CAPITOLO IV Trattamento dell'ascella in presenza di SLN positivo

CAPITOLO IV

Trattamento dell'ascella in presenza di SLN positivo

4.1 Dalla ALND allo Z0011

Dalla metà degli anni 90 la SLNB fu introdotta come metodo per identificare il primo linfonodo in ascella che contenesse le metastasi. Dopo i vari studi di validazione che ne hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia, questa è diventata lo standard of care come procedura di staging dell'ascella permettendo alle pazienti con SLN negativo, circa i 2/3 di quelle che vengono sottoposte a SLNB (163), di evitare una disseziona ascellare inutile. Le linee guida pertanto raccomandavano di effettuare una ALND solo in caso di SLN positivo (147). Tuttavia anche la stategia di gestione ottimale per il rimante 1/3 delle pazienti, nelle quali si identifica un SLN positivo, è stata messa in discussione (82,164-169). Ci si è posti cioè la domanda: qual'è il trattamento ottimale dei casi con ascella clinicamente negativa che contiene SLN positivi? E' sempre necessario in queste pazienti procedere ad ALND? Dopo la pubblicazione dei dati dello studio IBCSG 23-01 (93), è ormai chiaro che nei casi in cui si riscontra un MLN (micrometastati o ITC) la ALND non apporta alcun beneficio in termini di outcome e, conseguentemente, anche per queste pazienti la ALND non è più indicata (147). Il passo successivo è stato capire: è sempre necessario effettuare una ALND in caso di SLN macrometastatico? Sono 6 le ragioni che hanno portato a ritenere che anche in pazienti selezionate con SLN macrometastatico, la ALND potrebbe non apportare vantaggi (132,164,166,168)

1) La ALND è notoriamente associata ad una considerevole morbidità, con complicanze più numerose, più frequenti e più severe rispetto a quelle della SLNB (132,164,166,167,169,170).

2) Il SLN è l'unico linfonodo positivo nella maggioranza delle pazienti (165). La diffusione dello screening mammografico e la maggior consapevolezza in merito alla patologia mammaria hanno determinato una riduzione delle dimensioni del tumore al momento della diagnosi. Questo trend è associato sia alla riduzione dell'incidenza di metastasi linfonodali sia alla riduzione del numero di linfonodi ascellari positivi (15). Studi effettuati in centri con alti volumi di chirurgia mammaria su pazienti con SLN positivo sottoposte ad ALND

mostrano infatti come il SLN sia l'unica sede di metastasi in circa un 40-60% dei casi (1,2,12,49-51,54-56,81,132,169,171,172) (Tabella R).

Tabella R: percentuali di coinvolgimento del solo SLN

Vale a dire che un'elevata percentuale di carcinomi mammari early stage è adeguatamente stadiata e riceve un adeguato controllo locale di malattia dalla rimozione del solo SLN (165). Generalmente, in caso di SLN positivo ulteriori metastasi nei linfonodi ascellari vengono infatti riscontrate nel 48,3% delle pazienti con SLN macrometastatico, nel 15-20% delle pazienti con SLN micrometatico e nel 10-15% delle pazienti con SLN contenente ITC (91,111,112,163). Ovviamente l'altra faccia della medaglia è che circa il 50% delle pazienti avranno ulteriori linfonodi ascellari non sentinella metastatici (132,168,163) ed in genere si ritiene che queste ulteriori metastasi debbano essere rimosse. La decisione terapeutica in merito a se effettuare o meno la ALND in caso di SLN positivo potrebbe essere quindi coadiuvata dal sapere quali tra queste pazienti hanno maggiori probabilità di avere ulteriori linfonodi metastatici. Analisi multivariate (22,108,169,173) hanno indicato che le dimensioni del tumore primitivo, la presenza di LVI, la dimensione delle metastasi nel SLN ed il numero di SLN positivi sono tutti fattori associati ad un aumentato rischio di avere linfonodi non sentinela coinvolti. Sono stati pertanto sviluppati diversi nomogrammi predittivi tra cui ricordiamo il nomogramma di Van Zee et al (168) sviluppato al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) e successivamente validato da ulteriori studi (71) ed il nomogramma di Hwang et al (169) sviluppato al

M.D.Anderson Cancer Center di Huston in Texas (UT-MDACC).

Il nomogramma di Hwang et al (169) include 4 fattori: le dimensioni del tumore primitivo, il numero totale si SLN rimossi, la dimensione delle metastasi del SLN e la presenza di LVI.

Il nomogramma di van Zee et al (168) incorpora nove variabili: dimensione del tumore, istotipo, grado nucleare, LVI, multifocalità, stato dei recettori ER, metodo di rilevazione delle SLN metastasi, numero di SLN positivi e numero si SLN negativi negativi (Tabella S- Figura 19)

Figura 19: Nomogramma di van Zee

3) L'unica informazione addizionale ottenuta con la ALND rispetto alla sola SLNB è il numero dei linfonodi che contengono metastasi e pertanto rimuovere i linfonodi non sentinella potrebbe avere un valore se il numero dei linfonodi positivi cambiasse le indicazioni terapeutiche successive alla chirurgia. Tuttavia è stato dimostrato che il numero delle metastasi linfondali ascellari non è l'unico nè il principale determinante nella scelata e nell'indicazione ad effettuare una terapia adiuvante e questa informazione prognostica, con scarse probabilità di modificare le decisioni in merito alla terapia sistemica è ottenuta al costo di un significativo incremento della morbidità (170). Storicamente infatti la valutazione chirurgica dell'ascella è stata effettuata per distinguere pazienti con ascella negativa, che non avrebbero beneficiato della terapia adiuvante da pazienti con ascella positiva che erano invece candidate a terapia postchirurgica. Negli ultimi anni, in seguito ai progressi nella comprensione della complessità della biologia tumorale del tumore primitivo e del suo rilevante significato prognostico lo scenario si è radicalmente modificato. Fattori biologici possono influenzare la predilezione di alcune cellule cancerose nell'invasione selettiva dei linfonodi piuttosto che dei vari organi, allo stesso modo che alcune tipologie tumorali metastatizzano a determinati organi e non ad altri secondo la cosiddetta ipotesi 'seed and soil' (174). Le indicazioni per la terapia sistemica adiuvante sono attualmente basate su algoritmi che prendono in considerazione le dimensioni del tumore primitivo, le sue caratteristiche biologiche e fattori di rischio paziente-specifici (175) oltre che lo stato dei linfonodi ascellari (165). Diversi studi clinici randomizzati hanno messo in evidenza che la chemioterapia è attualmente raccomandata per donne senza coinvolgimento linfonodale ascellare se il tumore primitivo ha caratteristiche sfavorevoli (176-179) e poichè molte pazienti vengono incoraggiate a sottoporsi a chemioterapia anche in assenza di linfonodi positivi, il valore della ALND nella decisione terapeutica è limitato.

E' vero che regimi di chemioterapia più aggressivi o l'effettuazione di una RT sulle stazioni di drenaggio linfonodali potrebbero essere indicate sulla base di un esteso interessamento linfonodale, tuttavia solo il 30% delle pazienti con SLN positivo ha 4 o più linfonodi metastatici alla ALND (132). Come già anticipato, i diversi nomogrammi predittivi disponibili potrebbero offrire un approccio alternativo alla ALND per guidare l'impiego della radioterapia ascellare (168).

4) Inoltre al giorno d'oggi, la maggior parte delle pazienti riceve una terapia adiuvante sistemica e/o una whole-breast irradiation dopo quadrantectomia (165) che probabilmente hanno un ruolo nel trattare le metastasi linfonodali residue (132,212,122).

In merito alla radioterapia, va infatti tenuto presente che numerosi studi hanno evidenziato che nella maggior parte dei casi il SLN si trova al I livello ascellare: Giuliano et al (12) ha riportato una percentuale del 62,8% dei casi, Moffat et al (180) dell'83%. La radioterapia tangenziale successiva ad una chirurgia mammaria conservativa tipicamente interessa anche i linfonodi ascellari di livello I. Per quanto concerne la terapia sistemica invece, potremmo domandarci qual'è la storia naturale di eventuali metastasi linfonodali residue se viene somministrata una chemioterapia adiuvante e cioè se queste metastasi vengono eliminate dal trattamento sistemico. Alcune informazioni possono essere ritrovate in studi clinici sulla terapia neoadiuvante ed adiuvante.

Nello studio NSABP B-18 (181) in cui alle pazienti venivano somministrate preoperatoriamente doxorubicina e ciclofosfamide, si è osservato che la proporzione di pazienti con linfonodi negativi aumentava parallelamente al miglioramento della risposta del tumore primitivo.

In un ulteriore studio (182) relativo all'utilizzo della NAC per carcinomi localmente avanzati, questa è risultata associata ad un tasso di risposta clinica ascellare del 95%. Livelli di downstaging simili sono stati riportati anche in altri studi (181,183).

Il verosimile ruolo terapeutico dei trattamenti adiuvanti sistemici e locali è suggerito dal fatto che, le pazienti che li ricevono, sono a basso rischio di sviluppare una AR (163). Infatti, nonostante la SLNB sia associata ad un FNR di circa il 6% (135) il tasso di AR in donne con SLN negativo è considerevolmente più basso.

Veronesi et al (183) in uno studio randomizzato che paragonava SLND da sola vs SLND + ALND in donne con SLN negativo, aveva rilevato un FNR dell'8,8% ed un tasso di AR dello 0,8% nel gruppo sperimentale. Lo studio L'NSABP B-32 (72) ha evidenziato un FNR del 9,8% ed un tasso di AR dello 0,5 % ad 8 anni. Houvenaeghel et (136)al ha riportato su 14095 pazienti un tasso di AR dello 0,51% ad un tempo medio di 43 mesi. Wong et al nel 1997 (184) non ha rilevato nessuna AR in pazienti con SLN negativo sottoposte a chirurgia conservativa e whole breast radiotherapy. Pejavar et al nel 2006 (185) su 1920 pazienti non ha evidenziato nessuna AR ad un follow-up medio di 13 anni.Nello studio di Veronesi et al nel 2009 (75) su 3548 pazienti il tasso di AR era solo dello 0,9% ad un follow-up medio di

48 mesi.

Mentre ci sono molti studi relativi al tasso di AR in pazienti con SLN negativo, dati limitati sono disponibili in merito a pazienti con SLN positivo non sottoposte ad ALND.

Bilimoria et al (132) ha levato un tasso di AR per pazienti con SLN positivo non sottoposte ad ALND dello 0,4% in caso di SLN micrometstatico e dell'1% in caso di SLN macrometastatico. Nello studio IBCSG 23-01 (93) nonostante il 13% delle pazienti con SLN micrometastatico aveva ulteriori linfonodi positivi alla dissezione, nel gruppo non sottoposto ad ALND solo l'1% ha avuto una AR, meno di 1/10 del tasso anticipato. Jeruss et al nel 2005 (186) ha rivalutato 73 casi con SLN positivo che avevano rifiutato la ALND non trovando nessuna AR ad un follow-up medio di 27,4 mesi. Hwang et al nel 2007 (169) ha analizzato 196 pazienti con SLN positivo (67 con ITC, 90 con micrometastasi e 39 con macrometastasi) che avevano rifiutato la ALND e di cui circa il 60% aveva ricevuto chemioterapia e/o RT. Ad un follow-up medio di 2,5 anni (29,5 mesi) non vennero osservate AR. Nella popolazione oggetto di studio, il rischio calcolato di ulteriori metastasi linfonodali usando i nomogrammi di Van Zee (168) e di Hwang (169) era risultato del 9,79%. Il fatto che invece non ci fossero state AR poteva quindi essere in parte attribuito agli effetti dei trattamenti adiuvanti sulla cleareance della malattia ascellare residua. 5) Le metastasi linfonodali ascellari sono predittori ma non determinanti della malattia sistemica (165).

In uno studio (187) che valutava la presenza di cellule di carcinoma mammario positive alla citocheratina a livello osseo in 552 pazienti, la presenza di cellule metastatiche occulte a livello osseo non era risultata correlata alle metastasi linfonodali, suggerendo che la diffusione linfatica ed ematica possano verificarsi attraverso vie distinte. La presenza di metastasi ossee era un indicatore prognostico indipendente di rischio di morte per cancro ma non per recidiva locoregionale ad un follow-up medio di 38 mesi.

Una motivazione a sostegno della necessità di effettuare una ALND in caso di SLN positivo è quella che la dissezione ascellare potrebbe anche avere un effetto terapeutico attraverso un migliore controllo regionale di malattia con conseguente riduzione delle AR. Tuttavia bisogna tenere presenti due importanti dati. Innanzittutto il fatto che una considerevole frazione di pazienti con metastasi ascellari occulte non sviluppa mai una AR, suggerendo l'intrigante possibilità che l'immunomodulazione possa modificare la manifestazione delle metastasi in ascella (163). Inoltre, almeno uno studio (188) ha

dimostrato che la sopravvivenza nelle pazienti sottopostie a mastectomia con e senza ALND equivalenti.

Il ruolo ed i benefici della ALND sono stati largamente influenzati dallo studio National

Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP B-04) (188) pubblicato nel 1985

da Fisher et al e dai successivi dati di follow-up. Anche se questi risultati sono controversi, tale studio ha di fatto stabilito la storia naturale del carcinoma mammario in ascella senza l'effetto confondente della chemioterapia adiuvante offrendo la più solida evidenza che la ALND sia solo una procedura di staging e che non fornisca alcun beneficio in termini di sopravvivenza. L'obiettivo dello studio era determinare se le pazienti con linfonodi ascellari sia clinicamente negativi che clinicamente positivi che ricevevano trattamenti alternativi ad una mastectomia radicale, avessero un outcome analogo a quello ottenuto con la mastectomia radicale stessa. I primi risultati dimostrarono differenze nel controllo locale di malattia ma non trovarono differenze significative nella OS, DFS, RFS e Distant-disease free survival (DDFS) in relazione al tipo di trattamento ricevuto tra nessuno dei gruppi confrontati (22,189-191). E' stata successivamente effettuata una revisione dei dati a 25 anni di follow-up, che ha confermato di fatto i risultati preliminari (188).

Tra il 1971 ed il 1974, 1756 donne con carcinoma mammario sono state randomizzati nei seguenti gruppi:

Le pazienti con linfonodi clinicamente negativi (cN0) sono state sottoposte: - 1/3 a Mastectomia radicale

- 1/3 a Mastectomia senza dissezione ascellare ma con irradiazione regionale (sulla parete toracica e sull'ascella)

- 1/3 a Mastectomia senza ulteriori trattamenti sull'ascella.

Le pazienti con linfonodi ascellari clinicamente positivi, sono state sottoposte: - 1/2 a Mastectomia radicale

- 1/2 a Mastectomia senza dissezione ascellare ma con irradiazione regionale (sulla parete toracica e sull'ascella)

Come anticipato, i risultati dello studio dimostrarono differrenze nel controllo locale di malattia ma non mostrarono alcuna differenza in termini di malattia a distanza.

Considerando le pazienti con linfonodi negativi (Figura 20), non furono infatti riscontrate differenze significative tra i tre gruppi in relazione all'incidenza cumulativa di recidive a distanza come primo evento. Al contrario si osservò che l'incidenza cumulativa di recidive locali o regionali variava tra i tre gruppi, risultando più bassa nel gruppo trattato con

mastectomia e RT. Questo suggeriva un ruolo del trattamento radioterapico in termini di miglioramento del controllo locale di malattia.

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Figura 20:Incidenza cumulativa di metastasi a distanza e di recidive locali e regionali nelle pazienti con

linfonodi negativi in relazione al tipo di trattamento

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Considerando le pazienti con linfonodi positivi (Figura 21) non si osservarono differenze tra i due gruppi nell'incidenza cumulativa di recidive locali, regionali o di metastasi a distanza.

Figura 21:Incidenza cumulativa di metastasi a distanza e di recidive locali e regionali nelle pazienti con

linfonodi positivi in relazione al tipo di trattamento

Per quanto riguarda la DFS (Figura 22), tra i gruppi di donne con linfonodi negativi non venne osservata nessuna differenza statisticamente significativa. A 25 anni questa era del

19+- 2% vs 13+-2% vs 19+-2% rispettivamente nei tre gruppi. Inoltre nei gruppi che erano stati sottoposti a mastectomia senza ALND, non vi era una differenza significativa tra pazienti che avevano ricevuto la RT e quelle che non l'avevano ricevuta.

Nessuna differenza nella DFS venne inoltre rilevata anche tra i due gruppi di donne con linfonodi positivi, con valori stimati dell'11+-2% vs il 10+-2% nei due gruppi rispettivamente.

Figura 22: DFS tra i gruppi di donne con linfonodi positivi e negativi in relazione al tipo di trattamento ricevuto

Nessuna differenza statisticamente significativa venne rilevata neppure in termini di relapse-free survival (RFS) (Figura 23) tra i tre gruppi di pazienti con linfonodi negativi, con valori del 53+-3% vs 52+-4% vs 50+-3% nei tre gruppi rispettivamente. Non c'era inoltre differenza statisticamente significativa tra le pazienti trattate con mastectomia senza ALND che avevano o non avevano ricevuto RT.

Analoghi risultati vennero riscontrati tra i gruppi di donne con linfonodi positivi, con valori di 36+-3% vs 33+-3% rispettivamnte nei due gruppi .

Figura 23: RFS tra i gruppi di donne con linfonodi positivi e negativi in relazione al tipo di trattamento

ricevuto

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Per quanto riguarda la DDFS non c'era nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di donne con linfonodi negativi (Figura 24). A 25 anni la probabilità di sviluppare una malattia a distanza era del 46+-3% vs 38+-3% vs 43+-3% nei tre gruppi rispettivamente. Non c'era inoltre nessuna differenza tra i gruppi trattati con mastectomia con o senza radioterapia.

Analoghi risultati si osservarono tra le donne con linfonodi positivi (Figura 24) con valori di DDFS del 32+-3% vs 29+-3% nei due gruppi rispettivamente.

Figura 24: DDFS nelle pazienti con linfonodi positivi e negativi in relazione al tipo di trattamento

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Infine non c'erano differenze statisticamente significative nella OS tra i gruppi di donne con linfonodi negativi (Figura 25). A 25 anni la OS era di 25+-3% vs 19+-2% vs 26+-3% nei tre gruppi rispettivamente. La sopravvivenza del gruppo sottoposto a mastectomia non era significativamente differente rispetto a quella delle donne trattate con mastectomia e radioterapia. Lo stesso valeva per le donne con linfonodi positivi, in cui la OS era del 14+-2% in entrambe i gruppi

Figura 25: OS nelle pazienti con linfonodi positivi e negativi in relazione al tipo di trattamento

A 25 anni di follow-up il 20% delle donne con linfonodi negativi ed il 13% di quelle con linfonodi positivi erano in vita ed event-free. Indipendentemente dallo stato linfonodale, la maggior parte dei primi eventi erano correlati a metastasi a distanza ed a decessi non riconducibili al carcinoma mammario.

Diversi sono i dati rilevanti da un punto di vista clinico emersi da questo studio.

In primis il fatto che, quando il trial clinico B-04 ebbe inizio, si credeva comunemente che 5 anni potessero essere visti come un riferimento e che le donne che sopravvivevano per 5 anni libere da malattia, fossero da considerarsi verosimilmente curate. Tuttavia i risultati del follow-up a 25 anni hanno dimostrato che una sostanziale quota di eventi si verifica dopo 5 anni sia nelle donne con linfonodi positivi che in quelle con linfonodi negativi (5) In secondo luogo dallo studio emerse che la comparsa di AR è un'evento che si verifica precocemente dopo la chirurgia. Infatti, prendendo in considerazione solo il gruppo di donne con linfonodi negativi sottoposte a Mastectomia, si osservò che il 18.6% (68/365) aveva avuto in seguito metastasi a livello ascellare con un tempo medio intercorso tra la mastectomia e l'identificazione di linfonodi positivi di 14.8 mesi (range 3-134.5).

Inoltre, per quanto riguarda il ruolo della radioterapia, da questo studio è emerso che tra le donne con linfonodi clinicamente negativi sottposte a mastectomia, nonostante la RT avesse un ruolo nel controllo locale di malattia, dopo 25 anni di follow-up questo non si traduceva in un vantaggio in termini di sopravvivenza. Questi risultati sono in accordo con quelli di altri autori (105) che dopo 10 anni di follow-up non trovarono differenze significative nella sopravvivenza di pazienti che dopo mastectomia semplice non ricevettero radioterapia regionale. I risultati dello studio differivano invece da quelli di tre lavori (106,193,209) che avevano riportato una riduzione della mortalità ottenuta con l'ausilio della radioterapia dopo mastectomia di circa il 10% . L'utilizzo di diverse terapie sistemiche associate alla RT potrebbe aver avuto un ruolo nell'esitare in questi differenti outcome di sopravvivenza. Sotto certi aspetti inifine, i risultati di una metaanalisi condotta dall'Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) (194) sono risultati simili a qielli dell NSABP B-04. Questo gruppo riportò infatti un beneficio in OS dell'1.2% tra le donne che avevano ricevuto RT. Tuttavia, in relazione alla mortalità causa specifica si osservò che la significativa riduzione nel tasso di decessi da cancro mammario a 20 anni era stata parzilmente vanificata dal significativo incremento dei decessi non cancro correlati. Da ciò potrebbe desumersi che se fosse possibile eliminare il rischio a lungo

termine associato alla RT, ci si potrebbe aspettare un incremento assoluto nella sopravvivenza a 20 anni del 2-4%.

Inoltre, un elemento importante emerso da questo studio è che circa il 40% delle donne con linfonodi clinicamente negativi trattate con mastectomia radicale risultavano poi avere, all'analisi anatomopatologica, linfonodi positivi. Dal momento che le donne entrate a far parte dello studio venivano assegnate in maniera casuale ai diversi gruppi di trattamento, gli autori hanno stimato che, in maniera analoga, circa il 40% di quelle sottoposte a mastectomia senza ALND, avessero linfonodi positivi non rimossi al momento dell'intervento chirurgico.Tuttavia il tasso di AR delle pazienti sottoposte a mastectomie senza terapie ulteriori sull'ascella era solo del 18% e quello delle pazienti sottoposte a RT sull'ascella era solo del 2%. Infine, non vi era nessun effetto statisticamente significativo di un migliore controllo locale di malattia sulla sopravvivenza.

I dati emersi dallo studio, portarono gli autori a concludere che l'aver lasciato in ascella dei linfonodi positivi non avesse incrementato in maniera significativa il tasso di recidiva a distanza o la mortalità cancro-correlata.

Analogamente allo studio NSABP B-04, anche ulteriori studi (Tabella T) nonchè i risultati emersi da una una metaanalisi del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (195) supportano il concetto che la ALND o la RT ascellare riducano il tasso di AR ma non abbiano effetti sulla OS (188).

Tabella T: Studi che supportano il concetto che la ALND o la RT ascellare riducano il tasso di AR ma non abbiano effetti sulla OS

6) Non ci sono differenze in termini di accuratezza dello staging e complicanze tra una ALND immediata vs delayed in pazienti con carcinoma mammario early stage ed ascella clinicamente negativa (165).

L'impatto del timing della ALND in pazienti con SLN positivo è stata indagata da Olson et al nel 2008 (196), con l'obiettivo di valutare se la ALND delayed fosse associata ad uno staging inferiore e ad una incrementata morbidità in paragone alla ALND immediata.

L'ipotesi inizale infatti era proprio che un secondo intervento potesse esitare in una maggiore morbidità a causa della difficoltà tecnica legata alle cicatrici chirurgiche pregresse e che inoltre permettesse di asportare un minor numero di linfonodi esitando in uno staging meno accurato. In questo studio vennero esaminate le pazienti arruolate nei due studi dell'American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Z0010 e Z0011 ovvero pazienti con carcinoma infiltrante T1/2,N0,M0 candidate a BCS Il timing della ALND infatti non era specificato in nessuno dei due protocolli di studio ed era a discrezione della scelta del paziente e del chirurgo. Sul totale delle 1003 pazienti sottoposte ad ALND il 42% (425) ricevettero una ALND immediata ed il 58% (578) una ALND delayed, con un tempo medio tra SLNB ed ALND di 19 giorni. Gli esiti delle ALND sono riassunti in Tabella U.

Tabella U:Risultati della ALND immediata vs delayed

Non si rilevarono differenze nel numero di linfonodi rimossi (in media 14) tra i due gruppi. Al contrario una differenza significativa emerse per quanto riguarda la percentuale di casi in cui vennero identificati ulteriori linfonodi ascellari metastatici, 42% (117/425) vs 27% (153/578) rispettivamente nelle pazienti sottoposte ad ALND immediata e differita; nel numero di linfonodi positivi (con una media di 2 vs 1) e conseguentemente nello stadio di N, più alto nel gruppo sottoposto ad ALND immediata. Quest'ultimo dato può essere giustificato dal fatto che quando le metastasi al SLN sono sufficientemente grandi da essere identificate durante la procedura della SLNB i linfonodi non sentinella hanno maggiori

probabilità di contenere ulteriori foci metastatici. In merito alle complicanze, a 30 giorni le pazienti sottoposte ad ALND immediata avevano maggiore parestesia ascellare (51% vs 35%) e maggiore compromissione del range di movimento della spalla (49% vs 36%) mentre le pazienti sottoposte ad ALND ritardata tendevano ad avere più frequentemente sieromi e linfedema a 6 mesi (13% vs 10%). Nonostante diversi studi abbiano documentato la morbidità dopo SLNB e dopo ALND (170), nessuno aveva indagato sull'impatto del timing della ALND sulle complicanze associate a questa procedura. Gli autori di questo studio avevano ipotizzato che la ALND delayed potesse essere associata ad una maggiore morbidità causata dalla complessità di un reintervento ma i risultati ottenuti furono contrari a quelli attesi. La ALND immediata era associata ad una maggior frequenza di complicanze e solo il linfedema a 6 mesi tendeva a verificarsi più frequentemente nelle ALND delayed, con una differenza peraltro non più evidente ad 1 anno. In conclusione quindi l'accuratezza dello staging e le complicanze della ALND delayed non erano significativamente differenti rispetto a quelli osservati in caso di ALND immediata. Va però precisato che, essendo le pazienti incluse nello studio tutte pazienti sottoposte a chirurgia conservativa, non è possibile applicare questi risultati anche a quelle sottoposte a mastectomia.

Tutte queste evoluzioni concettuali hanno messo in discussione la necessità della ALND. Diversi studi osservazionali evidenziarono infatti che l'utilizzo della ALND a seguito del riscontro di metastasi alla SLNB si era progressivamente ridotta negli anni. Uno studio pubblicato da Park et al nel 2007 (119) ha evidenziato che la proporzione di pazienti che non vengono sottoposte a ALND dopo l'identificazione di metastasi alla SLNB è aumentata dal 31% nel 1997-2002 al 38% nel 2004-2005 Bilimoria et al (132) nel 2009 ha pubblicato uno studio finalizzato ad esaminare quanto spesso negli USA le donne con SLN positivo non venivano sottoposte ad ALND ed a determinare se l'omissione della ALND in queste pazienti fosse associata a differenze nelle AR o nella OS. Sono stati analizzati i dati relativi a circa 100.000 pazienti (87.000 con SLN macrometastatico e 10.000 micrometastatico) ricavati dal National Cancer Data Base (NCDB) relativi a donne trattate dal 1998 al 2005 con un follow-up medio di circa 5 anni (63 mesi). La maggioranza delle pazienti con macrometastasi nel SLN e circa i 2/3 di quelle con micrometastasi aveva ricevuto una ALND.Da questa analisi è emerso che dal 1998 al 2005 la proporzione di pazienti sottoposte solo a SLNB a seguito del riscontro di macrometastasi linfonodali si è ridotta dal 24,2% al 16,7%; mentre è aumetata dal 24,7% al 45,3% per le pazienti con

SLN micrometastatico (Figura 26)

Figura 26: Utilizzo nel tempo della sola SLNB non associata ad ALND in pazienti con SLN positivo

Si è osservato che pazienti con SLN positivo avevano più probabilità di essere sottoposte solo a SLNB se erano più anziane, avevano comorbidità più severe, tumori più piccoli o di basso grado o se erano trattate in centri non specializzati. Il dato comunque più rilevante emerso dallo studio è che sia nelle pazienti con SLN macrometastatico che in quelle con SLN micrometastatico sottoposte solo a SLNB la AR e la OS non erano significativamente differenti rispetto a quelle delle pazienti sottoposte ad ALND. In particolare, nelle pazienti con SLN macrometastatico il tasso di AR era dell'1% vs 1,2% e la OS dell'82,1% vs 81,8%. Va comunque tenuto presente che, dopo correzione dell'analisi per le differenze clinicopatologiche si è osservato un trend nel senso di un minore rischio di AR e di una migliore sopravvivenza per le pazienti sottoposte ad ALND ripetto a quelle sottoposte esclusivamente a SLNB, anche se il dato non ha raggiunto la significatività statistica. Questo studio dunque offfre un'evidenza del fatto che le AR e la OS siano paragonabili tra pazienti sottoposte esclusivamente a SLNB e pazienti sottoposte ad ALND per quanto concerne le micrometastasi linfonodali e, in pazienti selezionate, anche per le macrometastasi.

Uno studio analogo è stato condotto da Yi et al (133) del 2010 su i dati relativi a circa 27.000 pazienti con SLN positivo archiviati nel SEER (Surveilance, Epidemiology end End Result program) database. Anche in questo caso è stato evidenziato un marcato cambiamento nel tempo del ricorso della ALND nelle donne con SLN positivo, con un trend verso la maggior tendenza all'omissione della stessa in pazienti con SLN micrometastatico e, anche se mano marcatamente, anche per quelle con SLN macrometastatico. Anche in questo caso inoltre non è stata identificata nessuna differenza

nella OS tra le pazienti sottoposte e non sottoposte ad ALND.

Nessuno di questi studi aveva dimostrato in maniera conclusiva un beneficio in termini di sopravvivenza o un effetto peggiorativo sulla stessa associato all'omissione della ALND in caso di SLN metastatico.

Questo dibattito ha fatto si che alla fine del 1990 l'American College of Surgeons Oncology Group intraprese lo studio multicentrico prospettico randomizzato di fase III ACOSOG

Z0011 (92). Questo era uno studio di non imferiorità che includeva donne con carcinoma

infiltrante T1/T2, ascella clinicamente negativa ed uno o due SLN metastatici, candidate a chirurgia conservativa e whole breast irradiation. Le pazienti eleggibili venivano randomizzate ad ALND (definita come l'asportazione di almeno 10 linfonodi) o a nessun ulteriore trattamento sull'ascella (compresa nessuna RT sui linfonodi di III livello). L'obiettivo primario era valutare la OS, obiettivi secondari erano la valutazione della morbidità chirurgica (che è stata riportata nello studio pubblicato da Lucci et al nel 2007 (170) e della DFS. Questo studio offriva l'opportunità di esaminare l'impatto della ALND sul controllo regionale e sulla sopravvivenza. Se non c'è nessuna differenza di outcome tra i due bracci di trattamento allora il trattamento con la minore morbilità, prsumibilmente il SLNB, sarebbe preferibile. Se la chirurgia ascellare è meramente una procedura di staging allora non si dovrebbero osservare effetti negativi quando viene omessa e sostituita con la SLNB. Inizialmente era stato programmato l''arruolamento di 1900 pazienti in 4 anni con un follow-up minimo di 5 anni. Tuttavia, lo studio venne chiuso anticipatamente a causa del basso arruolamento (il 36% dell'obiettivo prefissato) e del ridotto numero di eventi. Al momento in cui venne presa la decisione di terminare lo studio non erano state ancora condotte analisi formali di comparazione della sopravivenza tra i 2 gruppi ma osservando il tasso di mortalità ci si rese conto che ci sarebbero voluti oltre 20 anni di follow-up per osservare 500 decessi come era stato programmato. In definitiva quindi vennero incluse nella sperimentazione 891 pazienti totali, di cui 445 assegnate al gruppo sottoposto ad ALND e 446 al gruppo sottoposto a SLNB. 32 pazienti randomizzate nel gruppo della ALND non la effettuarono ed 11 randomizzate nel gruppo della SLNB vennero sottoposte ad ALND (Figura 27)

Figura 27: Disegno dello studio

I due gruppi erano adeguatamente bilanciati in merito alle caratteristiche delle pazienti e del tumore (Figura 28)

Figura 28: Caratteristiche dei due gruppi

Il numero di linfonodi positivi (incluso il SLN) era analogo nei due gruppi. Micrometastasi nel SLN vennero identificate nel 37,5% (137/365) delle pazienti del gruppo sottoposto ad

ALND e nel 44,8% (164/366) delle pazienti sottoposte a SLNB. Nel gruppo sottoposto ad ALND il 27,3% dei casi (97/355) aveva ulteriori metastasi ascellari, incluso un 10% di pazienti con micrometastasi nel SLN che aveva linfonodi non sentinella macrometastatici. Un numero di linfonodi coinvolti > a 3 venne rilevato nel 21% delle pazienti del gruppo standard vs un 3,7% nel gruppo sperimentale. Quattro o più linfonodi coivolti vennero identificati nel 13,7% vs 1% rispettivamente. Non si osservanoro differenze tra i due gruppi nella percentuale di donne che ricevettero terapia sistemica adiuvante, 96% (n=403) vs 97% (n=423) rispetivamente e nel tipo di terapia ricevuta. La maggioranza delle donne (n=605) ricevette una whole breast irradiation: l'88,9% (263/296) nel gruppo sottoposto ad ALND e l'89,6% (227/309) nel gruppo sottoposto a SLNB. Ad un follow-up medio di 6,3 anni si osservarono 94 decessi (42 nel gruppo sottoposto a SLNB e 52 nel gruppo sottoposto ad ALND). La OS a 5 anni fu del 91,8% nel gruppo sottoposto ad ALND e del 92,5% nel gruppo sottoposto a SLNB e questo evidenziava che l'utilizzo della sola SLNB non esitava in una sopravvivenza statisticamente inferiore rispetto alla ALND. Non vennero evidenziate differenze statisticamente significative tra i due gruppi neppure in relazione alla DFS con valori a 5 anni rispettivamente del 82,2% e del 83,9% (Figura 29).

Figura 29:OS e DFS a 5 anni nel gruppo sottoposto ad ALND vs SLNB

Il tasso di AR a 5 anni fu del 3,1% nel gruppo sottoposto ad ALND e dell'1,6% nel gruppo sottoposto a SLNB con una sopravvivenza libera da recidiva locoregionale a 5 anni era del del 95,7% e del 96,7% rispewttivamente nei due gruppi.

Relativamente alla morbidità i dati emersi dallo Z0011 vennero pubblicati da Lucci et al nel 2007 (170) L'ipotesi che la SLNB, implicando una dissezione meno estesa, risultasse nel complesso in minori complicanze chirurgiche postoperatorie rispetto alla ALND, venne

confermata dai dati emersi dallo studio. Infatti approssimativamente il 70% (278/399) delle pazienti sottoposte ad ALND aveva una complicanza rispetto al 25% (103/411) delle pazienti sottoposte a SLNB. (Tabella V)

Tabella V: Incidenza di complicanze nei due gruppi

Lo studio dimostrò inoltre che un elevato BMI predispone le pazienti ad un più elevato tasso di infezione di ferita, come peraltro è stato riportato per la chirurgia mammaria in generale. In qualunque momento del follow-up le parestesie ascellari avevano meno probabilità di verificarsi nel gruppo sottoposto a SLNB rispetto a quello sottoposto ad ALND probabilmente per la maggior probabilità di danneggiare i nervi intercostobrachiali. Dati dello studio clinico ALMANAC (14) avevano infatti già dimostrato che i nervi intercostobrachiali hanno una probabilità 4 volte maggiore di essere danneggiati della ALND rispetto alla SLNB. Altri studi prospettici randomizzati hanno documentato una ridotta incidenza di parestesie quando i nervi intercostobrachiali vengono preservati (185). Il numero di linfonodi rimossi risultò essere un predittore significativo per lo sviluppo di parestesie a 30 giorni solo nel gruppo sottoposto ad ALND e questo risultato è giustificato dal fatto che sezionare i servi sensoriali ascelari è più probabile quando vengono rimossi tutti i linfonodi del livello I e II. Anche se i risultati dello Z0011 riguardo un numero incrementato di infezioni in ascella, sieromi e parestesie dopo ALND erano risultati attesi, sorprendenetemente non vennero dimostrate significative differenze tra i due gruppi nei tassi di linfedema anche ad 1 anno. E' possibile che 12 mesi fossero troppo pochi per rilevare tali differenze. Infatti questo dato era in accordo con quanto emerso in altri studi pubblicati in letteratura. Rietnam et al (197) in uno studio su 204 pazienti ha evidenziato che le differenze nei tassi di linfedema e nei punteggi della qualità di vita non erano significative ad un follow-up breve ma lo diventavano ad un follow-up di 2 anni. Inoltre

uno studio condotto da Meric et al (198) rilevò che il linfedema si verificasse dopo una media di 17 mesi dopo la ALND. In uno studio prospettico condotto da Temple et al (84) e nello studio di Schulze et al (199) non vennero rilevate differenze significative nella circonferenza del bracccio a 12 mesi tra i de gruppi.

Nello studio Z0011 il linfedema si verificò nell'8% delle pazienti a 6 mesi dalla SLNB, un tasso simile al 7% rilevato nell ACOSOG Z0010 (200) ed al 7% dello studio ALMANAC (14). La maggior parte dei chirurghi che si occupano di carcinomi mammari direbbero che questi dati sovrastimano l'incidenza di linfedema clinicamente rilevante dopo SLNB. Invece tre larghi studi clinici prospettici hanno tutti raggiunto le medesime conclusioni: il gonfiore del braccio misurato sia oggettivamente che soggettivamente si verifica in circa il 6% dei pazienti sottoposti a SLNB (14,200). Al contrario il linfedema dopo ALND venne rilevato nell'11% dei casi inclusi nello studio Z0011 ed in un 14% di quelli dell'ALMANAC (14). Diversi studi hanno mostrato che un maggior numero di linfonodi rimossi correlasse con lo sviluppo di linfedema mentre altri non hanno dimostrato ciò. Il numero dei linfonodi rimossi non correlava con il rischio di linfedema nello studio Z0011. Gli studi pubblicati che riportano dati soggettivi sulla funzione del braccio dopo interventi per carcinoma mammario spesso si contraddicono rendenso l'interpretazione difficile. Molte variabili inclusa l'età, il trattamento del lato dominante e lo stato socioeconomico sono tutte state mostrare influenzare iòl tasso di complicanze riportate.

In conclusione lo sudio ACOSOG Z0011 dimostrò che in pazienti con tumori T1/T2, con massimo due SLN positivi, trattate con quadrantectomia e whole breast irradiation, la ALND non influenzava in maniera significativa nè la OS nè la DFS.

Questi risultati sono consistenti con quelli dello studio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B04 (188) che inizialmente, ad ogni analisi ad interim ed infine ad un follow- up di 25 anni, non rilevò nessuna differenza statisticamente significativa in merito a queste variabili tra nessuno dei gruppi. Per le pazienti trattate al giorno d'oggi la rilevanza dello studio NSABP- B04 che includeva pazienti con tumori di dimensioni maggiori sottoposte a mastectomia senza terapia adiuvante sistemica è incerto. I risultati dello Z0011 docmentano invece l'elevato tasso di controllo locoregionale ottenuto con le moderne terapie multimodali anche senza la ALND. Infatti, contrariamente all' NSABP-B04, in cui circa il 40% delle pazienti sottoposte a mastectomia senza ALND aveva linfonodi positivi con una OS a 5 anni solo del 60%, il 100% delle pazienti nello Z0011 aveva coinvolgimento linfonodale e ciononostante la OS a 5 anni fu del 90%. Inoltre nello studio

NSABP- B04 era stato riportato un tasso di AR del 19% mentre nello Z0011 questo è solo dello 0,9% nel gruppo sottoposto a SLNB. Gli eccellenti outcome locale ed a distanza in questo studio sottolineano pertanto gli effetti dei multipli cambiamenti nella gestione del carcinoma mammario nell'inTervallo di tempo tra il B04 e lo Z0011. Questi cambiamenti, che includono un miglioramento dell'imaging, una valutazione patologica più dettagliata, migliorata pianificazione degli approcci chirurgicic e radioterapici e terapie sistemiche più efficaci, enfatizzano ulteriormente la necessità di una rivalutazione della terapia locale 'standard'.Il basso tasso di recidiva locoregionale a 5 anni e la OS e DFS pressochè identiche tra i due gruppi nello Z0011 suggerisce che differenze nella sopravvivenza tra i due gruppi hanno scarsa probabilità di emergere ad un follow-up maggiore poichè la ALND impatterebbe sulla sopravvivenza solo in base alla capacità di migliorare il controllo locoregionale di malattia. La recidiva ascellare è spesso un evento precoce che nello studio B04 (188) si verificava in media dopo 14,8 mesi. Greco et al (63) ha riportato un tempo medio per l'insorgenza di 30,6 mesi. Lavori ulteriori sul follow-up a lungo termine in studi randomizzati hanno confermato questi risultati (92). Poichè il tasso complessivo di recidive locoregionali a 5 anni nello Z0011 era basso nei due gruppi, è improbabile che un più lungo follow-up esiterebbe in recidive locali in numero tale da generare una differenza di sopravvivenza significativa. La differenza assoluta in termini di sopravvivenza a 5 anni tra i due gruppi di trattamento dello Z0011 è dello 0,7% a favore della SLNB. Molto rilevante è inoltre il fatto che non c'è nessuna evidenza che i tassi di recidiva locoregionale, il meccanismo attraverso cui variazioni nella terapia locale risultano in differenze in termini di sopravvivenza, differiscano tra i due gruppi al punto tale da produrre differenze in termini di sopravvivenza o che possano farlo in futuro. Pres nel complesso questi dati suggeriscono che le donne al giorno d'oggi potrebbero subire la morbidità legata alla ALND senza nessun miglioramento significativo nei tassi di sopravvivenza.

Nonostante le sue limitazioni lo studio Z0011 ha importanti implicazioni nella pratica clinica. Non avendo infatti rilevato un impatto significativo della ALND sull'outcome di queste pazienti, ha indicato che la SLNB da sola è sufficente e sicura come trattamento chirurgico dell'ascella paucimetastatica. La valutazione del SLN mediante SLNB può infatti identificare la presenza di metastasi, indicando un più alto rischio di malattia sistemica e quindi la necessità di terapia sistemica. Lo studio Z0011 non include tuttavia pazienti sottoposte a mastectomia, a chemioterapia neoadiuvante, a chirurgia conservativa

senza radioterapia o con partial breast irradiation e pertanto in queste pazienti la ALND rimane la pratica standard in caso di SLN positivo.

4.2 I dati emersi dallo Z0011 giustificano il cambiamento della pratica clinica?

La pubblicazione dei dati di questo studio ha determinato considerevoli controversie e sono state sollevate diverse critiche che mettono in discussione l'appropriatezza di modificare la pratica clinica sulla base di questo studio (201,202).

- Basso potere statistico: Lo studio ha avuto un arruolamento lento e non è stato in grado di completarlo venendo chiuso precocemente con <50% del target ragiunto e con un tasso di eventi inferiore a quello atteso. Questo ha fatto si che non venisse raggiunto il potere statistico programmato. La valutazione a priori effettuata dagli autori dello studio richiedeva 1900 pazienti e 500 decessi al fine di avere il 90% del potre statistico di confermare la non inferiorità della SLNB rispetto alla ALND. Tuttavia avendo arruolato solo 891 pazienti di cui solo 94 decedute, lo studio ha un potere statistico molto minore, all'incirca del 35%. Inoltre,nel disegno dello studio una differenza di sopravvienza del 30% sarebbe stata accettata come conferma che la SLNB fosse non-inferiore alla ALND. Questo però è un margine molto ampio da considerare come accettabile per un grupo di pazienti con 1 o 2 SLN positivi che averebbero altrimenti ricevuto una terapia otttimale inclusa la terapia adiuvante sistemica. Perdipiù, trattandosi di un valore così elevato, è criticabile che quando lo studio fu chiuso precocemente con meno della metà delle pazienti reclutate l'obiettivo della non inferiorità fosse ancora riconosciuto.

- Inclusione di pazienti non eleggibili: il protocollo prevedeva che le pazienti non fossero arruolabili se avevano 3 o più SLN positivi. Nonostante ciò gli autori affermano che "287 pazienti vennero registrate prima della SLND ed assegnate al trattamento dopo la rilevazione intraoperatoria dlle metastasi nel SLN. Le pazienti di questo gruppo in cui successivamente sono stati riscontrati 3 o più SLN coinvolti sono state comunque incluse nell'analisi". Queste pazienti ineleggibili erano il 3,7% di quelle sottoposte solo ad SLNB. - Caratteristiche non uniformi tra i due bracci: Il gruppo stotoposto ad ALND conteneva molte più pazienti con un maggior interessamento linfonodale. Macrometastasi vennero identificate nel 62,5% del gruppo della ALND vs 55,2% nel gruppo della SLNB. Vi era una significativa differenza in termine di micrometastasi a favore del braccio sottoposto solo ad

SLNB (44,8% vs 37,5%). Questo squilibrio ha portato a chiedersi se le pazienti del gruppo sperimentale non avessero una prognosi di per se più favorevole.

- Limitata applicabilità dei risultati: La grande maggioranza della popolazione inclusa nello studio era rappresentata da donne di età avanzata con tumori ER+, quindi meno aggressivi. Le pazienti con età <50 anni erano il 38% e solo il 16% aveva tumori ER- Inolte non è chiaro quante pazienti avessero tumori HER-2 + non essendo stata eseguita routinariamente la valutazione dello stato di HER-2. Ne consegue che la popolazione ad alto rischio non era adeguatamente rappresentata ed i risultati dello studio non possono essere applicati in pazienti con carcinomi ER-, HER-2 +, tripli negativi, e in caso di tumori diagnosticati in giovane età

- Deviazioni dal protocollo: Un certo numero di pazienti non ha aderito al trattamento chirurgico definito; infatti il 7,6% delle pazienti (n=32) assegante al gruppo della ALND non la ricevettero ed il 2,5% delle pazienti (n=11) assegnate al gruppo della SLNB ricevettero invece una ALND. In 107 pazienti non venne somministrata RT. Il 18% delle pazienti ha ricevuto RT sulle stazioni linfonodali. Il 50% in entrambe i gruppi ha ricevuto RT high tangential fields. L'argomentazione proposta dagli autori dello studio era che, trattandosi di una percentuale sovrapponibile tra i due bracci, ciò non avrebbe compormesso il risultato. Tuttavia il valore della RT dopo ALND non è lo stesso di quello della RT su un'ascella non trattata. Tutte queste violazioni del protocollo relativo alla RT implicano che un gran numero di pazienti del gruppo sottoposto a SLNB ha effetivamente ricevuto un trattamento sull'ascella.

- Il tasso di AR fu doppio nelle pazienti del gruppo sperimentale

- Durata del follow-up inadeguata: i decessi per carcinoma mammario early stage, specialmente in caso di tumori ER+, tendono a verificarsi più tardivamente.

- Molte pazienti sono state perse al follow-up: 21% nel gruppo della ALND e 17% nel gruppo dellaSLNB

-Questo ha portato alcuni autori a concludere (201,202) che i risultati dello studio non sono generalizzabili. Essi infatti supportano l'omissione della ALND solo nelle pazienti con più basso rischio ovvero pazienti con carcinomi early stage, linfonodi clinicamente negativi sottoposte a chirurgia conservativa e whole breast irradiation. Tali risultati non si applicano a pazienti con carcinomi avanzati, linfonodi clinicamente positivi, pazienti sottoposti a mastectomia o a chirurgia conservativa se è programmata una partial breast irradiation.

-Giuliano et al nel 2012 pubblicò un articolo in cui ribatteva alle critiche fatte allo Z0011 (203).

In primis replicava al fatto che, dal momento che lo studio era stato chiuso prima che il reclutamento avesse raggiunto le dimensione progettate, molti ritenessero che avesse fallito l'obiettivo. L'autore replicava affermando che i risultati non sono semplicemente dovuti alle dimensioni del campione e dallo Z0011 è emerso comunque un risultato molto significativo ossia che l'outcome delle pazienti sottoposte a SLNB non era inferiore a quello del gruppo sottoposto ad ALND. Il tasso di AR, la DFS e la OS erano tutte in favore della SLNB suggerenso che i risultati hanno bassa probabilità di modificarsi aumentano il numero del campione.

In merito alla durata del follow-up è vero che i decessi per carcinoma mammario early stage, specialmente in caso di tumori ER+, tendono a verificarsi più tardivamente, tuttavia le AR sono un'evenienza relativamente precoce. Il tempo medio per la AR era di 14,8 mesi nello studio NSABP-B04 (188) e di 19 mesi nell'ACOSOG Z0010 (200) era di 19 mesi. Un follow-up di 6,3 anni dovrebbe essere sufficente per rilevare la maggioranza delleAR. Alcuni hanno criticato lo studio perchè le donne erano principalmente pazienti in post-menopausa con tumori ER+. Però va tenuto in considrazione il fatto che il carcinoma mammario tende a verificarsi in post-menopausa e tende ad esere frequentemente ER+. Tuttavia l'obiezione se questi risultati siano applicabili a donne in pre-menopausa e con tumori ER negativi è valida, infatti solo il 16% delle pazienti in ciascun braccio era ER-. Tuttavia la pazienti con questa biologia tumorale non sono a maggiore probabilità di sviluppare AR. Infatti, in diversi studi, incluso un ampio studio pubblicato da Weichmann et al. (204) , le donne con carcinomi basal-lkike risultano avere una minore probabilità di sviluppare metastasi linfonodali rispetto alle donne con tumori ER+ o HER-2 +. Sicuramente le pazienti con tumori ER+ possono esperire una AR più tardiva rispetto a quelle ER- è valida. Anderson et al (205), esaminando i dati del National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End results (SEER) ha rilevato che il rischio di AR nelle pazienti ER- ha un picco precoce e poi declina mentre per le pazienti ER+ è relativamente costante dell'1,5-2% per anno. In uno studio pubblicato da Colleoni et al.(206) su oltre 4000 pazienti quelle con tumori ER+ inizialmente avevano tassi di AR annuali più bassi, tuttavia dopo i 5 anni questa tendenza si invertiva.

pre-menopausa e con tumori ER-, non ha evidenziato differenze nell'outcome tra quelle sottoposte e non sottoposte ad ALND.

Nel 2016 inoltre lo stesso autore (207) ha pubblicato i risultati del follow-up a 10 anni sulla coorte di pazienti dell'ACOSOG Z0011.

Il primo dato rilevante è relativo al tasso di AR. Quando l'ACOSOG Z011 fu inizlamente pubblicato con un follow-up medio di 6,3 anni le AR dopo SLNB erano sorprendentemente basse (0,9%) e questo forniva rassicuranti evidenze che ciò fosse sufficiente ad abbandonare la ALND. Tuttavia la maggior parte delle pazienti aveva tumori ER+ ed è noto che questo tipo di tumore recidivi in un periodo di tempo prolungato.

Ad un follow-up medio di 9,25 anni venne rilevata un'incidenza cumulativa di AR comunque bassa e peraltro simile tra i due bracci, dello 0,5% (n=2) nel gruppo sottoposto ad ALND e dell'1,5% (n=5) in quello sottoposto ad SLNB (Figura 30).

Figura 30: Incidenza cumulativa di AR a 10 anni tra i due gruppi

Il tempo medio di comparsa di una AR fu di circa 4 anni (48 mesi). All'analisi multiariata lo stato di ER e la dimensione del tumore erano significativamente associate con la sopravvivenza libera da recidve locoregionali. Il non aver ricevuto RT era associata con un aumentato rischio di AR. Dal momento che virtualmente tutte le pazienti (96% delle pazienti del gruppo standard e 97% di quelle del gruppo sperimentale) sono state trattate con terapia adiuvante sistemica ed è noto che questa sia associato ad una riduzione delle recidive locoregionali, non stupisce che il tasso di recidive locoregionali anche dopo 10 anni di follow-up rimanesse basso. In merito all'impatto su controllo locoregionale di

malattia eventualmente avuto dall'irradiazione sui linfonodi effettuata al di fuori dell'indicazione del protocollo non venne evidenziata nessuna differenza nell'outcome e nelle recidive locoregionali tra le pazienti che l'avevano e quelle che non l'avevano ricevuta. Pertanto nell' ACOSOG Z0011, nonostante nel 27% delle pazienti sottoposte ad ALND avesse linfonodi positivi alla dissezione, questo non si rifletteva in tassi di AR elevati nel gruppo sottoposto esclusivamente a SLNB. L'osservazione che i linfonodi ascellari metastatici non richiedono la resezione è un elemento difficile da accettare per i chirurghi. Tuttavia la storia della gestione del carcinoma mammario ha rivelato che i nostri preconcetti in merito all'estensione degli interventi necessari per raggiungere la cura nelle pazienti con malattia early-stage sono stati spesso eccessivi. È evidente da questi dati che anche con un follow-up a lungo termine pazienti selezionate con SLN metastatico non richiedono la dissezione e che il controllo locoregionale può essere ottenuto con risultati eccellenti a lungo termine con la sola SLNB, whole breast irradiation e terapia adiuvante sistemica.

Chung et al (202) nel 2014 ha pubblicato uno studio finalizzato a determinare quanto spesso i criteri di eligibilità dello Z0011 sono applicabili in pazienti con tumori ad elevato rischio come i tripli negativi (TNBC), gli HER-2 positivi (HER2+) ed i tumori ER+/HER-2 negativi che insorgono in giovane età (YA<50 anni) e ad esaminare le ragioni dell'eventuale inapplicabilità dello Z0011 in questo subset di pazienti. Lo studio incluse 186 pazienti con tumori ad alto rischio (31% HER-2+, 30% TNBC,40% YA) di cui il 67% (n=125) sarebbero state potenzialmente eleggibili secondo i criteri dello Z0011. La motivazione più comune alla base della non eligibilità fu la presenza di linfonodi positivi in numero >3 ed il maggior tasso di ineleggibilità venne riscontrato nelle pazienti con TNBC (53%). Del totale delle pazienti eleggibili, l'84% (105/125) era stata sottoposta ad ALND ed il 16% (20/125) aveva ricevuto solo SLNB. Tra le pazienti sottoposte ad ALND il 38% (48/125) aveva un coinvolgimento dei linfonodi non sentinella, con un numero medio di linfonodi coinvolti pari ad 1. Questo dato è in accordo con quello riportato dalla maggior parte degli studi su casistiche di pazienti sottoposte a SLNB+ALND che riportano valori dal 37% al 45,5%. (3,15). Anche nello Z0011 il 27% delle pazienti sottoposte ad ALND aveva un ulteriore coinvolgimento linfonodale in ascella (16). Il fatto che la percentuale di pazienti ad alto rischio con ulteriori metastasi linfonodali oltre al SLN fosse sovrapponibile a quella rilevata negli studi sopracitati indica che la popolazione ad alto

rischio non ha una maggiore incidenza di coinvolgimento dei lionfonodi non sentinella rispetto alla popolazione a basso rischio. Ad un follow up medio di 5,5 anni la sopravvvivenza era simile tra le pazienti sottoposte e non sottoposte ad ALND. Non si rilevarono AR in nessuno dei due gruppi. Pertanto questi dati indicano che i criteri di elegibilità dello Z0011 sono applicabili ad una significativa proporzione di pazienti con tumori ad alto rischio, circa il 70%, senza differenze in termini di sopravvivenza e AR, corroborando ulteriormente la convinzione che la ALND possa essere evitata in sicurezza anche in questo subset di pazienti.

Nel complesso i risultati emersi dagli studi ACOSOG Z0011 ed IBCSG 23-01 hanno dimostrato che in pazienti carcinomi early stage ed ascella paucimetastatica (massimo 2 SLN positivi), trattate principalmente con chirurgia conservativa, whole breast radiotherapy e terapia adiuvante sistemica, è possibile evitare la ALND senza compromettere il controllo locoregionale o la sopravvivenza.

Questo tipo di approccio è stato inserito nelle nuove linee guida (147) dell'American Sociaety of Clinical Oncology (ASCO).

Tuttavia in alcuni sottogruppi di pazienti con SLN positivi, come ad esempio le pazienti che non rientrano nei criteri dello Z0011 o quelle ad alto rischio di ulteriore coinvolgimento linfonodale, la ALND è tuttora ritenuta necessaria. Considerata l'elevata morbidità associata alla procedura, sono stati condotti studi che valutano se in queste pazienti la radioterapia sulle stazioni linfonodali (RNI) possa offrire un controllo regionale paragoanbile a quello della ALND ma con minori effetti collaterali.

Diversi studi randomizzati avevano già peraltro paragonato la ALND e la RNI in pazienti con linfonodi negativi.

L'NSABP-B04 (188) aveva rilevato a 25 anni di follow-up un tasso di AR del 4% in entrambi i gruppi senza differenze nella DSF ed OS. Veronesi et al (167) in uno studio randomizzato su 435 pazienti randomizzate ad RNI vs nessun ulteriore trattamento sull'ascella non trovò differenze significative nella AR e nella DFS tra i due bracci dopo un follow-up medio di 63 mesi. Il tasso di AR fu infatti dell'1,5% in caso di nessuna chirurgia ascellare e dello 0,5% in caso di RNI.

Analoghi studi sono stati condotti anche per confrontare la RNI vs la ALND in pazienti con SLN positivi.

Lo studio AMAROS (94) (After Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery?) pubblicato nel 2014 e condotto dalla Eurepean Organization for Research and Treatment of

Cancer (EORTC) è uno studio multicentrico randomizzato di fase 3 che ha confrontato ALND ed RNI. Si tratta di uno studio di equivalenza che si fonda sull'ipotesi che entrambe le strategie terapeutiche esitino nello stesso grado di controllo regionale di malattia (analogo tasso di AR) e di sopravvivenza. L'interessante premessa è che la RNI potrebbe essere un'alternativa accettabile e meno invasiva alla ALND. Un totale di 4806 pazienti venne randomizzato in due gruppi: 2402 candidate ad ALND e 2404 ad RNI. Di queste, 3131 avevano un SLN negativo e non ricevettero ulteriori trattamenti sull'ascella mentre 1425 avevano SLN postivo e vennero incluse nella sperimentazione: 744 sottoposte ad ALND e 681 ad RNI (Figura 31)

Figura 31: Disegno dello studio

Le pazienti erano state sottoposte sia a chirurgia conservativa che a mastectomia (17%). Da questo studio sono emersi tre importanti dati.

Un primo dato è che sia la chemioterapia che la terapia ormonale adiuvanti erano state somministrate ad un numero simile di pazienti in entrambe i bracci: 58% e 78% rispettivamente nel gruppo sottoposto a ALND vs 61% e 76% nel gruppo sottoposto ad RNI. Inoltre, tra le pazienti trattate con ALND solo il 5% aveva ricevuto anche RNI sull'ascella a seguito del riscontro di un numero di linfonodi positivi >3. Lo studio ha quindi evidenziato che la conoscenza di un ulteriore coinvolgimento linfonodale oltre quello rilevato alla SLNB non influenzava la decisione in merito alle terapie adiuvanti sistemiche e solo nel 5% dei casi aveva determinato la scelta di effettuare anche una

radioterapia sull'ascella.

Inoltre emerse che sia la ALND che la RNI garantivano un controllo di malattia accellente e del tutto paragonabile. Infatti, ad un follow-up medio di 6,1 anni, non vi erano differenze significative tra i due gruppi in termini di AR, DFS e OS a 5 anni.

Il tasso di AR nelle pazienti con SLN negativo era dello 0,8% (25/3131). Nelle pazienti con SLN positivo, nonostante il 33% di quelle sottoposte ad ALND avesse ulteriori linfonodi metastatici in ascella, il tasso di AR era dello 0,54% (4/744) nel gruppo sottoposto ad ALND e del 1,03% (7/681) nel gruppo sottoposto ad RNI .

La DFS a 5 anni (Figura 32) fu del 87,9% nelle pazienti con SLN negativi mentre tra quelle con SLN positivo fu del 86,9% nel gruppo sottoposto ad ALND e del 82,7% nel gruppo sottoposto ad RNI. La OS a 5 anni (Figura 32) fu del 95,4% nelle pazienti con SLN negativi mentre tra quelle con SLN positivo fu del 93,3% vs 92,5% rispettivamente per i due gruppi.

Figura 32: DFS ed OS tra i due gruppi di trattamento

Infine è stato dimostrato che che vi era una differenza significativa nell'incidenza e nel grado di severità del linfedema, a favore del gruppo sottoposto a RNI. Infatti il linfedema venne rilevato a 5 anni nel 23% delle pazienti sottoposte ad ALND vs l'11% di quelle sottoposte ad RNI, analogamente a quanto emerso dall'NSABP-B04 (anche se questo

studio aveva rilevato tassi superiori in entrambe i gruppi).

Il MA20 (208) è uno studio randomizzato che ha arruolato donne con rischio da moderato ad alto di recidiva regionale ossia donne con 1-3 SLN positivi o donne con linfonodi negativi ma ad alto rischio (tumori >5 cm o tumori >2 cm con meno di 10 linfonodi rimossi, ER-, grado 3 o con LVI). Un totale di 1832 pazienti sono state randomizzate ad ALND + WBI (whole breast irradiation) vs ALND + WBI + RNI. Ad un follow-up medio di 9,5 anni nessuna differenza è stata ossevata in termini di OS, con valori dell' 81,8% del gruppo sottoposto ad ALND+ WBI vs 82,8% nel gruppo che aveva ricevuto anche RNI. E' stata invece rilevata una differenza significativa nella DFS a favore del gruppo sottoposto anche a RNI. La DFS a 10 anni era infatti del 77% vs 82% rispettivamente nei due gruppi. Risultati migliori si osservatono nel gruppo sottoposto anche ad RNI per quanto riguarda la RFS (92,2% vs 95,2%) e DDFS (82,4% vs 86,3%) Contrariamente a quanto emerso dallo Z0011 in cui si dimostra che le pazienti con 1-2 SLN positivi sottoposte a chirurgia conservativa e WBI non necessitino di ulteriori trattamenti sull'ascella, i risutlati del MA-20 indicano che invece che la RNI, anche in aggiunta alla ALND, può risultare in un miglior controllo di malattia.

Savolt et al nel 2016 (209) ha pubblicato i risultati del follow-up a 8 anni dello studio

OTOASOR (the Optimal Treatment Of the Axilla-Surgery Or Radiotherapy after positive santinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer). Questo è uno studio

monocentrico randomizzatto di fase 3 che ha arruolato pazienti con tumori fino a 3 cm con ascella clinicamente negativa randomizzate prima della chirurgia ad ALND o a RNI. Globalmente 2106 pazienti vennero randomizzate e 474 con SLN positivi rimasero nell'analisi finale: 244 sottoposte ad ALND e 230 ad RNI. Le pazienti vennero sottoposte sia a chirurgia conservativa con WBI (l'82% del gruppo stottoposto ad ALND e l'84% del gruppo sottoposto ad RNI) che a mastectomia (il 18% ed il 26% rispettivamente nei due gruppi). Il 23,3% delle pazienti sotrtoposte ad ALND ricevettero anche RNI a seguito del riscontro di un numero di linfonodi positivi>4 o in caso di 1-3 linfonodi positivi ma in presenza di caratteristiche di alto rischio. La durata media del follow-up fu di circa 8 anni (97 mesi). Da questo studio è emerso che sia la RNI che la ALND hanno mostrato un eccellente e comparabile controllo locoregionale di malattia senza differenze significative ad u folllow-up medio di 8 anni relativamente al principale end-point ossia la AR. Infatti,

nonostante il 38,5% (94/244) delle pazienti sottoposte a dissezione avesse ulteriori linfonodi metastatici una AR è stata rilevata nel 2% (n=5) delle pazienti sottoposte ad ALND e nell'1,7% (n=4) di quelle sottoposte ad RNI. Non si sono osservate differenze significative neppure nei tassi di OS, che è risultata del 86,1% nel gruppo sottoposto ad ALND e del 91,3% nel gruppo sottoposto ad RNI. Di contro invece, i tassi di linfedema, parestesia, dolore e alterazioni della mobilità della spalla erano più alti nel gruppo sottoposto ad ALND (15,3%) rispetto che in quello sottoposto ad RNI (4,7%).

Gli studi AMAROS ed OTOASOR quindi hanno dimostrato che la RNI rispetto alla ALND è associata a tassi di sopravvivenze e di controllo locoregionale equivalenti ma con ridotta morbidità. Di conseguenza essa potrebbe rappresentare un'opzione di trattamento alternativa alla ALND in casi selezionati di pazienti paucimetastatiche in ascella, come ad esempio le pazienti sottoposte a mastectomia che erano state escluse dallo Z0011.

Nel 2014 l'America Society of Clinical Oncology (ASCO) (147) ha pubblicato le nuove linee guida che raccomandavano di non utilizzare la ALND in donne con carcinoma mammario early stage (T1-T2) che hanno 1 o 2 SLN metastatici candidate a chirurgia mammaria conservativa (BCS) e whole breast irradiation. Le linee guida invece raccomndano di effettuare una ALND in presenza di metastasi linfonodali in pazienti candidate a mastectomia o partial breast irradiation (confermato nell'update del 2016).

4.3 Prospettive future-lo Studio SOUND

La chiara tendenza nel trattamento del carcinoma mammario è verso una de-escaletion della chirugia ascellare, anche in presenza di coinvolgimento dei SLN. I dati emersi dallo studio ACOSOG Z0011 ed IBCSG 23-01 hanno rimesso in discussione il concetto stesso di SLNB, che ha perso molta della sua importanza. Infatti la SLNB è stata sviluppata come metodo per ottenere informazioni sullo stato dei linfonodi ascellari permettendo da un lato ai chirurghi di risparmiare alle pazienti con SLN negativo la morbidità correlata alla ALND e dall'altro lato di identificare le pazienti con SLN positivo come candidate ad una chirurgia ascellare più estesa. Questi studi hanno però dimostrato che non c'è nessun vantaggio in termini di outcomme nell'eseguire una ALND in presenza di 1-2 SLN positivi. Questo significa non solo che la ALND non mmigliora l'outcome ma anche che le informazioni ottenute rimuovendo i linfonodi non cambiano la prgnosi della malattia.

Inoltre l'impatto delle informazioni prognostiche fornite dallo stato dei linfonodi ascellari sul processo decisionale è meno importante rispetto al passato dal momento che il trattamento adiuvante è sempre più personalizzato in relazione alle caratteristiche bioologiche della mamalttia piuttosto che in base allo stato linfonodale stesso. Nello studio clinico AMAROS (94) che ha randomizzato le pazienti con SLN positivi ad ALND vs RNI il tipo di trattamento adiuvante non si modificava nei due gruppi suggerendo che informazioni dettagliate sullo stato dei linfonodi non modificano le raccomandazioni terapeutiche successive all'intervento.

Pertanto se la AR è inferiore a quella attesa nelle pazienti con SLN negativo , se è possibile raggiungere un eccellente controllo locale senza procedere a dissezione anche in pazienti con SLN positivi e se le informazioni relative all'estenzione del coinvolgimento linfonodale non influenzano le terapie adiuvanti e, più di tutto, non modificano la prognosi, sorgono le seguenti domande: abbiamo davvero bisogno di cercare un SLN? Abbiamo davvero bisogno delle informazioni ottenute dall'identificazione e dall'esame del SLN? Un'altro punto importante è la rilevanza clinica delle micrometastasi nel SLN. Infatti dopo l'introduzione della SLNB nella pratica clinica, la diagnosi di micrometastasi è marcatamente aumentata a causa della valutazione più accurata del SLN stesso. Tuttavia l'impatto prognostico delle micrometastasi nel SLN sembra minore se paragonato a quello delle micrometastasi diagnosticate nell'era pre-SLNB. Pertanto se le micrometastasi riscontrate nel SLN sono davvero correlate ad una prevalenza molto bassa di metastasi ulteriori ai linfonodi ascellari, se la presenza delle micrometastasi nel SLN non va presa in considerazione nel decidere la terapia sistemica e se in presenza di un MLN si può evitare la ALND, sorgono le seguenti domande: abbiamo davvero bisogno di ricercare un coinvolgimento limitato del SLN? Se non è così dovremmo tentare di passare da un metodo di staging chirurgico ad una metodica di imaging capace di identificare un coinvolgimento linfonodale rilevante per stadiare l'ascella?

Con queste premesse nel 2012 presso lo Eureopean Institute of Oncology di Milano (IEO) è stato disegnato lo studio multicentrico prospettico randomizzato SOUND (Sentinel node

vs Observation after axillary UltrasouND) (210) finalizzato a valutare se nessuna

chirurgia ascellare sia 'non inferiore' alla SLNB in termini di DDFS (sopravvivenza libera da malattia a distanza) in pazienti con carcinomi T1 ed ecografia ascellare negativa. Questo studio è stato effettuato basandosi sull' ipotesi che il non effettuare la SLNB in queste

pazienti non influenzi l'outcome e con la prospettiva che l'imaging possa in futuro sostituire la chirurgia nella stadiazione dell'ascella in donne con carcinoma mammario early-stage.Esso rappresente un passo ulteriore verso l'approccio di de-escalation della chirurgia ascellare finalizzato a migliorare la qualità di vita delle pazienti.

I criteri di eleggibilità e di esclusione sono riportati in Tabella Z1 e Z2.

Tabella Z1:Criteri di inclusione

Tabella Z2: Criteri di esclusione

Pazienti con carcinomi < o uguali a 2 cm candidate a chirurgia conservativa e con ascella clinicamente negativa vengono sottoposte ad ecografia ascellare per identificare un coinvolgimento linfonodale evidente o sospetto. Le pazienti in cui viene evidenziato un singolo linfonodo dubbio vengono sottoposte a FNAC. Le pazienti con FNAC sul linfonodo dubbio negativa o con ecografia ab initio negativa, verrano randomizzate in due gruppi: SLNB+-ALND e nessun trattamento chirurgico sull'ascella. Nel braccio sottoposto a SLNB non verrà effettuata la dissezione ascellare in caso di SLN negativo o in presenza di ITC e micrometastasi; la dissezione verrà effettuata solo in presenza di LS macrometastatico (Figura 33)

Figura 33: Disegno dello studio

Nel complesso verranno arruolate 1560 donne (780 per braccio) per decidere se il gruppo non sottoposto a trattamento sull'ascella abbia un outcome analogo all'altro.

Questo studio si fonda su 3 ipotesi:

-Evitare la chirurgia ascellare non peggiora l'outcome delle pazienti con carcinomi di piccole dimensioni

-L'assenza di informazioni patologiche relative al rischio di recidiva fornite dalla valutazione dello stato linfonodale non porta ad un peggiore outcome

-L'imaging preoperatorio dell'ascella può identificare i pazienti con un coinvolgimento linfonodale rilevante

Esso ha un duplice scopo:

-Determinare se sia sicuro non effettuare la SLNB quando l'imaging preoperatorio indica che l'ascella è libera da malattia

-Determinare se quando l'imaging preoperatoro indica che l'ascella non è coinvolta le terapie adiuvanti possono essere decise adeguatamente in base alle caratteristiche biologiche del tumore primitivo senza le informazioni prognostiche ottenute con la SLNB Il completamento del reclutamento è atteso per il 2017.In attesa dei risultati relativi al principale end-point dello studio, nel 2016 è emersa una ppubblicazione da parte degli autori relativa ad un'analisi condotta sulle prime 180 pazienti arruolate nello studio