasi
M1 - metastasi a distanza
M1A - nodulo tumorale separato in un lobo controlaterale al tumore con noduli pleurici o versamento pleurico maligno
M1B - metastasi a distanza
Per la stadiazione TNM, il NSCLC è diviso in 4 fasi, con ulteriore suddivisione degli stadi I-III in sottotipi A e B. Queste fasi hanno importanti implicazioni terapeutiche e prognostiche. Gli stadi in base al sistema TNM sono:
Stadio 0 - TisN0M0
Stadio 1A - T1aN0M0 / T1bN0M0 Stadio 1B - T2aN0M0
Stadio IIA - T2bN0M0 / T1aN1M0 / T1bN1M0 / T1bN1M0 / T2aN1M0 Stadio IIB - T2bN1M0 / T3N1M0
Stadio IIIB - T1aN3M0 / T1bN3M0 / T2aN3M0 / T2bN3M0 / T3N3M0 / T4N2M0 / T4N3M0
Stadio IV - Qualsiasi T, qualsiasi N, M1a/ qualsiasi T, qualsiasi N, M1b Il versamento pleurico o pericardico è M1a non T4
Un tumore separato nel polmone controlaterale è considerato M1a M1B designa le metastasi a distanza [27-43].
1.5 Trattamenti classici per entrambi i carcinomi
Il melanoma, se diagnosticato precocemente, può essere trattato con l'asportazione chirurgica. I tipi a diffusione superficiale e nodulare sono i due melanomi potenzialmente fatali più comuni.
Fattori predittivi di probabilità di risposta al trattamento sono i seguenti: Buono stato di salute
Malattia a carico dei tessuti molli o solo poche metastasi viscerali Età < 65 anni
Nessun trattamento chemioterapico precedente Funzionalità epatica e renale normali
Normali esami ematochimici
Assenza di metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) La prognosi di una lesione può essere prevista sulla base a:
profondità dell'invasione
presenza o assenza di ulcerazione coinvolgimento linfonodale alla diagnosi
Importanti fattori che influenzano anche la sopravvivenza specifica per il melanoma sono: età
coinvolgimento dei linfonodi estensione extranodale
I melanomi maligni solitamente si presentano nelle due condizioni più estreme: da una parte vi sono pazienti con piccole lesioni cutanee che sono facilmente trattabili mediante resezione chirurgica e dall'altra vi sono pazienti con malattia metastatica, nei quali le opzioni terapeutiche sono limitate e la prognosi è infausta, con una sopravvivenza media di soli 6-9 mesi. Pertanto, è essenziale fare una diagnosi precoce. La prognosi è anche legata al tipo di melanoma.
In una revisione di 3.872 casi di melanoma con linfonodi positivi, la gran parte dei linfonodi esaminati è risultata essere interessata dalla malattia, questo ha predetto in modo indipendente la sopravvivenza specifica. I ricercatori hanno concluso che il rapporto linfonodo migliora costantemente l'accuratezza prognostica del sistema TNM.
Nei pazienti con melanoma muco-cutaneo, una analisi multivariata ha determinato che il sito anatomico primario era un predittore indipendente di sopravvivenza globale e di sopravvivenza specifica. I tumori della cavità nasale e della cavità orale sono stati
associati ad una sopravvivenza superiore rispetto ai tumori dei seni paranasali e rinofaringe. L’età superiore ai 70 anni, le dimensioni del tumore, lo stato linfonodale e le metastasi a distanza erano anche predittive.
La prognosi dipende dallo stadio della malattia al momento della diagnosi:
I pazienti con malattia allo stadio I hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni di più del 90%
I pazienti con malattia allo stadio II hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni variabile da 45 a 77%
I pazienti con malattia allo stadio III hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni variabile da 27 a 70%
I pazienti con malattia metastatica hanno una prognosi infausta, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%
La chirurgia è il trattamento definitivo per lo stadio precoce del melanoma. L’escissione locale ampia con biopsia del linfonodo sentinella e/o dissezione linfonodale elettiva (LND) è considerata il trattamento cardine per i pazienti con melanoma primario. Nei pazienti con metastasi cerebrali isolate o sintomatiche, il trattamento chirurgico può alleviare i sintomi e fornire un controllo locale della malattia. Poiché il trattamento definitivo del melanoma cutaneo è l’intervento chirurgico, la gestione medica è riservata alla terapia adiuvante nei pazienti con melanoma avanzato. Meno della metà dei pazienti con lesioni primitive profonde (> 4 mm), o con coinvolgimento dei linfonodi regionali, ha sopravvivenza a lungo termine, di conseguenza, questi pazienti sono classificati come ad alto rischio e devono essere presi in considerazione per la terapia adiuvante.
L’Interferone alfa è approvato per il trattamento adiuvante dopo l'asportazione in pazienti che sono liberi da malattia, ma sono ad alto rischio di recidiva. Attualmente, non ci sono regimi terapeutici sistemici standard che offrano un significativo prolungamento della sopravvivenza per la maggior parte dei pazienti con melanoma metastatico, senza rischio significativo di tossicità. Nei pazienti con melanoma wild-type BRAF-V600 non resecabile o melanoma metastatico, tuttavia, l'introduzione della immunoterapia ha portato ad un miglioramento della sopravvivenza.
Alcuni ricercatori hanno sviluppato e validato un test prognostico multimarker per determinare la sopravvivenza in fase II del melanoma, che potrebbe essere utile nel migliorare la selezione dei pazienti per la terapia adiuvante. Utilizzando l'analisi quantitativa automatizzata di un algoritmo genetico per l’immunoistochimica basata
sull’immunofluorescenza su 246 melanomi primari, sono stati individuati cinque marcatori coerenti. Una prognosi favorevole è prevista dai seguenti criteri:
ATF2 > -0,052
p21 (WAF1) > di 12.98 p16 (INK4A) 0,083 o meno Beta-catenina totale > 38.68 Fibronectina totale 57.93 o meno
I tumori primari che incontrano almeno quattro di questi cinque criteri sono stati considerati a basso rischio. La convalida del punteggio ha mostrato che i tumori nel gruppo ad alto rischio (quelli che ne incontrano tre o meno) sono stati associati a sopravvivenza significativamente ridotta. Un ampio studio multicentrico con alte dosi di interferone alfa-2b (IFN), dell’Eastern Cooperative Group 1684 (ECOG), ha mostrato un miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia e nel beneficio di sopravvivenza (miglioramento della progressione di 8 mesi, con beneficio di sopravvivenza a 1 anno). Sulla base di ECOG-1684, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato IFN come trattamento adiuvante dopo l'asportazione in pazienti che sono liberi da malattia, ma sono ad alto rischio di recidiva. Le preoccupazioni circa la tossicità associata ad alte dosi di interferone alfa hanno spinto molti ricercatori a testare dosi più basse del farmaco. Una bassa dose di interferone alfa ha dimostrato meno tossicità rispetto alle alte dosi, ma anche meno efficacia nel ritardare la progressione, senza alcun vantaggio di sopravvivenza. Alcuni dati mostrano che l’ulcerazione e lo stadio del tumore sono importanti fattori predittivi di risposta all'interferone alfa.
Peginterferone alfa-2b è una citochina immunomodulante che migliora l’attività dei fagociti e dei linfociti. È stato approvato dalla FDA nel marzo 2011 come terapia adiuvante dopo la resezione chirurgica definitiva, tra cui la linfoadenectomia completa.
Il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) è stato utilizzato nel trattamento adiuvante per il melanoma ad alto rischio, con sopravvivenza libera da malattia di 37 mesi contro i 12 mesi soliti.
Nonostante sia una difficile sfida, il trattamento dei pazienti con melanoma in stadio avanzato (stadio IV) ha continuato a migliorare. Nessun protocollo di combinazione chemioterapica ha dimostrato di essere significativamente migliore del singolo agente dacarbazina (DTIC), che, da sola, produce un tasso di risposta del 10-15%. Due protocolli di associazione chemioterapica vengono comunemente utilizzati nel trattamento di pazienti in stadio avanzato. Il primo è l’associazione di cisplatino, vinblastina e
dacarbazina (CVD), il secondo è il protocollo Dartmouth, che è una combinazione di cisplatino, dacarbazina, carmustina e tamoxifene. DTIC è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del melanoma metastatico. Negli studi iniziali con dacarbazina, il tasso di risposta complessiva è stato del 22%, senza alcun impatto sulla sopravvivenza.
Il secondo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del melanoma metastatico è IL-2, un ormone ricombinante del sistema immunitario originariamente descritto come un fattore di crescita delle cellule T ed utilizzato come terapia killer delle cellule attivate dalle linfochine. Un'analisi combinata di 270 pazienti trattati con alte dosi di IL-2 in bolo (600,000-720,000 unità/kg ogni 8 ore per 5 giorni) ha determinato un tasso di risposta obiettiva del 16% (risposta completa del 6%) con risposta migliore in pazienti con metastasi polmonari e tessuti molli. La sopravvivenza media globale è stata di 11,4 mesi. Le tossicità più comuni sono ipotensione (45%), vomito (37%), diarrea (32%) e oliguria (39%). Di conseguenza, questa terapia è offerta solo in centri che hanno personale e strutture adeguati. Per beneficiare di questo tipo di trattamento, i pazienti devono avere risultati normali sui test di funzionalità polmonare, MRI encefalo, test di stress cardiaci e funzionalità renale ed epatica adeguate.
Carboplatino e paclitaxel sono stati testati in due studi di fase II e quando usati in combinazione con sorafenib, il tasso di risposta è stato 11-17%. Questo protocollo a volte è utilizzato nella pratica clinica a causa della tossicità minore rispetto dacarbazina e anche come protocollo di seconda o terza linea.
Le mutazioni BRAF sono presenti nel 60% dei melanomi. Il rilevamento di questa mutazione è importante prima di iniziare il trattamento in tutti i pazienti con melanoma. In uno studio multicentrico, di fase I, sono stati trattati con vemurafenib (PLX4032) 32 pazienti con melanoma metastatico che avevano una mutazione BRAF. Due pazienti hanno avuto una risposta completa e 24 una risposta parziale. [40] Il trattamento di prima linea dei pazienti con BRAF V600 wild-type o positivi alla mutazione, non resecabile o melanoma metastatico è con nivolumab in monoterapia o in combinazione con ipilimumab.
Vemurafenib (Zelboraf) è stato approvato dalla FDA nel mese di agosto 2011. Si tratta di un inibitore di alcune forme mutate di BRAF serina-treonina chinasi, tra cui BRAF-V600E. Questo agente è indicato per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF-V600. Vemurafenib non è stato studiato per il melanoma BRAF wild-type.
