Ablazione del RRA con rhTSH

Nella pratica clinica routinaria, il protocollo di amministrazione comune consiste in un'iniezione di rhTSH (0,9 mg IM.) per due giorni consecutivi. La misurazione della Tg viene effettuata in condizioni basali e dopo 48 e 72 ore dopo la seconda iniezione di rhTSH. La misurazione della Tg deve sempre essere associata alla rilevazione degli anticorpi anti-Tg (AbTg). Se gli AbTg risultano essere positivi, a causa della loro interferenza, la misura della Tg diventa inaffidabile. Se viene richiesto un STC diagnostica, la dose di tracciante 131-I (4 mCi) deve essere somministrata 24 ore dopo la seconda iniezione e la STC eseguita dopo 48 ore dall'amministrazione 131-I. L’attività da utilizzare per RRA (basse attività quale 30 mCi vs alte attività come 100 mCi) rappresenta ancora oggi argomento di acceso dibattito.

Sebbene l'indicazione alla preparazione con rhTSH per l'ablazione del residuo fu approvata per l'utilizzo di attività di 131-I elevate (come 100 mCi), a seguito di studi che dimostrano una efficacia ablativa sovrapponibile anche con attività minori,oggi il rhTSH può essere utilizzato anche con attività di 30 mCi. Già nel 2002 Pacini et. al., in uno studio prospettico e randomizzato, ha confrontato pazienti trattati con 30 mCi sia in ipotiroidismo con o senza stimolazione con rhTSH e pazienti in eutiroidismo dopo stimolazione con rhTSH. Lo scopo dello studio di Pacini et al. era stato quello di valutare se la stimolazione con rhTSH poteva essere utilizzata nell’ablazione del residuo tiroideo post-chirurgico in pazienti con carcinoma differenziato della tiroide usando una dose standard di 30 mCi di 131-I: il successo ablativo era stato confrontato nei tre gruppi di pazienti diversamente trattati (in ipotiroidismo con o senza stimolazione con rhTSH e in eutiroidismo con stimolazione con rhTSH). Si osservava però che la percentuale ablativa era significativamente maggiore nel gruppo di pazienti in ipotiroidismo (con o senza

rhTSH) rispetto ai pazienti eutiroidei trattati con rhTSH e pertanto l’impiego del rhTSH nell’ablazione con basse dosi subiva una battuta d’arresto. Un più recente studio di Pacini et al. ha dimostrato non solo una efficacia ablativa con attività di 131-I di 50 mCi pari a quella attenuta con 100 mCi ma tale efficacia si otteneva anche nei pazienti con metastasi linfonodali a rischio intermedio. Infine uno studio prospettico randomizzato ha confrontato l'efficacia ablativa di una dose bassa fissa di 131-I (30 mCi) in pazienti a basso rischio, sia in ipotiroidismo che in eutiroidismo dopo stimolo con rhTSH, previa breve interruzione della terapia con LT4 (4 giorni). Il successo dell'ablazione nei pazienti eutiroidei era equivalente a quello ottenuto nel gruppo dei pazienti in ipotiroidismo. Recentemente due grandi studi multicentrici randomizzati condotti rispettivamente in Francia (studio Estimabl) ed in Inghilterra (studio Hilo), hanno dimostrato che una percentuale ablativa simile veniva ottenuta in 4 gruppi di pazienti con DTC randomizzati, preparati o con rhTSH o in ipotiroidismo e trattati con 30 o 100 mCi di 131-I (1.1 GBq e 3.7 GBq). In particolare, da Gennaio 2007 a Luglio 2010, sono stati coinvolti 24 e 29 centri rispettivamente in Francia ed in Inghilterra e sono stati eletti pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni, con DTC a basso rischio (T1-T2; Nx-N1) nello studio francese e pazienti con rischio basso ed intermedio (T1- T3 con o senza coinvolgimento linfonodale) nello studio inglese. Tutti i pazienti sono stati assegnati casualmente ad uno dei quattro gruppi di studio: basse attività o alte attività di 131-I ognuno combinato con rhTSH o l’ipotiroidismo. L’obbiettivo primario era rappresentato dalla percentuale del successo ablativo valutato circa a 6-9 mesi dall’ablazione e definito da un esame ecografico del collo negativo, dal riscontro di un valore di Tg stimolata dopo rhTSH <1 ng/ml o dalla scintigrafia totale corporea diagnostica con 131-I negativa nei pazienti con AbTg positivi nello studio francese; diversamente nello studio inglese il successo ablativo veniva confermato dal riscontro di una valore di Tg stimolata con rhTSH < 2 ng/ml o da una scintigrafia totale corporea diagnostica negativa nei pazienti con AbTg positivi. Il

successo ablativo veniva ottenuto rispettivamente in 180/214 (85%) e 182/214 (85%) pazienti dei gruppi che avevano ricevuto una bassa attività di radioiodio contro i 180/210 e 184/207 (88.9%) pazienti del gruppo che aveva ricevuto alte attività di radioiodio. Il successo ablativo risultava simile anche se venivano confrontati i pazienti preparati con rhTSH (183/210 pazienti, 87.1 %) con i pazienti preparati con l’ipotiroidismo (183/211 pazienti,86,7%).

Da segnalare che mentre in uno studio sono stati arruolati solo pazienti con DTC a basso rischio nell’altro studio sono stati inclusi pazienti con DTC sia a basso che rischio intermedio. Questi due studi hanno chiarito definitivamente la questione se le basse attività di 131-I e la stimolazione con rhTSH possano essere utilizzate tranquillamente per ottenere la RRA.

Infine abbiamo riscontrato in letteratura alcuni studi che dimostrano che le “miniattività” (0.74 GBq/20 mCi) potrebbero essere efficace quanto le basse attività (1 GBq/27 mCi) di 131-I e non solo potrebbero essere utili nell’individuare metastasi linfonodali o metastasi a distanza nei pazienti con DTC a basso rischio preparati o con rhTSH o in ipotiroidismo. Nel DTC sono necessari almeno 10 anni di follow-up per stabilire che l'efficacia terapeutica sia accompagnata anche da una efficacia duratura e che il rischio di recidiva non sia diverso tra le due strategie. Ad oggi gli studi condotti su pazienti con DTC preparati per la RRA con rhTSH hanno follow-up brevi. Alcuni dati iniziali su periodi di follow-up relativamente brevi sono già disponibili: nel 2009 Elisei et al. hanno dimostrato che, dopo un follow-up mediano di 3.7 anni, pazienti con DTC a basso rischio preparati per la RRA con rhTSH o in ipotiroidismo presentavano una percentuale di recidiva/persistenza di malattia sovrapponibile. Tuttle et al, in uno studio retrospettivo, non randomizzato e non controllato, hanno dimostrato che dopo un follow-up breve (mediana 2,5 anni), la percentuale di persistenza di malattia e la recidiva di malattia erano sovrapponibile nei due gruppi. Percentuali simili sono state ottenute da Rosario et al. che

hanno confermato una percentuale del successo ablativo simile utilizzando basse o alte attività di 131-I con rhTSH o dopo sospensione della terapia ormonale sostitutiva dopo un follow-up minimo di almeno 5 anni.

2.2.6 RhTSH nel trattamento delle metastasi

L'uso di 131-I nel carcinoma tiroideo differenziato (DTC) si basa su oltre 60 anni di esperienza clinica. Le indicazioni cliniche di 131-I sono:

-il trattamento iniziale dopo la tirodectomia totale

-il trattamento del linfonodo e / o metastasi a distanza e / o recidiva locoregionale nella malattia avanzata.

Circa il 10-15% dei pazienti con DTC sviluppa metastasi a distanza con il 50% della mortalità dopo 20 anni. I siti più frequenti di metastasi a distanza sono il polmone e / o l'osso seguiti dal sistema nervoso centrale, dalla pelle e dal fegato; raramente il DTC coinvolge il rene, la ghiandola surrenale e l'ovaio.

Il radioiodio è il trattamento di prima scelta nelle metastasi piccole o non resecabili che conservano la proprietà di captare radioiodio, mentre, in caso di grandi masse tumorali, l'approccio più appropriato è quello chirurgico. In pazienti selezionati con malattia localizzata isolata la chirurgia potrebbe essere curativa e in ogni caso potrebbe aumentare l'efficacia del trattamento con 131-I.

Nei pazienti con DTC che presentano un quadro clinico con un importante coinvolgimento metastatico, il trattamento con 131-I seguito dalla STC è l'approccio più appropriato. Sfortunatamente nelle metastasi polmonari macroscopiche o nelle metastasi ossee si può ottenere solo una risposta parziale o la stabilizzazione della malattia, ma nel

caso delle metastasi polmonari microscopiche è possibile ottenere una remissione completa nella maggior parte dei casi.

La preparazione dei pazienti prima del trattamento terapeutico è fondamentale al fine della buona riuscita di quest’ultimo. Le condizioni più importanti sono:

-un livello di TSH adeguato

-evitare l’uso di farmaci contenenti elevate quantità di iodio (ad es. mezzo di contrasto per TC, amiodarone ecc.) e, per alcuni autori, anche una dieta a basso contenuto di iodio. Un livello adeguato di assorbimento intracellulare del radioisotopo può essere ottenuto quando i livelli sierici di TSH sono superiori a 25-30 mU / L. Storicamente questa condizione è stata ottenuta attraverso la sospensione di LT4. Oggigiorno un alto valore di TSH può essere ottenuto da rhTSH. Attualmente l'uso di rhTSH è approvato nel follow- up dei pazienti con DTC e per l'ablazione dei residui tiroidei ma non ancora per il trattamento della malattia metastatica. Nonostante ciò molti studi clinici hanno mostrato risultati incoraggianti in pazienti con DTC metastatico trattati dopo la preparazione con rhTSH (uso compassionevole). Sfortunatamente nessuno di questi studi era prospettico o randomizzato. Solo due studi hanno valutato gli effetti terapeutici ottenuti dopo somministrazione di rhTSH e sospensione di LT4 nel carcinoma tiroideo differenziato avanzato e, tra questi, in particolare, uno studio di Jarzab et al., in cui non è stata riscontrata differenza alcuna sia in termini di sicurezza che di efficacia nel trattamento di pazienti con DTC in fase avanzata; tuttavia questo studio è stato influenzato dal trattamento di alcuni pazienti con acido retinoico redifferenziante.

Per quanto riguarda l’attività di 131-I da somministrare, in alcuni centri l'attività da somministrare viene calcolata con dosimetria mentre altri centri preferiscono somministrare dosi “fisse” di 131-I sulla base di ampie esperienze cliniche. Al giorno d'oggi non ci sono studi randomizzati e prospettici per valutare il vantaggio clinico

dell'utilizzo di dosi fisse anziché di un approccio dosimetrico. Dobbiamo anche considerare che la dosimetria non è esente da errori di standardizzazione.

Le attività routinarie utilizzate nella pratica clinica sono: -5,5 Gbq (150 mCi) per metastasi linfonodali e recidiva locale; -5,5-7,4 Gbq (150-200 mCi) per metastasi polmonari;

-7,4 Gbq per metastasi ossee.

L'effetto terapeutico deve essere valutato attraverso la misurazione della Tg sierica e le tecniche di imaging convenzionali. Il trattamento delle metastasi con radioiodio ad alte dosi può essere periodicamente ripetuto se sono presenti queste condizioni:

• quando la STC post-terapeutica mostra l'assorbimento di radioiodio nelle lesioni secondarie;

• quando si osservano benefici clinici e / o stabilizzazione della malattia.

A volte la stabilizzazione della malattia e dei livelli di Tg senza alcuna variazione di diametro delle lesioni suggerisce un approccio di vigile attesa (“wait and see”) che evita la somministrazione di altre dosi di 131-I che aumentano l'attività cumulativa e la possibilità di effetti collaterali. Quando vengono dimostrati benefici clinici, i trattamenti con 131-I vengono somministrati almeno ogni 6 mesi monitorando la funzione del midollo osseo.

Per verificare l'efficacia del trattamento con 131-I, è necessario eseguire una STC post- dose dopo 4-5 giorni. L'obiettivo della STC è rilevare l'assorbimento di 131-I nelle lesioni secondarie. Dopo 3-6 mesi il trattamento deve essere valutato con tecniche di imaging convenzionali. La misurazione della Tg sierica è un importante fattore di risposta e una diminuzione dei valori di Tg è correlata positivamente con la riduzione della massa tumorale.

Gli effetti collaterali precoci del radioiodio sono dolore locale, disgeusia, nausea, vomito. Più frequenti sono la sialoadenite e la xeroftalmia. Una riduzione dell'ematopoiesi è

sempre presente e nel 10-20% dei casi si riscontrano irregolarità del ciclo mestruale. Il nadir di conta piastrinica si osserva dopo 4-6 settimane. Gli effetti collaterali tardivi devono essere osservati dopo molti anni dal trattamento. Gli effetti deterministici sono: alterazione della fertilità, fibrosi polmonare e danno a carico del midollo osseo. Gli effetti stocastici sono: induzione secondaria del tumore e alterazioni germinali.

Nel DTC il trattamento con alte dose di 131-I può avere un'efficacia diversa a seconda di alcuni parametri:

• entità dell'assorbimento; • diametro della lesione;

• caratteristiche biologiche della malattia.

Circa il 70-75% delle recidive loco-regionali è rappresentato da metastasi linfonodali. Il trattamento di scelta in questi pazienti è un intervento chirurgico seguito dalla somministrazione di131-I

Nei pazienti con piccole lesioni, 131-I potrebbe essere un'alternativa alla chirurgia. In ogni caso lo iodio radioattivo ha una percentuale maggiore di successo per lesioni inferiori a 1 cm. Le lesioni più grandi rispondono positivamente solo nel 20% dei casi mentre l'80% continua a mostrare assorbimento anche dopo diversi cicli di iodio. Il coinvolgimento polmonare con presenza di micronoduli non visibili con le comuni tecniche di imaging, mostra una risposta migliore rispetto alle grandi metastasi nummulari. La prima opzione terapeutica per metastasi ossee, specialmente nei pazienti giovani (meno di 45 anni) è la chirurgia seguita da 131-I. Gli aspetti da considerare nella scelta del trattamento sono la presentazione clinica, il sito della lesione, il rischio di frattura, il coinvolgimento neurologico e il dolore. Il trattamento con radioiodio di queste lesioni, multiple o non resecabili, è generalmente palliativo. Particolare attenzione deve essere focalizzata sulla possibile insorgenza di edema ad eziologia attinica nel trattamento di metastasi vertebrali, che potrebbe essere critico per la possibile compressione

neurologica. In questo caso dovrebbe essere sempre considerato un trattamento profilattico con steroidi. Le metastasi cerebrali sono molto rare, più frequenti nei pazienti anziani con malattia avanzata e prognosi peggiore. In caso di lesioni isolate si deve prendere in considerazione il trattamento chirurgico e la radioterapia a fasci esterni. I dati sull'efficacia di radioiodio in questo tipo di localizzazione sono molto scarsi. In ogni caso, prima del trattamento con radioiodio e prima della stimolazione con rhTSH, la terapia steroidea profilattica è fortemente raccomandata per evitare l'aumento della lesione e del fenomeno infiammatorio dopo il trattamento con 131-I.

Per i pazienti con DTC avanzato che non rispondono al trattamento con radioiodio una delle strategie terapeutiche è la chemioterapia che, sfortunatamente, ha solo una parziale utilità clinica. L'uso di rhTSH come terapia adiuvante con agenti chemioterapici come carboplatino ed epirubicina, è stato studiato da Santini et al. In un piccolo gruppo di pazienti pre-trattati con rhTSH e THW. Il tasso di risposta globale dei pazienti trattati con rhTSH è stato dell'81%, superiore rispetto ai dati precedentemente pubblicati su pazienti trattati in pazienti metastatici radioresistenti, trattati solo con chemioterapia.

2.2.7 Sicurezza nell’utilizzo del rhTSH

La terapia radioablativa ad alte dosi di131-I si è dimostrata una terapia molto bene tollerata dai pazienti. Gli effetti collaterali, infatti, si sono rivelati assenti nella gran parte dei casi e, quando presenti, lievi e transitori. Tuttavia, un'importante considerazione sulla sicurezza in relazione alla somministrazione di rhTSH riguarda una potenziale stimolazione da parte del TSH dell'espansione tiroidea. Questa possibilità merita particolare attenzione nei pazienti con metastasi note o sospette del sistema nervoso centrale o metastasi spinali: in questi casi infatti, l’espansione della massa potrebbe

determinare compressione delle principali strutture anatomiche e complicanze neurologiche, respiratorie o di altro tipo. E’ inoltre richiesta un'attenzione particolare per i pazienti con lesioni ingombranti del collo, residui tumorali o entrambi, soprattutto se hanno una scarsa riserva polmonare a causa della fibrosi polmonare per aver ricevuto elevate attività cumulative di radioiodio precedentemente o per altre cause.

In uno studio di 54 pazienti, per esempio, Jarzab et al. hanno riportato insorgenza di lievi parestesie alle estremità in due delle 21 somministrazioni di rhTSH in pazienti con metastasi spinali e cerebrali. Hanno anche riportato fratture patologiche della colonna vertebrale confermate radiologicamente accompagnate da paraparesi la notte dopo la somministrazione di radioiodio, in una donna di 53 anni con una grande metastasi vertebrali. Inoltre, l'edema del tumore al collo si è sviluppato, a partire dal secondo giorno di applicazione del rhTSH, in tre dei 20 pazienti con massicci infiltrati del collo; l'edema era accompagnato da una sensazione di soffocamento in due dei pazienti e da dispnea nell'altro. Una mezza dozzina di casi simili sono stati riportati altrove.

In tre studi è stata osservata esacerbazione transitoria da moderata a grave del dolore osseo in pazienti con metastasi ossee dopo la somministrazione di rhTSH. Tale esacerbazione si è verificata nel 25% (8/32) dei corsi somministrati a pazienti con metastasi ossee nel più grande di questi studi. Di notevole interesse è il fatto che, nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno dichiarato che l'aumento del dolore osseo era più breve, più lieve o entrambi, dopo la somministrazione di rhTSH rispetto alla sospensione di LT4 e che, in nessun caso, si asseriva che fosse più duraturo o più grave. Si dovrebbero notare tre punti sull'aumento dimensionale del tumore dopo la somministrazione di rhTSH:

o In primo luogo che la sua rapida insorgenza, la sua risposta alla somministrazione di glucocorticoidi e i reperti radiologici di edema peritumorale o, meno comunemente, di emorragia, nei casi pubblicati, suggeriscono fortemente che

l'aumento delle dimensioni sia attribuibile al tumore più che alla crescita indotta. Tuttavia, ci possono essere casi rari in cui non è possibile escludere la stimolazione della crescita tumorale da parte di rhTSH.

o In secondo luogo, l'utilizzo del rhTSH ora prevede la premedicazione con glucocorticoidi nei pazienti che presentano lesioni note o sospette in spazi confinati, allo stesso modo di quanto raccomandato per i pazienti sottoposti a sospensione di LT4.

o In terzo luogo, negli studi pubblicati fino ad oggi, la premedicazione con desametasone, prednisone o idrocortisone, o loro combinazioni, ha evitato le complicanze del rigonfiamento tumorale in un numero di pazienti ad alto rischio, ma non in tutti gli individui. L'attenzione clinica meticolosa dovrebbe essere la regola quando i pazienti con lesioni note o sospette in spazi confinati sono esposti ad aumenti nel TSH, sia in caso di sospensione di LT4 che di rhTSH.

Per quanto riguarda altri effetti collaterali dovuti alla somministrazione di rhTSH, in letteratura tra i 394 pazienti trattati con rhTSH emerge un singolo caso di tireotossicosi clinica. Si tratta di un paziente con importanti lesioni secondarie funzionali a carico sia dello scheletro che dei tessuti molli in cui, tuttavia, i sintomi cardiaci sono stati facilmente trattati con la somministrazione di farmaci beta-bloccanti. E’ stato segnalato inoltre il caso di un paziente che ha sviluppato una polmonite dopo il trattamento con rhTSH; tuttavia, tutte le indagini effettuate non sono state dirimenti per stabilire se la polmonite avesse qualche relazione con l'intervento in questo paziente gravemente malato.