6. Tirzepatide
6.2 Co-agonismo del GLP-1R e GIPR
La prevalenza del diabete di tipo 2 e dell'obesità è in aumento e la necessità di modi migliori per regolare l'omeostasi del glucosio e ridurre il sovrappeso nei pazienti con diabete è evidente. Negli ultimi anni, gli ormoni incretinici di derivazione intestinale come il glucose- dependent insulinotropic peptide (GIP) e il glucagon-like peptide-1 (GLP-1) hanno attratto l'interesse scientifico e clinico per le loro qualità di abbassamento del glucosio e, nel caso del GLP-1, anche per la sua qualità di promozione della sazietà. Ad oggi, tuttavia, sono stati sviluppati solo farmaci basati sul GLP-1, mentre il possibile potenziale del GIP per il trattamento del diabete e dell'obesità è stato ostacolato dal suo ridotto effetto insulinotropico osservato nei pazienti con diabete (26), insieme a risultati che suggeriscono effetti di stimolazione del glucagone e effetti di deposizione dei lipidi di GIP (91) (92). Nonostante il fatto che GIP e GLP-1 in condizioni fisiologiche siano secrete e funzionino insieme, la stragrande maggioranza delle indagini precedenti si sono concentrate separatamente sui due ormoni. Recentemente, questa pratica è cambiata. Con i risultati promettenti degli analoghi del GLP-1 come sfondo, i farmaci che modulano entrambi i recettori delle incretine sono attualmente in fase di sviluppo con l'obiettivo di trattare l'obesità e il diabete in modo più efficiente rispetto al mono-agonismo del recettore del GLP-1 (GLP-1R) (93) (94) (95). È interessante notare che dati recenti provenienti da studi su animali suggeriscono effetti additivi o addirittura sinergici quando si combinano GIP e GLP-1 per il trattamento della 'diabesità' (96). Questi benefici sono mediati dal GLP-1R, un membro della famiglia di recettori accoppiati a proteine di classe B, che si esprime nelle cellule beta del pancreas, in vari tipi cellulari del tratto gastrointestinale e nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico (97). L'attivazione della segnalazione GLP-1R da parte degli agonisti del GLP-1R migliora il controllo del glucosio migliorando la secrezione di insulina stimolata dal glucosio (43) (27), ritardando il transito gastrico (98) (99), diminuendo i livelli di glucagone plasmatico (100) e riducendo il peso corporeo attivando vie anoressigeniche nel cervello (101). A causa della dipendenza glucidica dell'attivazione delle cellule beta, gli agonisti del GLP-1R non sono associati ad un aumentato rischio di ipoglicemia (102). Mentre i vasti benefici metabolici di questi agonisti GLP-1R hanno inserito questa classe nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, molti pazienti non raggiungono i loro obiettivi glicemici e la perdita di peso ottenuta con questi agenti rimane ben al di sotto di quello che può essere raggiunto con la chirurgia bariatrica, il più potente intervento clinico per l'obesità (103). Per
medicinali hanno approvato l'agonista GLP-1R liraglutide per il trattamento del sovrappeso e dell'obesità (104). In uno studio a lungo termine sull'uomo è stata osservata una migliore funzione delle cellule beta (105), ma la prevenzione della natura progressiva del diabete di tipo 2 sembra irraggiungibile con gli agonisti del GLP-1R e nella maggior parte dei casi è necessaria un'intensificazione del trattamento per mantenere gli obiettivi terapeutici. La perdita di peso ottenuta con il trattamento con agonisti di GLP-1R in pazienti obesi è significativa, ma sembra stabilizzarsi a 3-7 kg dopo 3-6 mesi (94) (106), che per molti pazienti è insufficiente per raggiungere il trattamento e gli obiettivi personali. L'aumento della dose di agonista GLP-1R per migliorare l'efficacia in pazienti con una riduzione della risposta al trattamento è associato a effetti indesiderati principalmente gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea (53).
Pertanto, ci sono opportunità significative per migliorare la classe degli agonisti del GLP- 1R esistente. Un approccio emergente è quello di combinare la terapia di base degli agonisti del GLP-1R con strategie farmacologiche mirate a percorsi aggiuntivi implicati nel metabolismo dei nutrienti e dell'energia, come il GIP (107). GIP è un ormone incretinico che viene secreto in risposta al cibo (108). I livelli GIP postprandiali sono circa 4 volte superiori rispetto al GLP-1 in condizioni fisiologiche normali (109). Il GIP è responsabile della maggior parte dell'effetto incretinico insulinotropico nell'uomo (108) (110) e ha importanti funzioni aggiuntive che sono distinte dal GLP-1. A differenza del GLP-1, il GIP può regolare sia la secrezione del glucagone sia dell’insulina a seconda delle condizioni di glicemia. In particolare, il GIP, stimola in modo dose dipendente la secrezione del glucagone durante l’ipoglicemia, mentre stimola la secrezione di insulina in condizioni di iperglicemia (111) (112) (113) (114) (92).
Storicamente, l'utilità terapeutica del GIP è stata limitata dal fatto che la risposta incretinica al GIP è gravemente attenuata nel diabete mellito di tipo 2, probabilmente a causa della downregulation del GIPR da parte del glucosio ad alta circolazione. Una notevole quantità di dati suggerisce, tuttavia, che la resistenza GIP può essere ampiamente superata dagli agenti che abbassano i livelli di glucosio circolante (115) (116), aprendo la strada a considerazioni del GIP come aggiunta a terapie ipoglicemizzanti, come il GLP-1. Mirare contemporaneamente sia al GIPR che al GLP-1R consentirebbe uno sfruttamento degli effetti antidiabetici additivi potenziali segnalati delle due incretine, che assomigliano alla risposta fisiologica nativa delle incretine (117). Le azioni di riduzione del peso del GLP-1
combinate con un miglioramento più potente della funzione delle cellule beta potrebbero essere ottenute con dosi più piccole somministrate delle singole incretine, forse con meno effetti collaterali rispetto agli alti livelli di agonista GLP-1R necessari per ottenere effetti corrispondenti (117). Co-agonisti unimolecolari con affinità e attività recettoriali bilanciate potrebbero fornire un metodo pratico per pazienti obesi e/o diabetici con una singola iniezione di un doppio agonista invece di iniezioni con diversi monoagonisti. Inoltre, le iniezioni di doppio agonista sembrano più sicure per quanto riguarda i regimi di dosaggio corretti poiché due diverse iniezioni potrebbero potenzialmente essere mescolate. Una prospettiva farmacologica chiave per quanto riguarda i co-agonisti unimolecolari è che un peptide non può occupare simultaneamente più di un recettore, ma esibisce la capacità di stimolare ciascuno dei diversi recettori pur mantenendo le dimensioni e le caratteristiche native o equivalenti degli ormoni naturali (Fig.14 (118)) (119).
Fig.14 Agonisti selettivi del recettore del glucose-dependent insulinotropic peptide (GIPR) e del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1R) e co-agonisti del GIPR / GLP-1.
Pertanto, il trattamento con co-agonisti unimolecolari sarà presumibilmente associato a livelli di occupazione dei recettori inferiori rispetto al trattamento con semplici agonisti del GLP-1R e, di conseguenza, a una ridotta esposizione al farmaco. È importante sottolineare che i risultati dell'abbassamento HbA1c del co-agonista GIP/GLP-1 nell'uomo con diabete di tipo 2 sono stati raggiunti senza segnalazioni di nausea persistente (96).