Alterazioni morfologiche e funzionali nei canali, nelle pompe e negli scambiator

Non è possibile individuare una singola causa responsabile biochimicamente di variazioni funzionali nel comportamento del cardiomiocita in un sistema cardiovascolare affetto da insufficienza cardiaca. Sono state individuate, nelle ricerche compiute fino a oggi, alcune variazioni sia nella struttura sia nella fisiologia del cardiomiocita. Non si può dire se esse siano le cause dello scompenso, bensì che esse siano coinvolte, al livello cellulare, nella condizione patologica dello scompenso.

Una condizione di sovraccarico cardiaco (quale quella dello scompenso) determina una

mutazione nell'espressione genica di determinate proteine (proteine celulari ioniche

oppure recettori β-adrenergici) costituito in alcuni casi da un alterato rapporto fra specifiche isoforme404_.

Abbiamo avuto modo di vedere che la meccanica del processo contrattile dipende da un

adeguata concentrazione di ioni calcio nel sarcoplasma del cardiomiocita. Ciò è dovuto,

a sua volta, all'apertura dei canali del calcio di tipo L voltaggio-dipendenti.

404 Un'isoforma proteica è una delle forme alternative che può assumere una medesima proteina dovuta principalmente a splicing alternativo o a modifiche post-traduzionali.

Ora, alcuni studi405 _{hanno mostrato che in individui affetti da scompenso cardiaco c'è}

una riduzione di RNA messaggero (necessario per il processo di traduzione, ovvero di sintesi polipeptidica) con conseguente diminuzione della sintesi proteica e, poi, un aumento del livello di fosforilazione dei canali Ca2+ _{di tipo L. Il primo fattore determina}

una riduzione del numero dei canali calcio, il secondo un'alterazione della cinetica

normale del flusso ionico. Nel complesso essi determinano una diminuzione della

corrente di calcio entrante (dunque anche del rilascio di Ca2+ _{del reticolo}

sarcoplasmatico) con conseguente depressione dell'attività contrattile. Si ricorda, infatti, che gli ioni calcio sono essenziali per favorire la modificazione conformazionale del complesso troponina-tropomiosina necessaria all'apertura del sito attivo dell'actina per l' “aggancio” della testa della miosina.

Inoltre, è stata osservata una riduzione di quantità o di attività funzionale della Ca2+_-

ATPasi del reticolo sarcoplasmatico406 _{(SERCA2). Ciò potrebbe compromettere le}

velocità di rilascio del Ca2+ _{e al contempo ridurre l'immagazzinamento e il rilascio di}

Ca2+ _{nel reticolo sarcoplasmatico}407_.

La ridotta captazione del Ca2+ _{da parte del reticolo sarcoplasmatico (a causa della ridotta}

espressione della SERCA2) potrebbe essere bilanciata da un'aumentata espressione dello scambiatore Na+_-Ca2+ _{che, tuttavia, contribuirebbe ad un'anomala gestione del Ca}2+

nell'insufficienza cardiaca.

Si suppone che la concentrazione cellulare del calcio possa venir ridotta (con conseguente diminuzione della contrattilità muscolare) anche a seguito di

405 HOUSER, S. R. e K. B. MARGULIES, ʻIs depressed myocyte contractility centrally involved in heart failure?ʼ, in Circulation Research, vol. 92 (2003), pp. 350-358.

406 Il SERCA è un enzima che si trova nel reticolo sarcoplasmatico ed è specializzato nel trasportare ioni Ca2+ _{dal citosol al lume del reticolo sarcoplasmatico avvalendosi energeticamente dell'idrolisi dei legami}

fosfoesterici della molecola di ATP (in tal senso è un enzima dipendente dall'ATP o “ATPasi”) durante il rilassamento muscolare.

407 Cfr. BONOW, R. O., D. L. MANN, D. P. ZIPES, P. LIBBY, Malattie del cuore di Braunwald, Elsevier, Milano, 2012, p. 517.

un'iperfosforilazione del recettore rianodinico del calcio nel reticolo sarcoplasmatico (Ryr2)408_{: ciò farebbe diminuire il pool di Ca}2+ _{disponibile per la contrazione muscolare.}

Non soltanto le pompe ioniche sensibili al Ca2+ _{diminuiscono di numero, ma anche i}

recettori β-adrenergici, i quali mediano gli effetti della noradrenalina secreta dal terminale sinaptico postgangliare del sistema ortosimpatico. Alcuni studi hanno dimostrato una riduzione nella densità dei β-adrenorecettori409 _{e una loro}

desensitizzazione legata a un aumento dell'espressione della chinasi dei recettori β- adrenergici (βARK)410_.

In generale, il metabolismo del calcio appare alterato nel tessuto muscolare cardiaco in stato di scompenso. Le cause, per quanto ancora non del tutto chiare da un punto di vista biochimico, risiedono in alterazioni contestualmente morfologiche e funzionali: la minore densità dei canali Ca2+ _{di tipo L, nonché il minor numero della Ca}2+_-ATPasi,

come pure la minore densità dei β-adrenorecettori e, per converso, la maggiore espressione delle proteine dello scambiatore Na+_-Ca2+_{, possono legittimamente esser}

considerate delle modifiche della morfologia del cardiomiocita. D'altra parte, un'eventuale iperfosforilazione del recettore rianodinico del tessuto muscolare cardiaco (RyR2) non va letta come una modifica morfologica stricto sensu, poiché la struttura del recettore dovrebbe risultare inalterata.

In generale, tutte queste variazioni morfologiche concorrono ad un'alterazione

408 Cfr. REIKEN, S. et al., ʻProtein kinase A phosphorylation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) in normal and failing heartsʼ, in Journal of Biological Chemistry, vol. 278 (2003), pp. 444-453. Inoltre, cfr. PRIORI, S. G. e C. NAPOLITANO, ʻCardiac and skeletal muscle disorders caused by mutations in the intracellular Ca2+ _{release channelsʼ, in The Journal of Clinical Investigation,}

vol. 115 (2005), pp. 2033-2038.

Una ricerca che presenta dati sperimentali che vanno contro l'idea di un'iperfosforilazione del recettore RyR2 nello scompenso cardiaco si trova in XIAO, B. et al., ʻCharacterization of a novel PKA phosphorylation site, serine-2030, reveals no PKA hyperphosphorylation of the cardiac ryanodine receptor in canine heart failureʼ, in Circulation Research, vol. 96 (2005), pp. 847-855.

409 Cfr. BRISTOW, M. R., ʻBeta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failureʼ, in Circulation, vol. 101 (2000), pp. 558-569.

410 Cfr. PENELA, P. C. et al., ʻMechanisms of regulation of G protein-coupled receptor kinases (GRKs) and cardiovascular diseaseʼ, in Cardiovascular Research, vol. 69 (2006), pp. 46-56.

funzionale nel corretto metabolismo del calcio nel cardiomiocita, tuttavia non si può

affermare con legittimità (almeno nello stato attuale degli studi) che esse ne siano la

causa unica. Emerge, comunque, un legame strettissimo, sebbene di dipendenza non rigida dell'alterazione funzionale del metabolismo del calcio da una serie di alterazioni

nella morfologia del cardiomiocita.