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Cancers canalaires et lobulaires : Quelles sont les différences pour l’anatomo-cyto-pathologiste ?

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Academic year: 2022

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Parmi les nombreux types histologiques différents que le cancer du sein com- porte, les carcinomes canalaires et lobulaires se distinguent et souvent s’opposent sur différents critères pathologiques. D’abord la fréquence :

Les carcinomes canalaires et lobulaires constituent les deux types histologiques les plus fréquents de cancers infiltrants du sein. La forme canalaire domine l’en- semble des types histologiques et représente plus de la moitié des types histolo- giques des carcinomes infiltrants. La forme lobulaire, seconde par sa fréquence, ne constitue que 5 à 10 % des cancers. Sa fréquence a toutefois augmenté par la recon- naissance de nouveaux sous-types auparavant rattachés aux formes canalaires. De plus, les traitements hormonaux, contraceptifs oraux (1) et surtout traitement hor- monal substitutif (2, 3), ont également été incriminés dans l’augmentation préfé- rentielle des formes lobulaires par rapport aux formes canalaires chez les femmes de plus de 50 ans.

Définition et aspect microscopique

Le carcinome canalaire infiltrant tient son nom de l’origine présumée des cellules tumorales : selon les travaux de Wellings, la majorité des cancers naîtraient de la jonction entre canal galactophore terminal et lobules (4). Toutefois, il s’agit sur le plan histologique d’une définition par exclusion, ce carcinome ne devant présenter aucune caractéristique d’autres types histologiques individualisés (5). Il constitue ainsi un groupe hétérogène de tumeur.

Le carcinome lobulaire infiltrant est constitué de cellules non cohésives (figure 1), se disposant isolément ou s’agençant de façon caractéristique en file indienne (5). Il est généralement associé à une composante lobulaire in situ. Cette définition recouvre uniquement la forme commune. De nombreux sous-types sont aujour- d’hui identifiés, selon l’aspect cytologique des cellules carcinomateuses (histiocy- toïde, à cellules indépendantes, pléomorphe, apocrine) et selon la disposition archi- tecturale (tubulo-lobulaire, trabéculo-cordonnale, alvéolaire, solide).

Quelles sont les différences pour l’anatomo-cyto-pathologiste ?

J.-M. Guinebretière

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Le carcinome lobulaire dans sa forme commune associe un aspect cytologique et architectural caractéristique. Les cellules, peu nombreuses, sont généralement de petite taille, à noyaux arrondis et réguliers entre eux, et comportent des cytoplasmes peu abondants, souvent occupés par des vacuoles de mucosécrétion (figure 1). En raison de leur caractère non cohésif, les cellules infiltrent le tissu mammaire sous forme d’éléments isolés ou se groupent en file indienne (figure 2). L’activité mito- tique est extrêmement faible et les emboles vasculaires rares (6). En immuno-histo- chimie, les carcinomes lobulaires sont caractérisés par la perte d’expression pour la cadhérine E (figure 2) alors que les autres formes, notamment canalaires, sont posi- tives (7). La cadhérine E est une molécule exprimée dans les épithéliums qui est impliquée dans l’adhésion entre cellules. Sa détection par immuno-histochimie se révèle utile en cas de prélèvements de petite taille (microbiopsie) et lors de formes particulières, variantes ou forme mixte (8). Cette perte d’expression pour cette molécule d’adhésion s’accorde avec la faible cohésion des cellules infiltrant isolé- ment, alors que la forme canalaire constitue des placards ou des tubes (9).

Figure 1 - Carcinome lobulaire infiltrant (HES x 40). La tumeur est formée de cellules de taille et de forme homogènes, isolées ou constituant des files indiennes.

Figure 2 - Carcinome lobulaire infiltrant (Cadhérine E, x 400). Le marquage par la cadhérine est visible sur les canaux galactophores normaux sous forme d’un marquage membranaire rouge. Le carcinome lobulaire, ici pléomorphe, est totalement négatif.

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Le carcinome canalaire apparaît beaucoup plus hétérogène d’une tumeur à l’autre et au sein d’une même lésion. Il est généralement constitué de cellules de plus grande taille et irrégulières entre elles, pourvues de cytoplasme plus abondant et d’éosinophiles. Ces cellules sont plus cohésives, s’agençant tantôt en tubes, en travée ou en massifs, plus rarement adoptant une architecture syncitiale. La composante in situ, présente dans plus de 80 % des cas, est généralement intracanalaire (figure 3).

Une particularité du carcinome lobulaire consiste en la rareté des calcifications qui lui sont associées : celles présentes sont souvent situées dans des lésions bénignes d’accompagnement comme des kystes ou de l’adénose, parfois secondairement colonisées par le carcinome. Très rarement, des calcifications s’observent dans la composante lobulaire in situ lorsque celle-ci est importante, étendue aux canaux galactophores, et comporte une comédonécrose (10).

Cette rareté, par rapport aux autres formes, fait considérer que le carcinome lobulaire, qu’il soit in situ ou infiltrant, n’induit pas de calcifications.

Les variantes du carcinome lobulaire sont nombreuses et d’individualisation plus récente. En fait, ces aspects sont fréquemment rencontrés mais minoritaires et associés à la forme commune qui représente généralement plus de 70 % de la sur- face tumorale. Ces formes correspondent d’abord à des aspects cytologiques parti- culiers :

– la variante apocrine, formée de grandes cellules dont les abondants cytoplasmes sont éosinophiles et granuleux et les noyaux centrés par un nucléole proéminent ; – la forme histiocytoïde est constituée de cellules plus allongées, à noyaux excentrés et à cytoplasmes abondants mimant des histiocytes (11) mais dont l’expression des marqueurs épithéliaux et des récepteurs hormonaux permet de classer comme carcinome (12) ;

Figure 3 - Carcinome canalaire infiltrant (HES x 50). Les cellules tumorales s’agencent en tubes et canaux dont l’aspect est assez similaire aux canaux galactophores normaux. Elles infiltrent le tissu normal et la graisse, entourée d’une stroma réaction fibro-élastosique et s’accompagnent d’une composante intracanalaire de type massif

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– enfin, la forme pléomorphe, aux cellules à l’anisonucléose marquée et à l’activité mitotique souvent importante (figure 4). C’est cette variante qui peut surexprimer Her2 (13).

Ces trois formes ont une disposition architecturale et un mode d’extension iden- tique à celui de la forme commune. Les autres variantes correspondent à des carci- nomes formés de cellules de type lobulaire, mais de disposition architecturale diffé- rente (figure 5) – soit sous forme de travées, de tubes, d’alvéoles (14) – massive (15) ou associant des tubes (16). Leur plus grande densité cellulaire et leur « stroma- réaction » plus abondante constituent, à l’inverse de la forme commune, un nodule plus ou moins bien délimité pouvant se palper, être visible en imagerie et s’indivi- dualiser sur la pièce opératoire. L’âge de survenue de ces variantes histologiques est discuté selon les séries, survenant pour certains chez des patientes plus âgées, pour d’autres chez des patientes plus jeunes que la forme commune.

Figure 4 - Carcinome lobulaire infiltrant, variante pléomorphe (HES x 400). Cette forme se caractérise par de plus grandes cellules tumorales, à cytoplasme abondant, à noyau irrégulier, avec de nombreuses mitoses. Un infiltrat lymphocytaire est ici associé à la tumeur.

Figure 5 - Carcinome lobulaire infiltrant variante alvéolaire (HES x 400). La tumeur est constituée par des cellules dont l’aspect cytologique est de type lobulaire mais qui se dispo- sent en alvéoles ou en petites travées. La cadhérine E est négative.

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Mode d’extension et stroma réaction

Le mode de propagation du carcinome lobulaire dans sa forme commune est égale- ment caractéristique : les cellules infiltrent les lobules mammaires, les canaux, la graisse, le muscle sous-jacent sans les détruire et en induisant de minimes modifi- cations. Elles se propagent le long des canaux et des axes vasculo-nerveux qu’elles préservent, ne constituant pas un nodule, mais une lésion faite de multiples prolon- gements en continuité (figure 6). Cette particularité explique le caractère multicen- trique et multifocal rapporté au carcinome lobulaire. L’infiltration insidieuse des cellules est responsable de l’absence de tumeur visible facilement identifiable en cli- nique, en imagerie et en macroscopie. La lésion se traduit à un stade tardif par une plage indurée, se démarquant du tissu mammaire normal, généralement mal déli- mitée et dont la taille est souvent inférieure à l’extension des lésions appréciée en microscopie. Les signes cliniques et radiologiques tardifs et l’infiltration insidieuse expliquent la taille plus grande de cette variété tumorale au moment du diagnostic.

La stroma-réaction est modérée, principalement fibreuse et pauvre en vaisseaux, en comparaison avec la forme canalaire.

Ce caractère peut en partie expliquer la prise de contraste faible ou non caracté- ristique parfois observée en IRM et en scanner après injection de produit de contraste. La stroma-réaction, pauvre en éléments inflammatoires, entoure les cel- lules mais respecte également les structures préexistantes.

À l’inverse, le carcinome canalaire infiltrant se propage aussi de proche en proche, mais détruit progressivement les structures qu’il infiltre, remplacées pro- gressivement par la stroma-réaction abondante fibreuse ou inflammatoire (figure 7). Lorsqu’elle est fibreuse, les fibres hyalines qui la constituent ont une capacité élastique qui assure une attraction du tissu mammaire (bandes fibreuses) constituant les spicules. En cas de stroma-réaction inflammatoire ou vasculaire, la tumeur tend à refouler le tissu mammaire et constitue un nodule plus ou moins bien délimité.

Figure 6 - Carcinome lobulaire infiltrant (HES x 25). La tumeur infiltre le tissu fibro-adipeux et les structures glandulaires normales, se propage le long des canaux et des vaisseaux mais sans les détruire ce qui respecte l’architecture normale du sein.

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Cette stroma-réaction est riche en vaisseaux, anormaux sur le plan fonctionnel et microscopique, à l’origine d’une plus grande perméabilité qui se traduit par une prise de contraste rapide en IRM et scanner après injection de produit de contraste.

Facteurs pronostiques

Le grade SBR

Il avait été conçu à l’origine pour permettre de différencier au sein du grand nombre de carcinomes canalaires ceux ayant des pronostics différents afin de pou- voir leur appliquer des traitements différents (17). Puis son utilisation s’est progres- sivement étendue aux autres formes histologiques après avoir prouvé qu’il conser- vait sa valeur pronostique (18). Ses critères se sont précisés afin d’améliorer sa reproductibilité (19, 20). En considérant uniquement le carcinome lobulaire de forme classique, le grade histopronostique SBR s’avère presque constant, évalué à SBR 2 (3 pour la différenciation, 2 pour l’anisonucléose et 1 pour l’activité mito- tique) en raison du grand monomorphisme de la tumeur. L’évolution du carcinome lobulaire (survie globale et sans rechute) est similaire à celle des carcinomes de grade SBR 2. Toutefois la constance du grade SBR assure une moins bonne discri- mination au sein de l’ensemble des carcinomes lobulaires des tumeurs ayant une évolution plus favorable ou péjorative, évolution que l’on doit prédire en utilisant les autres facteurs comme l’envahissement ganglionnaire, la taille, l’état des récep- teurs hormonaux, etc.

Deux exceptions au grade SBR doivent être signalées pour le carcinome lobu- laire :

– la variante pléomorphe qui est constituée de cellules de plus grande taille, à l’ani- sonucléose et l’activité mitotique plus marquées la faisant classer généralement comme SBR 3. Son pronostic est plus péjoratif que celui de la forme commune Figure 7 - Carcinome canalaire infiltrant (HES x 50). Le tissu normal, essentiellement adi- peux, est progressivement détruit lors de l’infiltration tumorale, remplacé par la stroma-réac- tion ici fibro-élastosique et par les éléments carcinomateux.

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(21;22), avec des taux de récidives et métastases élevés, proche de ceux des tumeurs de grade SBR 3.

– la forme tubulo lobulaire : la présence d’une différentiation tubuleuse permet de classer cette forme comme un SBR 1. Son évolution est aussi plus favorable que la forme commune, équivalente à celle des carcinomes canalaires de grade SBR 1, mais toutefois moins bon que les formes tubuleuses pures (16).

Envahissement ganglionnaire

Il n’est pas rapporté de différences importantes pour la fréquence de l’envahis- sement ganglionnaire axillaire, inférieure de 3 à 10 % pour le carcinome lobulaire ni pour le nombre de ganglions métastatiques entre ces deux types histologiques.

Pourtant l’infiltration ganglionnaire des carcinomes lobulaires est particulière : elle s’effectue sous forme de cellules isolées débutant au niveau des sinus périphériques, réalisant un aspect dit réticulé. La petite taille des cellules et leur régularité les ren- dent difficiles à distinguer des cellules ganglionnaires normales, en particulier les histiocytes sinusaux. La présence de ces envahissements est sous-estimée, comme le montrent les études immuno-histochimiques qui identifient jusqu’à 30 % des méta- stases supplémentaires (23, 24). Toutefois, ces envahissements ganglionnaires minimes détectés seulement par immuno-histochimie semblent ne pas avoir de valeur péjorative par rapport à la forme canalaire (24, 25), si bien que l’immuno- marquage n’est pas recommandé systématiquement pour les curages axillaires. Par contre, l’immuno-histochimie est indispensable pour la technique du ganglion sen- tinelle car la découverte de micrométastases, voire de cellules tumorales isolées à une valeur prédictive pour le risque d’envahissement du reste du curage axillaire et conduit à réaliser un curage axillaire complet (26, 27).

Emboles vasculaires

Leur présence est particulièrement rare dans le carcinome lobulaire malgré le taux presque équivalent de métastases ganglionnaires et même en cas de volumineux ganglions métastatiques. Cette rareté tient probablement à la difficulté de les détecter microscopiquement en raison du caractère unicellulaire de l’infiltration à la différence du carcinome canalaire qui forme des placards ou massifs, plus facile- ment identifiables dans la lumière des vaisseaux qu’ils distendent.

Récepteurs hormonaux

Le carcinome lobulaire exprime plus fréquemment les récepteurs hormonaux que la forme canalaire (28), récepteurs aux estrogènes à des taux variant de 70 % à 95 % suivant les séries et pour la progestérone de 60 % à 70 % (figure 8). Les taux sont plus élevés avec la technique immuno-histochimique comparée à la technique biologique. Celà tient à la faible densité cellulaire de la tumeur par rapport au reste du tissu et à la difficulté de repérer la zone tumorale par le pathologiste. La forme

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alvéolaire serait la plus fortement positive alors que la variante pléomorphe la plus faiblement marquée (29).

Le carcinome lobulaire ne comporte peu ou pas d’anomalie de la p53 ni d’hy- perexpression d’her2 ou d’anomalie de l’apoptose (30).

Extension métastatique

Les extensions métastatiques du carcinome lobulaire infiltrant sont aussi fréquentes que celles des carcinomes canalaires, à des sites communs comme l’os, le poumon, le foie, mais avec une fréquence plus faible (31, 32). De façon plus caractéristique, il peut se localiser aux séreuses, à la plèvre mais surtout au péritoine et aux méninges et envahir par contiguïté un ou plusieurs organes de voisinage, les ovaires (Krukenberg), ou l’estomac. Leur développement peut s’effectuer en surface ou bien infiltrer en profondeur et induire alors une symptomatologie évoquant une deuxième tumeur primitive comme un carcinome à cellules indépendantes de l’es- tomac ou un carcinome mucosécrétant de l’ovaire. L’antécédent de carcinome lobu- laire précédemment diagnostiqué doit par principe faire envisager la possibilité de métastase et faire réaliser une étude immuno-histochimique qui permet générale- ment de rattacher la nouvelle localisation à la tumeur mammaire grâce à la forte positivité des récepteurs hormonaux et des cytokératines de bas poids moléculaire.

Une localisation rare du carcinome lobulaire, plus particulière à la forme histio- cytoïde, répond à la paupière. C’est cette localisation rare, révélatrice dans la série princeps, qui a permis d’identifier cette variante (11), dont le diagnostic microsco- pique est difficile. La lésion mammaire primitive est d’identification souvent diffi- cile et nécessite un bilan d’imagerie complet intégrant l’IRM ou le scanner.

Figure 8 - Carcinome lobulaire infiltrant (Récepteurs progestérone x 400). Les noyaux des cellules carcinomateuses apparaissent presque tous marqués en marron, avec des intensités différentes alors que les noyaux des cellules normales, fibroblastes et lymphocytes ne sont pas marqués, apparaissant bleus.

(9)

Conclusion

Bien que les carcinomes canalaires et lobulaires soient les deux formes les plus fré- quentes de cancer infiltrant du sein, d’agressivité sensiblement comparable, ils s’op- posent sur de nombreux points. Ainsi, la forme lobulaire voit son incidence aug- mentée par l’exposition aux différents traitements hormonaux. L’infiltration du tissu mammaire qu’elle occasionne est majeure, dépassant souvent les estimations cliniques et radiologiques, à l’origine des tailles importantes observées. Ses caracté- ristiques biologiques sont celles d’une tumeur bien différenciée, faible taux de pro- lifération, forte expression pour les récepteurs hormonaux, absence d’anomalie de la p53, de la voie d’apoptose ou d’hyperexpression d’Her2. Les sites métastatiques diffèrent également avec une prédilection pour les séreuses (péritoine, méninges) pour la forme lobulaire. Enfin, il semblerait que cette forme réponde moins bien à la chimiothérapie que la forme canalaire en néo-adjuvant (33, 34). Toutes ces diffé- rences inciteraient à développer des attitudes thérapeutiques et des modalités de surveillance différentes.

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