82. Ancorché i farmaci a base di CDCA costituiscano la terapia prevalentemente scelta dai medici per la cura della CTX, dalla documentazione ispettiva emerge che ci sono anche altre terapie che sono state talvolta utilizzate dai medici per il trattamento di tale malattia: l’acido colico, l’acido ursodesossicolico e le statine (in particolare, la simvastatina, la lovastatina e la pravastatina).
83. L’acido ursodesossicolico e le statine sono state, tuttavia, oggetto di una pratica clinica estremamente limitata che ha rivelato sin da subito la produzione di effetti scarsamente apprezzabili nella correzione delle alterazioni metaboliche associate alla CTX e che ha dunque condotto i medici specialisti, specie in Italia128, a non ritenerle efficaci sulla malattia rara e quindi sostituibili al CDCA129.
84. Per quanto riguarda l’acido colico, le già citate ricerche di mercato, commissionate da Sigma Tau nel settembre 2014, davano evidenza del fatto che tale principio fosse solo in alcuni sporadici casi utilizzato come terapia per la cura della malattia rara130 e che, secondo la maggior parte degli studi clinici
125 V. doc. 3.
126 V. docc. 78.249 (dove in una presentazione del novembre 2015 si parla esplicitamente di “switch” e di
“plan of transitioning” dallo Xenbilox® al CDCA Leadiant®), 78.12, 78.225 (“Move all patients currently on compounding and Xenbilox to CDCA Leadiant”).
127 V. doc. 133.
128 V. https://malattierare.toscana.it//percorso/scheda/xantomatosi-cerebrotendinea.
129 V. docc. 22.7.17, 78.59, all. “CDCA Launch Plan”, 78.348, 78.369 e 96.23. Per quanto riguarda specificamente gli acidi biliari, alcuni documenti ispettivi indicano una precisa gerarchia basata sull’efficacia nel trattamento della malattia rara: nell’ambito di tale classificazione l’acido l’ursodesossicolico è all’ultimo posto, preceduto dall’acido colico e dal CDCA, che occupa il primo posto. V. docc. 96.5, 96.12, 96.17, 96.23 e 96.189.
130 V. doc. 22.7.17 (“used infrequently and most consensus is [that] it is inferior to CDCA”; “Little or no use now”). In Francia, nel Regno Unito e in Spagna tale principio attivo era stato utilizzato, seppur in misura minima. In particolare, l’acido colico veniva visto da alcuni medici francesi come una potenziale alternativa al CDCA, ma, nella consapevolezza della minore efficacia, essi ritenevano preferibile non sostituire il CDCA
e dei medici specialisti, nei pazienti non-naïve il CDCA non avrebbe dovuto essere sostituito con l’acido colico per la cura della CTX131.
85. Una spiegazione di ciò, secondo tali ricerche, risiedeva nel fatto che in diversi Stati membri dell’Unione Europea l’acido colico era considerato dai medici meno efficace del CDCA nella cura della CTX132. Ciò valeva, e vale tuttora, per l’Italia dove i massimi esperti presenti sul territorio nazionale mostravano un forte scetticismo circa l’uso dell’acido colico per il trattamento della malattia rara133, eventualmente utilizzabile nei pazienti pediatrici134, e i soggetti intervistati (ivi definiti come “payer”) ritenevano che un aumento del prezzo del farmaco a base di CDCA non avrebbe condotto alla sostituzione di tale principio attivo con l’acido colico, proprio per la minore efficacia di tale principio attivo sulla CTX135.
86. Neanche l’autorizzazione del Kolbam®, a base di acido colico, da parte della Commissione europea come farmaco on label per la cura della CTX nel 2014136 e la sua introduzione nel mercato francese, che in linea di principio avrebbe potuto costituire un fattore in grado di ribaltare tale gerarchia terapeutica137, hanno modificato in maniera apprezzabile le scelte dei medici.
La documentazione acquisita indica, infatti, che anche prima dell’ottenimento di questi titoli amministrativi il CDCA, pur essendo un medicinale off label, continuava a rimanere, anche in Francia, la terapia d’elezione per il
con l’acido colico (“Should not be used in CTX if the patient can receive CDCA”) e prescrivere quest’ultimo solo in caso di tossicità epatica riscontrata nel paziente a seguito della somministrazione del CDCA (“2 of 3 doctors prefer not to use it, 1 suggested could be used where liver problems”). Ciò significa che, come i consulenti medesimi affermavano, anche in Francia “[i]t is now well accepted in the physician community that CDCA is the SoC [Standard of Care. N.d.r.]”.
131 V. doc. 22.7.17 (“many physicians thought it would be damaging to patients to replace CDCA with CA!”).
132 V. doc. 22.7.17: “[…] considered less effective in CTX than CDCA and is not supported by very strong data in CTX. NOT interchangeable” (Francia); “I would not consider both (CDCA and CA) as equal. I have not experience with cholic acid but I k now some studies comparing both and they do not consider them equal.
Cholic acid has not demonstrated to be effective in these studies” (Spagna).
133 V. doc. 22.7.17: “We don’t believe in the effectiveness of Cholic acid (in CTX) and it’s not true that it has a better safety profile. […] We don’t believe in the specificity of the cholic acid, the scientific literature doesn’t confirm it and at the mean time we don’t believe in the asserted safety of this molecule […] I know that the expectations about the use of cholic acid in the treatment of CTX have been disappointing”. Cfr.
https://malattierare.toscana.it//percorso/scheda/xantomatosi-cerebrotendinea.
134 V. doc. 96.23.
135 V. doc. 22.7.17: “[…] the cholic acid doesn’t have any scientific credibility in the cure of CTX and also the declared greater safety is considered as a “bluff” not adequately supported by clinical evidences”.
136 La specialità medicinale Kolbam®, di proprietà di Retrophin Inc., classificata come farmaco orfano il 29 ottobre 2009, dopo un lungo contenzioso, il 24 novembre 2015 (l’AIC era stata inizialmente rilasciata il 4 aprile 2014) è stata autorizzata dalla Commissione Europea per tre indicazioni terapeutiche: oltre a due difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari primari, anche il trattamento della CTX.
137 V. doc. 22.7.17.
trattamento della CTX138.
87. L’ottenimento della designazione orfana e dell’AIC (v. parr. 152-154 infra) ha decretato definitivamente la superiorità terapeutica del CDCA anche sul piano regolatorio, e ridotto la concorrenza dell’acido colico ad una questione marginale, come l’impresa medesima aveva preconizzato già nel novembre 2016 (“[m]arginal competition by Cholic Acid in Europe”)139 e come altri documenti più recenti, risalenti al 2019, confermano140.
88. Da ultimo, il medico specialista dell’AOU Senese sentito in audizione (cfr. par. 70 supra), al riguardo ha affermato che il “livello di acido colico nella bile abbia un ruolo nello sviluppo della patologia rara inferiore rispetto a quello del CDCA. […] vi sono due sole pubblicazioni che descrivono i risultati della somministrazione dell’acido colico sui pazienti affetti dalla patologia rara […]. Sulla base di questi due studi si può affermare che l’acido colico abbia una certa efficacia sulla malattia, ma questa rimane molto meno documentata rispetto all’efficacia del CDCA”141.
89. Per ciò che riguarda la presenza e/o l’utilizzo di farmaci a base di acido colico nel mercato italiano, si osserva che il Kolbam®, seppur disponibile su alcuni mercati nazionali dell’Unione europea, non è, tuttavia, mai stato autorizzato in Italia142. Peraltro, allo stato attuale il farmaco non è più commercializzato in nessuno Stato Membro, dato che la relativa AIC è stata revocata dalla Commissione europea il 13 luglio 2020 su richiesta dell’impresa produttrice143.
90. Esiste, inoltre, un altro farmaco a base di acido colico, l’Orphacol®, autorizzato nel 2013 per il trattamento di difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari primari diversi da quelli che causano la CTX144. L’Orphacol® è
138 V. doc. 78.343 che evidenzia che nel 2015 i neurologi francesi cercavano di convincere le autorità nazionali competenti che sarebbe stato meglio continuare a prescrivere il CDCA ai pazienti affetti da CTX, e non ridirigerli verso l’acido colico. V. doc. 78.105. all. “Market Research_clinician-FINAL” dal quale emerge che il medico francese intervistato nel corso di una ricerca di mercato commissionata da Sigma Tau tra la fine del 2015 e l’inizio del 2016 ha affermato: “… wants to use CDCA instead [and] so was happy to hear that Kolbam’s MA had been annulled…”.
139 V. doc. 78.236.
140 V. docc. 22.5.17 e 78.165.
141 V. doc. 133.
142 V. doc 3.
143 Cfr. https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-kolbam-withdrawal-mark eting-authorisation-european-union_en.pdf.
144 Il farmaco è stato classificato come orfano il 18 dicembre 2002. Dopo un altrettanto lungo contenzioso, la Commissione europea ha rilasciato l’AIC per il farmaco con decisione del 12 settembre 2013. Sulla diversa indicazione terapeutica per la quale l’Orphacol è stato autorizzato v. anche il doc. 3.2.
registrato ed è commercializzato in Italia145, ma dalle informazioni acquisite non emerge alcun elemento che faccia ritenere che nel mercato nazionale sia invalsa la prassi dell’uso off label di tale farmaco per la cura della malattia rara oggetto del presente provvedimento, in quanto, anche da ciò che ha dichiarato il medico specialista dell’AOU Senese in audizione, risulta che il CDCA sia l’unica terapia mai utilizzata in Italia per la cura della CTX146. D’altronde l’uso off label dell’acido colico dopo la registrazione del farmaco orfano è stato ritenuto improbabile dalla medesima impresa147.