ANALISI STATISTICA

Le variabili quantitative venivano espresse come media ± deviazione standard per i dati quantitativi continui e come mediana o intervalli interquartili (Q1-Q3) per i dati quantitativi discreti. La valutazione delle variabili qualitative avveniva mediante la descrizione delle frequenze e delle percentuali. La progressione radiografica è stata valutata calcolando la differenza media degli score al basale e ai diversi controlli di follow- up. Le misurazioni degli score erano elaborati mediante analisi non parametrica della varianza per mezzo del test di Friedman. Al fine di identificare i fattori associati alla risposta clinica era impiegata l’analisi della regressione logistica binaria. Per ogni fattore

46 sono stati calcolati gli odds ratio spuri e corretti con un intervallo di confidenza del 95%. Si indicava come statisticamente significativa una p<0,05. Il potere predittivo del modello era valutato dall’area sotto la curva ROC (AUC-ROC). Il test di Hosmer-Lemeshow si rendeva necessario per escludere eventuali sovrapposizioni e interdipendenze tra variabili. Tutte le analisi sono state effettuate usando il software XLSTAT.

3.4 RISULTATI

La percentuale di pazienti che a 6, 12 e 24 mesi ha raggiunto il BASDAI50 era rispettivamente del 51,3%, 70,3% e 76,8% . La tabella 13 mostra i valori di BASFI, BASDAI e ASDAS in termini di media ± deviazione standard al baseline e alle successive visite di follow-up.

Tab. 13 - Variazione degli indici BASDAI, ASDAS e BASFI

BASDAI (Media±DS) ASDAS (Media±DS) BASFI (Media±DS)

Tempo 0 6,360 ± 1,467 3,600 ± 0,955 3,644 ± 1,662 Tempo a 6 mesi 2,944 ± 1,765* 1,767 ± 0,764* 1,868 ± 1,643* Tempo a 12 mesi 1,992 ± 1,401* 1,310 ± 0,621* 1,588 ± 1,393* Tempo a 24 mesi 2,096 ± 1,755* 1,386 ± 0,758* 1,464 ± 1,532*

P* <0,0001 Vs T0 <0,0001 Vs T0 <0,0001 Vs T0 *=valore statisticamente significativo rispetto al T0; DS = Deviazione Standard

Alla visita di controllo di fine studio a 24 mesi, 37/37 (100%) pazienti erano ancora in terapia con ADA.

In riferimento alla sicurezza della terapia, ADA è stato ben tollerato e non sono stati descritti eventi avversi ed eventi avversi seri per tutta la durata dello studio.

Non veniva identificato alcun fattore predittivo di risposta alla terapia, sebbene la presenza di psoriasi o di uveite sembrava correlare con un migliore outcome.

Per quanto concerne la valutazione radiologica, tutti i pazienti eseguivano una RM delle sacroiliache e una radiografia del rachide dopo un tempo medio di 18.7 (minimo: 6, massimo: 79) e 23.7 (minimo: 6, massimo: 76) mesi, rispettivamente. Gli score mSASSS e

47 SPARCC miglioravano entrambi, ma non veniva raggiunta la significatività statistica (Tab. 14).

Tab. 14 - Variazione degli Score SPARCC e mSASSS al Tempo T1(*) rispetto al tempo T0 SPARCC T0 SPARCC T1 mSASSS T0 mSASSS T1 Media 13,662 7,681* 0,625 0,540* DS 12,058 6,189 0,518 0,576 Varianza 145,405 38,302 0,268 0,332 P NS NS

mSASSS = modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score; SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada; NS = Non Significativo; DS = Deviazione Standard

La percentuale di concordanza tra i due radiologi nel valutare le immagini di RM era del 97,5% al baseline e del 94,4% alla valutazione post-terapia. La concordanza era altamente significativa (p<0,0001).

3.5 DISCUSSIONE

In questo studio abbiamo valutato la risposta dei pazienti con nr-axSpA durante un follow- up di lungo termine. In particolare, i nostri risultati mostrano come sia stata ottenuta una buona risposta, descritta dal raggiungimento del BASDAI50, in una percentuale notevole di pazienti sia a 6 che a 12 che a 24 mesi. La percentuale dei pazienti che raggiungevano l’endpoint primario del BASDAI50 cresceva progressivamente durante il follow-up e, alla visita di fine studio a 24 mesi, oltre tre pazienti su quattro presentavano un dimezzamento del BASDAI rispetto al baseline. Oltre che nel BASDAI, questa tendenza al miglioramento rispetto al basale si è registrata anche per gli score ASDAS e BASFI durante tutto il periodo del follow-up, come pure per gli score radiologici mSASSS e SPARCC. La presenza di psoriasi e uveite si è mostrata associata ad una migliore risposta alla terapia,

48 ma senza che sia stata raggiunta la significatività statistica, probabilmente a causa delle ridotte dimensioni della coorte in studio. Il trattamento è stato ben tollerato e non stati registrati eventi avversi o eventi avversi seri, mentre la il persistere in terapia da parte della totalità dei pazienti dimostra anche l’ottima compliance ad ADA. Abbiamo, inoltre, riscontato un alto grado di concordanza tra i due radiologi nell’interpretazione delle immagini di RM delle articolazioni sacroliache.

Ad oggi non è ancora certo se le nr-axSpA si possono considerare come una fase precoce delle SpA assiali o se invece esse costituiscono una entità clinica distinta (75). Ad ogni modo, i dati attualmente disponibili suggeriscono di inquadrarle nello spettro delle SpA, questo poiché alcuni studi longitudinali hanno mostrato che, grazie ai criteri classificativi ASAS, i pazienti con nr-axSpA non necessariamente progrediscono verso la spondilite anchilosante (76, 77). I dati provenienti da registri e trial clinici hanno dimostrato come le manifestazioni cliniche siano molto simili tra le due patologie e ciò ha suggerito che nella nr-axSpA potessero risultare efficaci gli stessi farmaci impiegati nelle SpA. I FANS restano comunque i farmaci di prima linea per i pazienti affetti da SpA assiale (78, 79), mentre invece i farmaci di fondo quali Methotrexate e Sulfasalazina non risultano efficaci (80, 81). I farmaci anti-TNF sono stati approvati per il trattamento dei pazienti con SpA attiva nonostante la terapia con FANS, mentre fino a poco tempo fa nessuna alternativa oltre ai FANS era stata approvata per i pazienti con nr-axSpA; in tale scenario è stato sviluppato e condotto il trial ABILITY-1 (52), che è stato il primo trial randomizzato e controllato ad utilizzare i criteri classificativi ASAS sui pazienti con nr-axSpA. In questo studio, l’endpoint primario era quello dell’ASAS40 a 12 settimane e come indici di valutazione erano stati utilizzati il BASDAI e l’ASDAS. La RM delle sacroiliache veniva eseguita dopo 12 settimane e valutata con lo score SPARC. I risultati dello studio mostravano che, rispetto al placebo, ADA risultava efficace nel controllare l’attività di malattia, nel ridurre l’infiammazione e nel migliorare la qualità di vita dei pazienti. I risultati di questo trial sono in linea con quelli ottenuti nel nostro studio per quanto riguarda l’efficacia di ADA e, sebbene i dati siano stati ottenuti da uno studio retrospettivo, rivestono notevole importanza poiché ottenuti su un lungo periodo di osservazione che ha permesso di valutare ADA sia in termini di efficacia che di sicurezza. Il limite principale rimane tuttavia il ridotto numero di pazienti inclusi nello studio, cosa che non ci ha permesso di identificare alcun fattore predittivo di risposta alla terapia.

49 Recentemente è stata condotta una metanalisi allo scopo di valutare l’efficacia dei farmaci anti-TNFα (ADA, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab) rispetto al placebo nei pazienti con nr-axSpA (82). Nello specifico, sono stati presi in considerazione 20 studi per un totale complessivo di 3096 pazienti; 15 studi riguardavano pazienti con SA, 4 pazienti con nr-axSpA e 1 li valutava entrambi. Apparentemente i farmaci anti-TNFα sembravano mostrare una migliore efficacia rispetto al placebo solo nei pazienti affetti da SA. Tuttavia, dopo aver eliminato i fattori confondenti, non vi erano più differenze tra le due patologie. In ultima analisi, i farmaci anti-TNFα risultavano efficaci nel controllo della malattia e nel migliorare il grado di funzionalità fisica in entrambi i gruppi di pazienti.

Ad oggi, sebbene manchino i dati sull’affidabilità del rilevamento delle lesioni sacroiliache in pazienti con dolore lombare infiammatorio di recente insorgenza, la RM si è dimostrata una tecnica affidabile nell’evidenziare i segni di infiammazione e le alterazioni strutturali a carico delle articolazioni sacroiliache in pazienti con lombalgia infiammatoria di recente insorgenza (83, 84). In linea con questi dati, nel presente studio abbiamo potuto verificare un alto grado di concordanza tra i radiologi che hanno interpretato i dati di RM. Pertanto, è possibile ipotizzare che un solo radiologo, purchè esperto e qualificato, può da solo riconoscere alla RM i pazienti con lesioni compatibile con sacroileite.

Nonostante i nostri risultati, restano senza dubbio necessari ulteriori studi sia osservazionali che sperimentali che implementino le attuali conoscenze sul ruolo dei farmaci anti-TNFα nei pazienti affetti da nr-axSpA e sul loro uso quotidiano nella pratica clinica per meglio esplorarne la retention rate, i motivi di sospensione e il ruolo delle comorbidità sull’efficacia (85, 86).In conclusione, i risultati di questo studio mostrano che ADA ha un ottimo profilo rischio-beneficio nei pazienti con nr-axSpA attiva e che non rispondono al trattamento con FANS.

3.6 CONCLUSIONI

I risultati di questo studio mostrano come ADA rappresenti un ottimo farmaco nel controllo della sintomatologia infiammatoria e della progressione radiologica connesse alla nr-axSpA e come l’efficacia tenda a persistere e a migliorare nel tempo. Inoltre, è stato possibile evidenziare il buon profilo di sicurezza di ADA e, nel complesso, l’ottimo rapporto rischio-beneficio nei pazienti con nr-axSpA attiva non responsiva al trattamento con FANS. Sebbene non venisse identificato alcun fattore predittivo di risposta alla terapia,

50 la presenza di psoriasi o di uveite sembrava correlare con un migliore outcome. Collateralmente, si segnalava un’alta percentuale di concordanza tra i radiologi che valutavano le immagini di RM delle sacroiliache.

51

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