Studi preclinici e clinici

LY3298176 è stato progettato per essere efficace sia per il GIPR che per il GLP-1R per consentire un significativo coinvolgimento del target di entrambi i recettori.

I risultati ottenuti mostrano che LY3298176 ha attivato sia la segnalazione del recettore GIP e GLP-1 in vitro che ha mostrato la secrezione di insulina glucosio-dipendente e una migliore tolleranza al glucosio agendo su entrambi i recettori GIP e GLP-1 nei topi. Con la somministrazione cronica ai topi, LY3298176 ha ridotto il peso corporeo e l'assunzione di cibo; questi effetti erano significativamente maggiori degli effetti di un agonista del recettore GLP-1. Sulla base di questi risultati, LY3298176 è stato avanzato nei test clinici e quindi in soggetti sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Studio clinico fase I

L’obiettivo di questo studio è quello di determinare se l'azione metabolica del GIP si aggiunge ai benefici clinici stabiliti degli agonisti selettivi del recettore GLP-1 nel diabete mellito di tipo 2, utilizzando tirzepatide (LY3289176) agonista dei recettori del GIP e GLP- 1.

LY3298176 è un peptide modificato con acidi grassi con doppia attività agonista del recettore GIP e GLP-1 progettato per la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana. LY3298176 è stato caratterizzato in vitro, utilizzando saggi di segnalazione e funzionali in linee cellulari che esprimono recettori incretinici ricombinanti o endogeni e in vivo utilizzando peso corporeo, assunzione di cibo, secrezione di insulina e profili glicemici nei topi.

Uno studio in Fase 1, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco era composto da tre parti: una dose singola ascendente (SAD, dosi 0,25 e 8 mg) e una dose multipla ascendente di 4 settimane (MAD, dosi 0,5 e 10 mg) in soggetti sani (HS), seguita da una prova di concetto a quattro dosi multiple di Fase 1 b (POC, dosi 0,5 e 15 mg) in pazienti con diabete mellito di tipo 2; questo studio è stato condotto dall'11 maggio 2016 al 26 giugno 2017 presso due siti di studio (USA e Singapore). (ClinicalTrials.gov N. NCT02759107).

Dosi superiori a 5 mg sono state ottenute mediante titolazione, dulaglutide (DU) è stato utilizzato come controllo positivo. L'obiettivo principale era studiare la sicurezza e la tollerabilità a seguito di dosi singole e multiple di LY3298176 in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Obiettivi secondari erano caratterizzare la farmacocinetica e la farmacodinamica di LY3298176 in soggetti sani e pazienti con diabete valutando le variazioni di HbA1c, glicemia a digiuno, insulina a digiuno, peso corporeo, profili di glucosio ematico autoprogrammato (SMBG) a 7 punti e glucosio e insulina risposta dopo un test orale di tolleranza al glucosio (OGTT).

Un totale di 142 soggetti umani ha ricevuto almeno 1 dose di LY3298176, dulaglutide o placebo. Il profilo PK di LY3298176 è stato studiato in un ampio intervallo di dosaggio (0,25 e 15 mg) e supporta la somministrazione una volta alla settimana (l'emivita media era di circa 5 giorni). Nello studio di Fase 1 b su soggetti diabetici (Fig.15 (90)), le dosi di LY3298176 di 10 mg e 15 mg hanno ridotto significativamente la glicemia a digiuno rispetto al placebo (differenza quadratica media [LSM] [95% CI]: -49.12 mg/ dL [-78.14, -20.12] e -43.15 mg/dL [-73.06, -13.21], rispettivamente). Riduzioni del peso corporeo erano significativamente maggiori con LY3298176 1,5 mg, 4,5 mg e 10 mg dosi versus placebo in MAD HS (differenza LSM [95% CI]: -1,75 kg [-3.38, -0.12], -5,09 kg [ -6.72 , -3.46] e - 4.61 kg [-6.21, -3.01], rispettivamente) e le dosi di 10 mg e 15 mg hanno avuto un effetto rilevante nei pazienti T2DM (differenza LSM [95% CI]: -2,62 kg [-3.79, -1.45] e -2,07 kg [-3.25, -0.88], rispettivamente.

Gli effetti indesiderati più frequenti riportati con LY3298176 sono stati gastrointestinali (vomito, nausea, diminuzione dell'appetito, diarrea e distensione addominale) sia in soggetti sani sia in pazienti con diabete mellito di tipo 2; erano tutti dose-dipendenti e considerati di gravità da lieve a moderata.

Sulla base di questi risultati, la farmacologia di LY3298176 si traduce da studi preclinici a studi clinici. LY3298176 ha il potenziale per fornire miglioramenti clinicamente significativi nel controllo glicemico e nel peso corporeo. I dati giustificano un'ulteriore valutazione clinica di LY3298176 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e potenzialmente dell'obesità (90).

Fig.15 Studio di fase 1 b su soggetti diabetici. Cambiamento del peso corporeo, risposta di glucosio e insulina a un OGTT e risposta al glucosio a digiuno nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Studio clinico fase II

Questo studio è stato condotto per esaminare l'efficacia e la sicurezza della co-stimolazione dei recettori GLP-1 e GIP con LY3298176, agonista del recettore del GLP-1 e del recettore del GIP sviluppato per il trattamento del diabete di tipo 2, rispetto al placebo o alla stimolazione selettiva dei recettori GLP-1 con dulaglutide in pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato. I dati preclinici hanno dimostrato che LY3298176 ha un'affinità maggiore rispetto a GIP rispetto a GLP-1 recettori espressi su cellule (90). Questo studio di fase 2 mirava ad esplorare la relazione dose-risposta di LY3298176 (1, 5, 10 e 15 mg) in

pazienti con diabete di tipo 2 e raccogliere dati iniziali di efficacia e sicurezza in confronto a placebo e dulaglutide 1,5 mg.

In questo studio in doppio cieco, randomizzato di fase 2, i pazienti con diabete di tipo 2 sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1:1:1) a ricevere LY3298176 sottocutaneo una volta alla settimana (1 mg, 5 mg, 10 mg, o 15 mg), dulaglutide (1,5 mg) o placebo per 26 settimane. L'assegnazione è stata stratificata dall'emoglobina glicata basale A1c (HbA1c), dall'uso di metformina e dall'indice di massa corporea (BMI). I partecipanti eleggibili (di età compresa tra i 18 e i 75 anni) presentavano diabete di tipo 2 da almeno 6 mesi (HbA1c 7,0-10,5% incluso), che era inadeguatamente controllato con la dieta e l'esercizio fisico da solo o con terapia con metformina stabile e un BMI di 23-50 kg/m2_{. L'outcome primario di efficacia} era la variazione di HbA1c basale a 26 settimane nella popolazione intention-to-treat (MITT) modificata (tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e avevano almeno una misurazione post-base di qualsiasi risultato). Gli endpoint secondari, misurati nel MITT sul set di dati del trattamento, sono stati modificati in HbA1c basale a 12 settimane; variazione del peso corporeo medio, glicemia a digiuno, circonferenza della vita, colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi e percentuale di pazienti che raggiungono il target HbA1c (≤ 6,5% e <7,0%) basale alla settimana 12 e 26; e percentuale di pazienti con almeno il 5% e il 10% di perdita di peso corporeo dal basale a 26 settimane. Questo studio è stato registrato con ClinicalTrials.gov, numero NCT03131687.

Tra il 24 maggio 2017 e il 28 marzo 2018, 555 partecipanti sono stati valutati per l'ammissibilità, di cui 318 sono stati assegnati in modo casuale a uno dei sei gruppi di trattamento (Fig.16 (120)) Poiché due partecipanti non hanno ricevuto il trattamento, le popolazioni intention-to-treat e safety modificate includevano 316 partecipanti. 258 (81,7%) partecipanti hanno completato 26 settimane di trattamento e 283 (89,6%) hanno completato lo studio. Al basale, l'età media era di 57 anni (SD 9), il BMI era di 32,6 kg/m2 _{(5,9), la} durata dalla diagnosi del diabete era di 9 anni (6), l'HbA1c era dell'8,1% (1,0), il 53% dei pazienti erano uomini e il 47% erano donne.

A 26 settimane, l'effetto di LY3298176 sul cambiamento di HbA1c era dose-dipendente e non si stabilizzava. Le variazioni medie rispetto al basale in HbA1c con LY3298176 erano -1,06% per 1 mg, -1,73% per 5 mg, -1,89% per 10 mg e -1,94% per 15 mg, rispetto a -0,06%

0,79] per 1 mg, -1,67% [-1,88 a -1,46] per 5 mg, -1,83% [-2,04 a -1,61] per 10 mg e -1,89% [-2,11 a -1,67] per 15 mg) (Fig.17A (120)). Rispetto al dulaglutide (-1,21%) le differenze medie posteriori (80% di serie credibili) per il cambiamento di HbA1c dal basale a 26 settimane con le dosi LY3298176 erano 0,15% (da -0,08 a 0,38) per 1 mg, -0,52% (-0,72 a -0,31) per 5 mg, -0,67% (-0,89 a -0,46) per 10 mg e -0,73% (da -0,95 a -0,52) per 15 mg (Fig.17B (120)). A 26 settimane, il 33-90% dei pazienti trattati con LY3298176 ha raggiunto il target HbA1c inferiore al 7,0% (vs 52% con dulaglutide, 12% con placebo) e il 15-82% ha raggiunto l'obiettivo HbA1c di almeno 6,5% (vs 39% con dulaglutide, 2% con placebo). Le variazioni della glicemia a digiuno variano da -0,4 mmol/L a -3,4 mmol/L per LY3298176 (vs 0,9 mmol/L per placebo, -1,2 mmol/L per dulaglutide) (Fig.17C (120)). Le variazioni del peso corporeo medio variano da -0,9 kg a -11,3 kg per LY3298176 (vs - 0,4 kg per il placebo, -2,7 kg per dulaglutide) (Fig.18A (120)). A 26 settimane, il 14-71% di quelli trattati con LY3298176 ha raggiunto l'obiettivo di perdita di peso di almeno il 5% (vs 22% con dulaglutide, 0% con placebo) e il 6-39% ha raggiunto l'obiettivo di perdita di peso di almeno il 10% (vs 9% con dulaglutide, 0% con placebo) (Fig.18B (120)). Le variazioni della circonferenza della vita variavano da -2,1 cm a -10,2 cm per LY3298176 (vs -1,3 cm per il placebo, -2,5 cm per dulaglutide). Le variazioni del colesterolo totale variavano da 0,2 mmol/L a -0,3 mmol/L per LY3298176 (vs 0,3 mmol/L per placebo, -0,2 mmol/L per dulaglutide). Le variazioni del colesterolo HDL o LDL non differivano tra il gruppo LY3298176 e il gruppo placebo. Le variazioni della concentrazione di trigliceridi variano da 0 mmol/L a -0,8 mmol/L per LY3298176 (vs 0,3 mmol/L per placebo, -0,3 mmol/L per dulaglutide).

I risultati di 12 settimane erano simili a quelli a 26 settimane per tutti gli esiti secondari. 13 (4%) di 316 partecipanti nei sei gruppi di trattamento hanno avuto 23 eventi avversi gravi in totale. Eventi gastrointestinali (nausea, diarrea e vomito) sono stati gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni. L'incidenza di eventi gastrointestinali è stata correlata alla dose (23,1% per 1 mg LY3298176, 32,7% per 5 mg LY3298176, 51,0% per 10 mg LY3298176 e 66,0% per 15 mg LY3298176, 42,6 % per dulaglutide, 9,8% per placebo); la maggior parte degli eventi erano di intensità da lieve a moderata e transitori. La riduzione dell'appetito era il secondo evento avverso più comune (3,8% per 1 mg LY3298176, 20,0% per 5 mg LY3298176, 25,5% per 10 mg LY3298176, 18,9% per 15 mg LY3298176, 5,6% per dulaglutide, 2,0% per placebo). Non ci sono state segnalazioni di grave ipoglicemia. Un

paziente nel gruppo placebo è deceduto a causa dello stadio IV dell'adenocarcinoma polmonare, che non era correlato allo studio del trattamento.

Il doppio agonista del recettore GIP e GLP-1, LY3298176, ha mostrato un'efficacia significativamente migliore per quanto riguarda il controllo del glucosio e la perdita di peso rispetto al dulaglutide, con un profilo accettabile di sicurezza e tollerabilità. La stimolazione combinata dei recettori GIP e GLP-1 potrebbe offrire una nuova opzione terapeutica nel trattamento del diabete di tipo 2. I risultati di questo studio garantiscono una valutazione approfondita dell'efficacia e della sicurezza in un programma di fase 3 con un regime di somministrazione ottimizzato. (120).

Fig.17 Risultati di efficacia del trattamento con LY3298176 alla settimana 26 con un’unica somministrazione sottocutanea una volta a settimana.

Studio clinico fase III

Il primo studio di fase III è stato avviato il 30 Novembre 2018 intitolato “Efficacia e sicurezza di LY3298176 una volta alla settimana contro insulina glargina nei pazienti con diabete di tipo 2 e aumentato rischio cardiovascolare (SURPASS-4)” che includerà 1878 partecipanti e lo scopo dello studio è quello di valutare l'efficacia e la sicurezza di tirzepatide assunto una volta alla settimana (5, 10, 15mg) e l'insulina glargina assunta una volta al giorno in soggetti con diabete di tipo 2 e aumentato rischio cardiovascolare. Lo studio durerà circa 108 settimane e terminerà a Giugno 2021 (121).

Il 30 Marzo 2019 è cominciato lo studio chiamato “Studio di sicurezza a lungo termine di tirazepatide in combinazione con la monoterapia di farmaci antiiperglicemici orali in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (SURPASS J-combo)”; lo studio è destinato a determinare la sicurezza a lungo termine dello studio farmaco (5, 10, 15mg) in associazione a farmaci anti-iperglicemici orali nei partecipanti al diabete di tipo 2, sono stati reclutati 441 partecipanti e terminerà a Marzo 2021 (122).

Il 1° Aprile 2019 invece è cominciato lo studio chiamato “Un test di studio randomizzato, di fase 3, che confronta l'effetto di LY3298176 e dell'insulina titolata Degludec sul controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2 (SURPASS-3)”, sono stati reclutati 1420 partecipanti e lo scopo di questo studio è di confrontare l'effetto di tirzepatide (5, 10, 15mg) assunto una volta a settimana con insulina degludec assunta una volta al giorno sui livelli di zucchero nel sangue nei partecipanti con diabete di tipo 2. Lo studio durerà circa 59 settimane e terminerà a Novembre 2020 (123).

Infine il 7 Maggio 2019 è cominciato lo studio chiamato “Studio di fase 3 sulla monoterapia con tirzepatide rispetto a Dulaglutide 0,75 mg in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (SURPASS J-mono)”; la ragione di questo studio è vedere se il farmaco tirzepatide (5, 10, 15mg) è efficace e sicuro rispetto a dulaglutide (0,75mg) nei partecipanti con diabete di tipo 2 in Giappone. Per questo studio sono stati reclutati 636 partecipanti e terminerà ad Aprile 2021 (124).

7 Conclusioni

Il diabete è una malattia cronica a larghissima diffusione in tutto il mondo e destinata ad aumentare nel prossimo futuro. Proprio per questo la ricerca scientifica a livello internazionale sta continuando a produrre studi, sperimentazioni, innovazioni e risultati di importanza fondamentale per lo sviluppo delle cure sul diabete. I meccanismi alla base di questa malattia sono molteplici e questo consente alla ricerca di sviluppare varie strategie eterogenee tutte efficaci e con target differenti. Le prime strategie furono le insuline, seguite poi dai farmaci ipoglicemizzanti, fino ad arrivare all’ultima classe ancora in via di sviluppo: le twincretine.

Gli studi di efficacia e sicurezza svolti recentemente testimoniano che questa potrebbe essere una nuova classe di antidiabetici che potrebbe andare a sostituire o consolidare le strategie esistenti e, sempre in base a studi recenti, con un profilo di sicurezza accettabile. D’altra parte per avere un quadro completo su questa nuova classe e per confermarne l’efficacia dovremo aspettare la fine della sperimentazione (fase III iniziata a fine 2018, inizio 2019), ma soprattutto aspettare la cosiddetta fase di sorveglianza post-marketing o fase IV. Questa fase è successiva all’immissione in commercio e include gli studi sperimentali e osservazionali per la farmacovigilanza, con la segnalazione di reazioni indesiderate e impreviste. La sorveglianza sulla sicurezza è progettata per trovare ogni evento avverso raro od a lungo tempo, su una più grande popolazione di pazienti ed un periodo più lungo di quello possibile durante le fasi I-III. È fondamentale infatti andare oltre i limiti dei trial clinici che sviluppano gli studi su popolazioni selezionate, controllate e con determinati criteri di inclusione ed esclusione, senza comorbilità, con una compliance del 100% e spesso non in multiterapia.

Sarà quindi fondamentale aspettare queste ultime fasi della sperimentazione per poter confermare la reale efficacia e i benefici che questa classe può dare nel trattamento del diabete di tipo 2 e avere quei dati real world necessari per garantire a tutti gli effetti l’utilizzo di questa nuova strategia terapeutica.

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