La fase di transizione
In passato la terapia del paziente affetto da GHD era interrotta al
raggiungimento della statura finale [107]. La descrizione della “Sindrome
del GHD dell’età adulta”, le cui caratteristiche sono riassunte in tabella 5, e
l’evidente miglioramento del relativo quadro clinico nei soggetti che assumono terapia sostitutiva, hanno focalizzato l’attenzione sulle
alterazioni metaboliche che compaiono nei pazienti GHD dopo il
raggiungimento della statura finale, in assenza di un adeguato trattamento
[51, 108].
Caratteristiche cliniche e metaboliche della “Sindrome del GHD in età adulta” Riduzione di: Massa magra; Massa ossea; Funzione cardicaca; Colesterolo HDL;
Performance fisica e cognitiva
Qualità della vita
Aumento di:
Massa grassa viscerale e sottocutanea Pressione arteriosa Insulino-resistenza Colesterolo totale e LDL Arteriosclerosi precoce Rischio cardiovascolare
Tabella 5: “Sindrome del GHD in età adulta”[51].
Oggi sappiamo che la statura è sì un obiettivo fondamentale da
raggiungere, ma anche che in seguito al raggiungimento della statura finale
avvengono ulteriori cambiamenti fisici e biochimici che concludono il processo di accrescimento dell’organismo nel suo complesso [107].
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La fase della vita di un individuo nella quale si realizzano tali cambiamenti
è nota come “fase di transizione”, definita come quel periodo compreso tra il completamento dello sviluppo auxologico, identificato con il
raggiungimento della statura finale, e l’età del giovane adulto. La fase di
transizione inizia quindi nella tarda adolescenza ed ha una durata di circa
6-7 anni, includendo quindi pazienti fra i 16 ed i 25 anni di età [109, 110].
Picco di massa ossea
Nel corso della fase di transizione la densità minerale ossea (Bone Mineral
Density, BMD) si modifica significativamente, aumentando fino al raggiungimento del picco di massa ossea (Bone Peak Mass, BPM), ovvero
del livello più elevato di densità minerale ossea raggiungibile al termine di
una crescita normale. L’acquisizione della massa ossea si realizza per il
40% in fase di transizione, continuando per un periodo della durata di 5-7
anni dalla saldatura delle cartilagini epifisarie e dal raggiungimento della
statura finale [103, 111]. Il picco è raggiunto ad un'età variabile da soggetto
a soggetto, intorno ai 14,5-16 anni nelle ragazze ed ai 16,5-18 anni nei
ragazzi [112]. Tale traguardo rappresenta un passaggio critico in quanto un
picco di massa ossea ridotto è un importante fattore di rischio per la
comparsa di osteoporosi e di fratture in fasi più avanzate della vita; la
riduzione di 1SD della BMD al picco di massa ossea raddoppia infatti il
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in larga parte da fattori genetici, ma anche altri fattori possono modificare
la capacità del soggetto di raggiungere il suo potenziale genetico. Fra questi
hanno rilevanza nota fattori ambientali, come l’attività fisica, fattori
nutrizionali come l’apporto di calcio e soprattutto di vitamina D, ed infine fattori ormonali, che comprendono l’asse GH-IGF1, gli steroidi sessuali, la
1,25(OH)2Vitamina D [114, 115]. Il GH, fra i fattori ormonali, svolge un
ruolo chiave nel processo di mineralizzazione ossea ed è in grado di
determinare un picco di massa ossea maggiore e precoce [116, 117].
La particolare importanza del deficit di transizione nel soggetto con GHD è
dovuta al ruolo essenziale che il GH svolge nel processo di crescita e
sviluppo. È quindi necessario, attraverso la valutazione degli effetti
endocrini e metabolici successivi alla sospensione del trattamento con GH,
identificare i pazienti GHD che devono proseguire il trattamento anche in
fase di transizione [107].
Il retesting
Non tutti i bambini ai quali è stato diagnosticato il GHD sulla base dei
criteri diagnostici classici mantengono il deficit anche dopo il
raggiungimento della statura finale. È quindi opportuno identificare il
sottogruppo di soggetti che mantengono il deficit ormonale anche in fase di
transizione, allo scopo di selezionare i pazienti che devono proseguire la
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pratica al momento del raggiungimento della statura definitiva, al fine di
identificare quei pazienti che mantengono il GHD e necessitano di terapia,
è nota sotto il nome di retesting [107, 120].
Chi?
Questa rivalutazione è necessaria in tutti quei pazienti nei quali sia stato
diagnosticato il GHD nell’infanzia [120]. I pazienti affetti da forme
idiopatiche e isolate di GHD, in assenza di alterazioni evidenti alla
risonanza magnetica cerebrale, sono considerati a “bassa probabilità” di mantenere il GHD e quindi candidati al retesting [109]. In presenza di una
forma idiopatica e isolata di GHD il 67% dei soggetti supera il retesting
non confermando il GHD [118, 120]. Il retesting può essere invece evitato
nei pazienti ad “alta probabilità” di mantenere il GHD, cioè in quei pazienti
con GHD severo che presentano deficit ormonali ipofisari multipli e bassi
livelli di IGF1, in presenza di almeno una condizione nota fra le
caratteristiche elencate in tabella 6 [120].
Anomalie congenite della linea mediana che coinvolgono la regione sellare o parasellare.
Patologie ipotalamo-ipofisarie acquisite.
Pregressi interventi chirurgici o radioterapia ad alta dose che hanno coinvolto la regione ipotalamo-ipofisaria.
Difetti genetici/molecolari comprovati che interessano la produzione di GH.
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In questi pazienti si suppone a priori la persistenza del GHD dopo il
raggiungimento della statura finale ed è sufficiente la presenza di bassi
livelli di IGF1 (< -2SD rispetto alla media per sesso e per età) dopo una
breve interruzione della terapia per confermare tale ipotesi [120, 121]; in
caso contrario è necessario l’uso di un test dinamico [109].
In presenza di deficit ormonali multipli e/o malattie organiche ipotalamo-
ipofisarie la persistenza di un GHD severo è confermata in più del 90% dei
casi [122]. Oltre alla presenza di patologie organiche ipotalamo-ipofisarie
ed ai bassi livelli di IGF1, recenti studi hanno evidenziato come la presenza
di bassi livelli di IGFBP-3 ed un intervallo di tempo dalla diagnosi
primitiva sotto 4 anni possano essere considerati fra i fattori predittivi di
persistenza [123].
Quando?
Il retesting si attua una volta ottenuto il primo obiettivo della terapia
sostitutiva nel bambino con GHD, ovvero il raggiungimento della statura
finale. Tuttavia, poichè la terapia appena conclusa può invalidare il
risultato dell’analisi, è indicata l’esecuzione del retesting ad almeno un mese dalla sospensione della terapia con GH. L’intervallo di tempo adeguato non è noto ma studi recenti propongono di svolgere il retesting
40 Come?
Il retesting si avvale della misurazione combinata dei livelli di IGF1 e del
picco di GH stimolato con un test dinamico. Di fronte alla riduzione di
entrambi i parametri si conferma la diagnosi di GHD persistente, mentre se
entrambi risultano normali il paziente è definito GH sufficiente; nel caso in
cui i due valori siano discordanti è necessario mantenere il paziente in
follow-up in attesa di definire la diagnosi [109, 125]. Tra i test dinamici
disponibili, il gold standard è il test di tolleranza insulinica (ITT), che deve
essere eseguito in un ambiente adatto e con un certo livello di esperienza ed
è controindicato in pazienti con patologie cardiache o neurologiche; un
difetto di questo test è l’importante variabilità individuale [109, 120]. Un’alternativa attualmente consigliata è il test con GHRH potenziato con Arginina, il quale si è dimostrato, in termini di sensibilità e specificità,
sovrapponibile al test ITT negli adulti ed in fase di transizione almeno
ugualmente sensibile [126]. È il test di stimolo più potente attualmente a
disposizione, in grado di stimolare la massima secrezione di GH. Ha il
vantaggio di valutare la massima capacità secretiva delle cellule
somatotrope ma, essendo secretagogo anche per l’ipotalamo, ha lo
svantaggio di impedire la diagnosi differenziale tra forme di GHD
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È ovviamente fondamentale stabilire un adeguato cut-off in base al quale
distinguere i pazienti risultati GH sufficienti al retesting e quelli in cui è
confermato il deficit ormonale. I livelli di GH non sono infatti costanti nel
corso della vita ma variano a seconda dell’età. Di conseguenza non è possibile l’utilizzo, in questa fase di passaggio dall’età pediatrica all’età adulta, del cut-off del bambino, in quanto troppo elevato, né di quello
dell’adulto, in quanto troppo restrittivo. Si era quindi stabilita, per quanto riguarda il test ITT, una soglia di 5 ng/ml in quanto valore medio fra il cut-
off del bambino e quello dell’adulto [109]. Tuttavia sono state mosse molte
critiche in tal senso, ritenendo fondamentale individuare il valore
sperimentalmente e non attraverso semplici deduzioni matematiche. Nel
2005 uno studio ha infatti dimostrato l’eccessiva restrittività del valore di 5 ng/ml ed ha proposto per il test ITT il cut-off di 6,1 n/ml, in quanto più
attendibile e dotato di una sensibilità del 96% e di una specificità del 100%
[128]. Qualora invece il test di stimolo utilizzato sia il GHRH potenziato
con Arginina (GHRH + ARG) la soglia al di sotto della quale si considera
il paziente in esame come GHD persistente è di 19 ng/ml, con una
sensibilità del 100% ed una specificità del 97% [129]. I valori in questo
caso sono molto distanti da quelli usati per il test ITT in quanto il test
GHRH + ARG misura la riserva completa di GH a livello dell’ipofisi. È
inoltre interessante notare che il cut-off individuato (19 ng/ml) è molto
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quello dell’adulto (9 mg/dl). Al contrario, per quanto riguarda il test ITT, il cut-off individuato sperimentalmente (6,1 ng/ml) non è particolarmente
simile né a quello dell’adulto né a quello del bambino [129]. È opportuno ricordare che nei pazienti “ad alta probabilità” di mantenere il GHD dopo il raggiungimento della statura finale, la rivalutazione si basa sul dosaggio di
IGF1, effettuato sempre 1-3 mesi dopo la sospensione della terapia. Se il
valore è inferiore a -2 SD rispetto alla media dei soggetti sani di pari età e
sesso la diagnosi è confermata. In caso contrario è necessario attuare un test
dinamico per confermare la diagnosi [109]. La figura 1 mostra il
diagramma di flusso che riassume le varie fasi del retesting [109].
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