Recenti studi hanno evidenziato come la persistenza del GHD durante la
fase di transizione abbia rilevanti conseguenze su vari fronti, fra cui
l’assetto metabolico, la composizione corporea, il rischio cardiovascolare, la densità minerale ossea ed il raggiungimento del picco minerale osseo.
1.3.1 Profilo glico-lipidico e rischio cardiovascolare
L’interruzione della terapia sostitutiva durante la fase di transizione determina un incremento significativo del colesterolo totale e del
colesterolo LDL, mentre il colesterolo HDL tende a restare invariato, con
un aumento del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL,
importante indice di rischio cardiovascolare [130, 131]. Si assiste inoltre
all’aumento dei trigliceridi ed è stato dimostrato che anche la apolipoproteina B (ApoB) è maggiore nei soggetti affetti da GHD [33].
Nei soggetti adulti il GHD è correlato all’aumento della produzione di VLDL ed alla loro ridotta clearance. Questo elemento è alla base
dell’incremento delle LDL e delle ApoB. Poichè l’obesità addominale stimola la produzione epatica di VLDL è possibile supporre che sia
l’aumento della massa grassa addominale alla base dell’incremento di LDL nel paziente GHD. Il GH stimola la produzione dei recettori epatici delle
44
Di fatto, l’interruzione della terapia sostitutiva con GH per almeno un anno causa negli adolescenti con GHD severo l’accumulo di marcatori del rischio cardiovascolare, fra cui l’alterazione della composizione corporea, l’aumento del colesterolo totale e la riduzione del colesterolo HDL [130]. Anche nei pazienti GHD in transizione, se non trattati, si osservano la
riduzione dei livelli di adiponectina e dell’attività fibrinolitica, indicata da
basse concentrazioni sieriche di PAI-1, nonché l’aumento dei marcatori di
di infiammazione (PCR, IL-6, fibrinogeno e TNF-α) [33, 63, 69].
Recenti evidenze suggeriscono inoltre che il GHD può associarsi
all’alterazione della morfologia e della funzione cardiaca nonché della funzione vascolare già nell’infanzia e nell’adolescenza [72, 73, 132]. Durante la fase di transizione, la sospensione del trattamento causa, negli
adolescenti con GHD severo, una notevole riduzione dei livelli di IGF1,
l’alterazione del profilo lipidico ed il cambiamento della morfologia e della funzione cardiaca. Dopo sei mesi si assiste infatti alla riduzione
significativa della massa ventricolare sinistra, alterazione reversibile dopo
sei mesi di terapia con GH [131]. Inoltre, negli adolescenti GHD non
trattati è stato osservato l’aumento del tessuto adiposo epicardico, il quale è un buon indicatore del livello di grasso viscerale [36, 72].
La sospensione per almeno 3 anni del trattamento in questa fase è stata
45
parete delle arterie carotidi comuni [74]; la presenza di questa alterazione
seppur in assenza dei classici fattori di rischio cardiovascolari supporta
l’ipotesi secondo cui il GHD contribuisce di per sé al processo di aterosclerosi già alla fine della fase di transizione [133, 134]. Anche
l’aumento dello spessore intimale è reversibile dopo almeno sei mesi di terapia con GH [134, 135].
In merito al metabolismo glucidico, si può affermare che anche in fase di
transizione gli effetti del GHD e della terapia con GH sulla sensibilità
insulinica sono controversi [75]. Infatti, dopo la sospensione del
trattamento al completamento della crescita lineare, alcuni studi hanno
descritto un aumento della sensibilità insulinica, altri la sua diminuzione,
altri ancora hanno riscontrato una riduzione dei livelli di glicemia con
cambiamenti dell’insulinemia non significativi [75, 136-138].
1.3.2 Composizione corporea
Importanti modificazioni fisiologiche della composizione corporea si
realizzano anche dopo il raggiungimento della statura finale, fino al
compimento dell’età adulta. Durante la fase di transizione si assiste infatti alla maturazione della composizione corporea: i maschi perdono l’8% della
massa grassa mentre le femmine ne guadagnano il 6%, senza dimenticare
che in questa fase viene raggiunto il picco di massa ossea. Le differenze fra
46
composizione corporea fra i due sessi [139]. Il completamento dello
sviluppo muscolare è raggiunto 2-3 anni dopo la fusione delle cartilagini
epifisarie [140]. La persistenza del GHD durante la fase di transizione, in
pazienti non sottoposti al trattamento sostitutivo, è associata ad una
riduzione della massa magra e ad un incremento dell’massa grassa, soprattutto viscerale [141-143]. È importante ricordare che l’aumento
dell’adiposità addominale è alla base della insulino-resistenza causata dal deficit di GH nell’età adulta [14]. In questi pazienti viene inoltre a mancare il fisiologico incremento della forza muscolare, il cui picco è raggiunto tra i
20 ed i 30 anni di età, e ciò contribuisce, secondo la teoria meccano-statica
di Frost, all’acquisizione di una inadeguata massa ossea [144-146].
1.3.3 Densità minerale ossea
Nel corso della fase di transizione la BMD si modifica significativamente,
aumentando fino al raggiungimento del picco di massa ossea, che si
realizza 5-7 anni dopo la chiusura delle cartilagini epifisarie [147, 148]. Il
GH svolge un ruolo indispensabile in questo processo. È stato infatti
dimostrato che la BMD in pazienti con GHD ad esordio nell’età adulta è più alta rispetto alla BMD riscontrata in pazienti con GHD ad esordio in età
pediatrica, trattati con GH fino al raggiungimento della statura finale [149,
150]. Inoltre i soggetti affetti da GHD, adeguatamente trattati, raggiungono
47
Durante la fase di transizione, a causa della intensificazione del processo di
mineralizzazione ossea, la presenza del GH si rende ancor più necessaria
per la maturazione della BMD fino al raggiungimento del picco minerale
osseo. Infatti, nei pazienti GHD in fase di transizione che hanno sospeso la
terapia con GH si osserva un incremento della BMD inferiore ai controlli
sani ed il raggiungimento di un picco di massa ossea ridotto e ritardato,
seguito da un decremento più rapido dei valori della BMD [117, 155, 156].
In questi pazienti il rischio di fratture nell’età adulta è significativamente aumentato [78, 150, 151, 157]. Infatti i pazienti adulti affetti da GHD ad
esordio nell’infanzia, mostrano una riduzione dello spessore corticale, della CSA (Cross-Sectional Area) e del contenuto corticale globale, elementi che
concordano con il riscontro di una ridotta BMD ed espongono questi
pazienti ad un aumentato rischio di fratture [158, 159].
Uno studio recente ha inoltre riscontrato alterazioni della geometria ossea
anche in pazienti GHD, adeguatamente trattati e con BMD normale, al
raggiungimento della statura finale. Nello specifico i soggetti in esame
hanno mostrato un aumento della CSA dovuta allo slargamento della cavità
midollare, con conseguente riduzione dell’area e dello spessore corticali.
Queste alterazioni erano presenti sia nei pazienti con GHD persistente al
retesting che in coloro risultati GH sufficienti, rivelandosi indipendenti
48