Dato lo stato di un compartimento i, descritto dal multiset Mi= (li, wi, si) al- l’interno di un P System, una regola da applicare ed il suo waiting time (che `e la durata della reazione che la regola rappresenta) vengono calcolati come segue:
1. Per ciascuna regola rj∈ Rl i, si calcoli la velocit`a (velocity) vj(Mi) moltipli- cando la costante stocastica cli
j associata alla regola stessa per le molteplicit`a degli oggetti presenti nel lato sinistro della regola, in accordo alla legge di azione di massa.
2. Calcolare il waiting time associato alla regola rj∈ Rl icome segue:
τj= 1 vj(Mi)
(4.1)
Le regole presenti nel sistema verranno cos`ı ordinate in una coda a priorit`a in base all’istante di tempo in cui verranno schedulate per essere applicate. La prima regola da applicare `e quella col waiting time minore. Lo stato di uno o pi`u com- partimenti viene modificato a seconda del tipo di regola che si va ad applicare e, in conseguenza a ci`o, bisogna ricalcolare i waiting time per tutte le regole associate a questi compartimenti. L’algoritmo si arresta quando viene raggiunto un tempo di simulazione prefissato.
4.2.1
Deterministic Waiting Time Algorithm:
Descrizione Formale
• Inizializzazione
– resettare il tempo di simulazione t = 0;
– per ogni regola rjassociata ad ogni membrana i in µ, calcolare la tripla (τj, j, i) utilizzando la procedura descritta precedentamente, dopodich´e creare una lista contenente tutte queste triple;
– ordinare la lista di triple (τj, j, i) in accordo a τj;
• Ciclo
– estrarre la prima tripla (τji
– settare il tempo della simulazione a t = t + τji
0;
– aggiornare il waiting time per le restanti triple nella lista sottraendo τji
0;
– applicare un’unica volta la regola rji
0 nella membrana i0cambiando le
quantit`a degli oggetti coinvolti nella regola;
– per ciascuna membrana i0 influenzata dall’applicazione della regola, ricalcolare i waiting time per tutte le regole associate a i0;
– per ognuna di queste regole confrontare i nuovi waiting time con quelli precedenti e impostare definitivamente il pi`u piccolo tra i due;
– iterare il processo descritto; • Terminazione
– concludere la simulazione quando il tempo t raggiunge o eccede un tempo massimo prefissato.
Si noti che in questo algoritmo, invece che associare un waiting time ad ogni singola regola (come ad esempio avviene nel caso del Multi-compartmental Gille- spie’s algorithm), ogni regola in ciascuna membrana ha un waiting time calcolato in maniera deterministica che `e utilizzato per determinare l’ordine con cui ven- gono applicate le regole. Ad ogni modo va evidenziato il fatto che quello appena descritto `e un metodo esatto, nel senso che non vengono approssimati intervalli infinitesimali di tempo come nel caso delle equazioni differenziali, bens`ı lo step temporale varia durante l’evoluzione del sistema e viene calcolato ad ogni passo, divenendo in questo modo dipendente dallo stato corrente del sistema.
Capitolo 5
Il Linguaggio SBML
Sommario
Nel seguente capitolo verranno fornite le nozioni chiave del linguaggio SBML: nella sezione 5.1 si parler`a del contesto in cui si inserisce il linguaggio, nella sezione 5.2 verr`a analizzata la specifica pi`u recente (Aprile 2008) del linguag- gio, con particolare riguardo nei confronti dei costrutti sintattici che hanno un collegamento diretto con le specifiche dei P Systems (sezione5.3).
5.1
Introduzione al Linguaggio
Nell’introduzione di questo lavoro si `e parlato a lungo di come la modellazione computazionale abbia raggiunto un’importanza sempre maggiore nella ricerca cel- lulare. Il ruolo fondamentale svolto dalle tecniche di modellazione `e senza dubbio quello di fornire ai biologi un efficace strumento di supporto, finalizzato ad ot- tenere una comprensione maggiore delle funzioni cellulari mediante l’utilizzo di software toolsdedicati. Il fatto che la comunit`a dei ricercatori ha raggiunto ormai una dimensione considerevole comporta per`o numerosi problemi di carattere tec- nico. Normalmente, infatti, gli utenti (i ricercatori in questo caso) hanno bisogno di operare con strumenti software complementari come simulatori, suite grafiche, validatori di modelli, stimatori di parametri, etc. tra i quali diventa sempre pi`u complicato trasferire i modelli in maniera trasparente ed indipendente. E’ inoltre pratica diffusa avere a che fare con modelli descritti in articoli, riviste o pubbli- cazioni di stampo scientifico per i quali non `e mai facile ottenere una rappresen- tazione elettronica, proprio perch`e gli autori spesso utilizzano linguaggi differen- ti per rappresentarli, rendendone sempre meno chiara l’identificazione. Un altro problema non trascurabile subentra quando i software di simulazione diventano obsoleti rendendo pressoch`e inutilizzabili i modelli sviluppati per tali sistemi.
La variet`a degli approcci e dei metodi di modellazione cellulare implementati dai differenti sviluppatori di tools di simulazione richiede un formato di rappresen- tazione universale, una lingua franca che permetta di comunicare in maniera chiara e univoca i tratti costitutivi essenziali dei modelli biologici. Il linguaggio SBML (System Biology Markup Language) `e stato sviluppato proprio per far fronte a que- sta esigenza. SBML `e un formato utilizzato per rappresentare reti biochimiche ed `e pensato per poter essere facilmente generato e sottoposto al parsing dei pi`u co- muni software di simulazione, aumentando il grado di interoperabilit`a di questi ultimi in maniera sostanziale.
Il linguaggio SBML `e indipendente dalle tecniche di modellazione ed `e facil- mente plasmabile su ogni tipo di approccio. Esso `e definito in maniera neutrale rispetto ai linguaggi di programmazione e alle codifiche dei software; tuttavia `e orientato verso una codifica dei modelli mediante il linguaggio XML (eXtensibile Markup Language). Supportando SBML come formato per la lettura e la scrit- tura dei modelli biologici, differenti applicazioni software possono comunicare direttamente, memorizzando la stessa rappresentazione di tali modelli. Tutto ci`o rimuove ogni ostacolo alla condivisione dei risultati e permette ad altri ricerca- tori di accedere ad una rappresentazione non ambigua del modello, esaminandola approfonditamente, proponendone precise correzioni ed estensioni e applicando nuove tecniche ed approcci.
SBML `e definito in livelli, specifiche compatibili verso l’alto che aggiungono caratteristiche e potere espressivo al linguaggio. I tools software che non suppor- tano la complessit`a dei livelli pi`u alti possono procedere utilizzando i livelli pi`u bassi; i software che invece sono compatibili con i livelli pi`u alti possono tran- quillamente trattare anche modelli descritti utilizzando i livelli base. Per questo i nuovi livelli non rimpiazzano quelli vecchi; tuttavia ogni livello pu`o avere versioni multiple e le nuove versioni di un livello soppiantano le vecchie.
Al mese di Aprile del 2008 sono presenti due livelli le cui versioni sono: • Livello 1 versione 2 (SBML L1V2)1
• Livello 2 versione 3 (SBML L2V3)2
Vi sono numerosi strumenti Open Source che permettono agli sviluppatori di supportare col minimo sforzo entrambi questi livelli nelle loro applicazioni. Uno di questi strumenti `e la libreria libSBML, pensata per supportare gli utenti pro- grammatori nella lettura, nella scrittura, nella manipolazione, nella traduzione e nella validazione dei files SBML e nei flussi di dati. Lo strumento libSBML non `e un’applicazione a se stante ma piuttosto una libreria che va inglobata nel codice
1Reperibile in [2]. 2Reperibile in [3].
delle applicazioni. La versione pi`u recente (Aprile 2008) di libSBML `e la 3.1. La libreria comprende tutti i livelli e le versioni di SBML cos`ı come le bozze di prima stesura delle specifiche; `e scritta in ISO C e C++ ma pu`o essere utilizzata da nu- merosi altri linguaggi come Java, Python, Perl, Lisp, Octave, Ruby e MATLAB. Il simulatore descritto in questo lavoro utilizza proprio la libreria libSBML come strumento di parsing dei documenti SBML.
In sintesi possiamo dire che il linguaggio SBML offre principalmente tre van- taggi:
1. permette l’utilizzo di differenti applicazioni senza il bisogno di riscrivere i modelli per ciascuna di esse,
2. fa in modo che i modelli possano essere condivisi e pubblicati in una forma tale che pi`u ricercatori possano accedervi per utilizzarli in diversi ambienti software,
3. assicura che il modello sopravviva oltre il tempo di vita del software utiliz- zato per crearlo.