Analisi statistiche

I confronti tra sottogruppi di pazienti con e senza ricaduta depressiva e pazienti con durata della remissione ≥ e < al 70% del periodo di follow- up sono stati condotti utilizzando t-test di Student e Chi-quadro, rispettivamente per le variabili continue e categoriali. Visto il numero dei soggetti e dei confronti abbiamo considerato conservativamente livelli di significatività a due code inferiori a p .05. L’analisi di sopravvivenza calcolate secondo il metodo di Kaplan-Maier erano utilizzate per definire la relazione tra ricadute totali,depressive e maniacali e la durata dell’episodio indice superiore e inferiore a 12 mesi.

RISULTATI

La TEC si è dimostrata efficace nel 68,1 % (N=201) dei pazienti: il 34,9% (N=103) sono stati definiti Responders (CGI-I uguale o minore di 2) e il 33% (N=98) Remitters (CGI-I uguale a 1). Il 31.9 % (N=94) ha presentato alla fine del ciclo un punteggio della CGI-I uguale o maggiore di 3 e sono definiti Non Responders (Tabella 1).

L’analisi statistica tra i tre gruppi ha rivelato un’età media pari a 55,1 (±12,9) anni per i Non Responders, 58,0 (±13,9) anni per i Responders e 55,7 (±13,0) anni per i Remitters.

Il sesso femminile è il genere più rappresentato in tutti i gruppi, giungendo al 60.6% nei Non Responders, al 59,2% nei Responders ed al 60,2 % nei Remitters.

L’età media d’esordio è equivalente nei Non Responders (28,03±14.6 anni) e Responders (28,9±12,9 anni) mentre è più elevata nei Remitters (31,4±14,2 anni). Tuttavia, queste differenze non sono statisticamente significative (tabella 1).

La durata dell’episodio in atto è minore nel gruppo dei Remitters 8,0 (±8,8) rispetto ai Responders 10,4 (±12,2) e Non Responders 11,2 (±12,0). Questa differenza è statisticamente significativa (F = 2.14, p = 0.011) (tabella 1). Il numero dei precedenti episodi è equivalente nei Non Responders (5,53±2,33), Responders (5,95±2,9) e Remitters (5,58 ± 3.2); Il numero medio di ospedalizzazioni è pari a 3,26 (±1,97) nei Non Responders, 4,74 (±9,85) nei Responders e 3,54 (±4,45) nei Remitters. Il

numero medio di gesti autolesivi è pari a il 0,54 (±0,86) nei Non

Per quanto riguarda la distribuzione diagnostica, il disturbo Bipolare II è maggiormente rappresentato nel gruppo dei Remitters 60,2% (N=59) e dei Responders 59,2% (61) rispetto ai Non Responders 43,6% (41) Questa differenza è statisticamente significativa (F = 6.703, p = 0.035) (tabella 1). Al contrario, i sintomi psicotici si osservano con maggiore frequenza nei Non Responders 44,7% (N=42) rispetto ai Remitters 31,6% (N=31) e ai Responders 35,0% (N=36). Tuttavia, questa differenza non è statisticamente significativa (tabella 1).

Rilevante la prevalenza della comorbidità per Disturbo di Panico, che è risultata giungere al 35,1% nei Non Responders, 46,6% nei Responders e 42,9% nei Remitters. Non riportata nel gruppo dei Non Responders e dei Remitters, la comorbidità per Fobia Sociale è risultata pari al: 1,9% nei Responders. La comorbidità con Disturbo Ossessivo-Compulsivo è stata osservata con maggiore frequenza nei Non Responders (16,0%) rispetto ai Responders (13,6%) e Remitters (10,2%). L’anoressia è stata osservata nell’ 1% dei Responders e Remitters e non è stata osservata nei Non Responders, mentre la bulimia è presente nell’ 1% dei Responders e Remitters e nel 3,2% dei Non Responders.

L’Abuso di Alcool è risultato interessare il 3,2% dei Non Responders, il 1,9% Responders e il 4,1% dei Remitters. L’Abuso di Sostanze è stato riscontrato nel 5,3% dei Non Responders, il 1,0% Responders e il 3,1% dei Remitters. Tuttavia, quando confrontiamo i 3 gruppi, tali percentuali di comorbidità non differiscono in maniera significativa.

Per quanto riguarda le caratteristiche della TEC (tabella 1), il numero

medio di sedute TEC somministrate è di 7,6 (±2,5) nei Non Responders,

7,99 (±2,13) Responders e 7,34 (±1,78) nei Remitters. L’intensità dello

stimolo alla prima seduta e alla fine del ciclo e la durata della crisi epilettica registrata all’EEG non differiscono nei tre gruppi.

Nella tabella 2 sono riportate le differenze tra i 3 gruppi per quanto riguarda i punteggi medi della CGI, HAM-D-17, YMRS, e BPRS totale e del cluster psicotico, alla valutazione basale e finale. Per quanto riguarda la YMRS si registra un punteggio medio più alto nel gruppo dei Non Responders (9,09) rispetto ai Responders (7,59) e ai Remitters (5,84), con una differenza statisticamente significativa (F = 10.75, p = 0.000). Al contrario, i punteggi medi della CGI-S, HAM-D, BPRS totale e del cluster psicotico al baseline non presentano differenze statisticamente significative tra i 3 gruppi.

Come ci saremmo aspettati, alla fine del ciclo di TEC, i punteggi totali della CGI-S, HAM-D, YMRS e BPRS totale e del cluster psicotico hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa (Tabella 2). Il confronto dei singoli items della YMRS, alla valutazione basale, sono riportati nella Tabella 3. Gli item: 1-umore elevato, 2-attività motoria, 3- sesso, 6-linguaggio, 7-pensiero, 9-comportamento aggressivo, 11-insight sono equivalenti nei tre gruppi. Mente gli item 4-sonno, 5-irritabilità, 8- contenuto del pensiero e 10-aspetto, sono più elevati nei Non Responders rispetto ai Responder e i Remitters. Per quanto riguarda il sonno, i Non responders presentano punteggi significativamente più elevati (1.47 +.76) rispetto ai reponders (1.23 ±.85) e ai Remitters (1.04 ±.93) (F=6.056, p=.002). Per quanto riguarda l’item irritabilità, i Non responders presentano punteggi più elevati (1.15 ±1.19) rispetto ai reponders (1.11 ±1.31) e ai Remitters (0.83 ±1.31), tali differenze raggiungono la significatività (F=1.854; p=.052). All’item 8, il punteggio relativo al contenuto del pensiero risulta significativamente più elevato nei Non responders (2.98 + 3.68) rispetto ai reponders (2.41±3.62) e ai Remitters (1.50 ±3.00) (F=4.505, p=.012). Infine, l’item relativo all’aspetto, mostra punteggi significativamente più elevati nei

Non responders (1.85 +.78) rispetto ai responders (1.77 ±1.14) e ai Remitters (1.47 ±1.08) (F=3.844, p=.012) (Tabella 3).

DISCUSSIONE

I nostri dati confermano l’elevata efficacia della TEC nel trattamento in acuto degli episodi depressivi nel BD, mostrando percentuali di risposta del 70%. Questi risultati sono in linea con quelli ottenuti da altri autori, che hanno osservato percentuali di risposta superiori al 50% (Bailine et al., 2010; Medda et al., 2009; Sackeim and Prudic, 2005; Sienaert et al., 2009b). Percentuali inferiori sono state riportate in un unico studio, che ha osservato una risposta alla TEC solo nel 30% dei pazienti (Ciapparelli et al., 2001).

La remissione completa è stata raggiunta in 1/3 della nostra casistica: questo dato, non deve indurre a considerare la TEC uno strumento terapeutico poco efficace. Bisogna considerare, infatti, che il nostro campione era costituito prevalentemente da pazienti con episodi depressivi di particolare gravità, di lunga durata, con sintomi psicotici e catatonici. In questi casi, anche un miglioramento della sintomatologia, anche senza arrivare ad una remissione completa, può permettere un miglioramento significativo della qualità della vita e in alcuni pazienti consentire un recupero della autonomia (McCall, 2013).

Il riscontro di elevati punteggi della YMRS alla valutazione basale, nel gruppo dei non-responders, è in linea con quanto precedentemente osservato in campioni di pazienti con depressione unipolare e bipolare (Medda et al., 2014) (Perugi et al., 2012) e con stato misto (Medda et al., 2015). In particolare, dall’analisi dei singoli items della YMRS, abbiamo riscontrato che il gruppo dei non responders presenta punteggi più

elevati negli item relativi al ridotto bisogno di sonno, irritabilità, contenuto di pensiero e l'aspetto. Questi risultati suggeriscono che i sintomi eccitativi come ridotto bisogno di sonno e irritabilità, indicativi di uno stato misto attenuato, rispondono meno alla TEC. Possiamo ipotizzare che la TEC abbia prevalentemente un effetto antidepressivo più che antimaniacale. Inoltre, la correlazione tra presenza di disturbi del contenuto del pensiero e mancata risposta alla TEC, è in linea con quanto osservato in altri studi (Medda et al., 2014) e da altri autori (de Vreede et al., 2005). Tuttavia, la letteratura su questo tema non è univoca. Alcuni studi riportano una risposta superiore nei pazienti con sintomi psicotici rispetto a quelli non psicotici (Birkenhager et al., 2003; Buchan et al., 1992; Petrides et al., 2001), mentre altri non trovano differenze significative (O'Connor et al., 2001; Perugi, 2012; Prudic et al., 1996). Sono stati effettuati numerosi studi per valutare le differenze di risposta alla TEC fra depressione Unipolare e Bipolare (Bailine et al., 2010; Daly et al., 2001; Grunhaus et al., 2002) mentre, la distinzione fra depressi Bipolari I e Bipolari II, è stata meno studiata. In un lavoro condotto presso la nostra clinica, abbiamo osservato una differente risposta alla TEC nei pazienti UP, BPII e BPI. Gli UP hanno riportato la migliore risposta mentre i BPI mostravano percentuali di risposta più basse e con maggiori sintomi residui, di tipo maniacali e psicotici, alla fine del ciclo (Medda et al., 2009). Il sottotipo bipolare II presentava una risposta alla TEC maggiore rispetto al bipolare I, pur senza differenze statisticamente significative, collocandosi in una posizione intermedia tra il gruppo UP e BIP I. Questi dati, mostrando nel gruppo dei Remitters un maggior numero di bipolari II rispetto ai bipolari I, sembrano confermare queste differenze. D’altro canto, la discriminazione tra Bipolari di I e di II tipo ha sicuramente un rilevante impatto clinico, oltre che prognostico (Vieta

and Suppes, 2008) e questo può verosimilmente condizionare la risposta alla TEC. La diversa efficacia della TEC, tuttavia, potrebbero essere correlata ad altre caratteristiche del decorso, come la durata dell'episodio e i sintomi interepisodici, piuttosto che al differente sottotipo.

Per quanto riguarda la durata dell’episodio, questo risultato è in linea con la maggior parte dei dati presenti in letteratura secondo cui una maggiore durata dell'episodio indice sarebbe predittiva di una risposta inferiore alla TEC (Birkenhager et al., 2003; Black et al., 1989; Kho et al., 2005; Kindler et al., 1991; Koukopoulos A, 1995; Magni et al., 1988; Perugi, 2012; Prudic et al., 1996). Diversi autori hanno suggerito che potrebbe esserci una durata limite superata la quale aumenterebbe la probabilità di una ridotta risposta alla TEC (Dombrovski et al., 2005; Kho, 2005; Perugi et al., 2012). Questa ipotesi solleva il problema di capire se alcuni pazienti siano “predisposti” ad una resistenza al trattamento e ad avere episodi di più lunga durata o se la somministrazione di trattamenti non adeguati sia responsabile del prolungamento dell'episodio depressivo, che a sua volta indurrebbe delle modificazioni neurobiologiche responsabili della farmacoresistenza. La depressione cronica è infatti stata associata a una riduzione del volume della corteccia frontale e dell'ippocampo e a una concomitante riduzione nel numero e nelle dimensioni dei neuroni e delle cellule gliali (Dombrovski et al., 2005; Sheline et al., 2003). I dati della ricerca degli ultimi anni suggeriscono che l’azione terapeutica della TEC possa essere mediata dai fattori neurotrofici e in particolare dal BDNF che è coinvolto nell’eziopatogenesi dei disturbi dell’umore (Piccinni et al., 2009). Tuttavia, il meccanismo d’azione della TEC è strettamente correlato alle sue molteplici azioni a diversi livelli del SNC, dal livello molecolare e di trasmissione del segnale, fino a livello di aree cerebrali, sistemi

funzionali e di connessione interemisferica (Michael, 2009). L’effetto terapeutico della TEC, più che alla crisi convulsiva in se stessa, sembra essere strettamente legato al ripristino dell’equilibrio funzionale del SNC attraverso modificazioni neurochimiche, neurotrofiche e funzionali. Questa ipotesi spiegherebbe come mai la TEC è maggiormente efficace in tutte le sindromi sostenute da un alterazione funzionale del SNC, come catatonia, forme affettive e psicotiche acute, piuttosto che nelle condizioni psicopatologiche correlate a modificazioni strutturali del SNC, come le forme depressive e psicotiche croniche e in presenza di sintomi negativi (Michael, 2009).

A questo proposito è importante sottolineare che secondo la maggior parte delle linee guida internazionali la TEC è considerata un trattamento di terza o quarta scelta, nonostante la provata efficacia nei disturbi affettivi e nonostante sia ormai noto che la cronicità della depressione riduca le probabilità di risposta. La maggior parte dei pazienti sottoposti a TEC presentano infatti una lunga durata di malattia e di trattamenti non sempre adeguati. La TEC non può essere relegata, tuttavia, al ruolo di “ultima spiaggia”. Sarebbe un errore prenderla in considerazione come l’ultimo trattamento disponibile e utilizzarla solo quando tutte le altre strategie terapeutiche hanno fallito: in questo modo si rischia di privare i nostri pazienti di un trattamento efficace, ritardando la remissione, prolungando le sofferenze e contribuendo allo sviluppo di forme resistenti. È stato dimostrato, infatti, che il protrarsi di un episodio depressivo o misto, perché non curato o perché curato in modo non adeguato, può contribuire, allo sviluppo della resistenza ai trattamenti (Dombrovski et al., 2005; Perugi et al., 2012; Sackeim, 2001).

La pratica comune e diffusa in tutto il mondo di riservare questo trattamento solo ai pazienti più gravi e farmacoresistenti potrebbe quindi

ridurre le probabilità di risposta in alcuni pazienti che invece avrebbero avuto un esito positivo se la TEC fosse stata utilizzata prima.

LIMITI

Tra le limitazioni del nostro studio, la più rilevante è sicuramente rappresentata dalla mancanza di un gruppo di controllo. Tuttavia, riteniamo che la possibilità di un effetto placebo o di una remissione spontanea abbia avuto un’influenza marginale sui risultati. Infatti, il nostro campione è costituito da pazienti con storia clinica pregressa che deponeva per un grave disturbo, con un decorso pressoché continuo e – in base agli stessi criteri di inclusione nello studio – resistente ai trattamenti farmacologici tradizionali. Altre limitazioni sono l'assegnazione non casuale e l’osservazione a breve termine. Tuttavia, la valutazione sistematica delle caratteristiche cliniche e dell’outcome riduce parzialmente queste carenze. Un'altra limitazione importante è che solo gli anticonvulsivanti sono stati sospesi prima del trattamento ECT, mentre sono stati consentiti tutti gli altri trattamenti farmacologici sulla base del giudizio clinico del medico. Tuttavia, la probabilità che le differenze nella risposta possano essere attribuite al trattamento farmacologico è improbabile dato che tutti i pazienti sono stati considerati farmacoresistenti.

CONCLUSIONI

In conclusione, possiamo affermare che, nel nostro campione di pazienti bipolari farmacoresistenti, la TEC si dimostrata un trattamento efficace con percentuali di risposta intorno al 70%. Il gruppo dei Non Responders è caratterizzato dalla presenza di sintomi eccitativi, come il ridotto bisogno di sonno, l’irritabilità e i sintomi psicotici. Mentre nei Remitters si osservano con maggiore frequenza un decorso di tipo bipolare II e una durata inferiore dell’episodio depressivo in atto. Per questo motivo la TEC, non deve essere considerata come ultimo trattamento disponibile, ma deve essere utilizzata tempestivamente, in particolare nei pazienti farmacoresistenti, in quanto, il trascorrere periodi prolungati in fase attiva di malattia potrebbe ridurre le probabilità di ottenere una remissione.

Tabelle

Tabella 1. Differenze delle caratteristiche demografiche, cliniche e sintomatologiche tra Non Responders, Responders and Remitters al trattamento TEC in 295 pazienti

Non Responders (n=94) Responders (n=103) Remitters (n=98) Analysis F/χ2 P

Età media (anni) 55.10 (12.94) 58.09 (13.99) 55.77 (13.09) 1.38 .254

Età media d’esordio (anni) _28.03(14.68) 28.98(12.96) 31.45(14.28) 1.55 .215

Genere, Femmine n (%) _57(60.6) 61(59.2) 59(60.2) .44 .978

Durata dell’episodio in atto

(mesi) 11.28 (12.08) 10.46 (12.20) 8.08 (8.87) 2.14 .011a

Precedenti episodi 5.53(2.33) 5.95(2.90) 5.58(3.20) .653 .521

Precedenti ospedalizzazioni 3.26 (1.97) 4.74(9.85) 3.54(4.45) 1.484 .228

Gesti autolesivi, n (%) _{.54(.86) .70(1.20)} .50(1.32) .843 .431

Disturbo Bipolare tipo II, n (%) 41 (43.6) 61 (59.2) 59 (60.2) 6.703 .035 b

Sintomi psicotici, n (%) 42 (44.7) 36 (35.0) 31 (31.6) 3.777 .151

Comorbidità, n (%)

Disturbo di panico / Agorafobia 33(35.1) 48(46.6) 42(42.9) 2.753 .252

Fobia Sociale 0(0.0) 2(1.9) 0(0.0) 3.754 .153

Disturbo Ossessivo Compulsivo 15(16.0) 14(13.6) 10(10.2) 1.403 .496

Anoressia nervosa 0(0.0) 1(1.0) 1(1.0) .944 .624

Bulimia nervosa 3(3.2) 1(1.0) 1(1.0) 1.855 .395

Abuso di Alcool 3(3.2) 2(1.9) 4(4.1) .787 .675

Abuso di sostanze 5(5.3) 1(1.0) 3(3.1) 3.142 .208

Caratteristiche del ciclo TEC

Sedute TEC totali, media (sd) 7.67 (2.50) 7.99 (2.13) 7.34 (1.78) 2.32 .100 Intensità dello stimolo alla prima

seduta, mcoul 168.38 (44.83) 177.55(54.07) 162.83(46.51) 2.34 .098

Intensità dello stimolo all’ultima

seduta, mcoul 289.13 (114.04) 275.69(111.05) 253.59(108.17) 2.52 .083

Durata della crisi all’EEG, s. (sd) 38.39(18.13) 39.22(13.84) 42.10(17.93) 1.32 .268

Scheffe’s test: a: Remitters < Responders, Non Responders; b: Remitters Disturbo bipolare tipo II > Remitters Disturbo Bipolare tipo I

Tabella 2. Differenze dei punteggi medi alla CGI, Ham-D, Young Mania, BPRS, BPRS psychotic cluster alla

valutazione basale e finale in pazienti Non Responders, Responders e Remitters trattati con la TEC

Totale (n=295) Non Responders (n=94) Responders (n=103) Remitters (n=98) F p CGI-Severity Baseline 5.94(.61) 6.03(.40) 5.95(.47) 5.85(.84) 2.27 .105 Finale _{3.33(1.22) 4.44(.80) 3.40(.72) 2.18(.93) 181.50 .000}a Ham D Baseline _{23.81(4.15) 23.51(3.81) 23.84(4.05) 24.07(4.57) .439 .645} Finale _{11.06(4.90) 15.20(4.42) 10.91(3.56) 7.26(3.08) 109.85 .000}a Young mania Baseline 7.48(5.02) 9.09(5.15) 7.59(4.75) 5.84(4.69) 10.75 .000 Finale _{4.58(4.26) 6.81(4.69) 4.52(3.36) 2.49(3.21) 29.59 .000}a BPRS totale Baseline 53.39(10.67) 53.21(10.03) 52.86(8.75) 54.12(12.93) .367 .693 Finale _{36.07(7.81) 42.35(8.39) 35.29(5.66) 30.86(4.19) 81.55 .000}a BPRS psychotic cluster Baseline _{7.06(4.43) 7.59(4.68) 6.91(4.00) 6.72(4.62) .997 .370} Finale _{5.21(2.11) 6.18(2.91) 5.04(1.55) 4.47(1.16) 18.23 .000}a

Bibliografia

Abrams, R., Taylor, M.A., 1974. Unipolar and bipolar depressive illness. Phenomenology and response to electroconvulsive therapy. Archives of general psychiatry 30, 320-321.

Tabella 3. Confronto dei singoli items della YMRS al baseline tra pazienti Non Responders, Responders e Remitters trattati con la TEC

Items, media(SD) Total

(n=295) Non Responders (n=94) Responders (n=103) Remitters (n=98) F p Umore elevato _{.02(.19) .02(.21) .01(.10) .04(.25)} .669 _.442 Attività motoria _{.69(.04) .32(.87) .14(.63) .14(.54)} 2.186 _.148 Sesso _{.01(.08) .00(.00) .01(.10) .01(.10)} .468 _.625 Sonno _{1.24(.87) 1.47(.76) 1.23(.85) 1.04(.93)} 6.056 _.002 Irritabilità _{1.03(1.28) 1.15(1.19) 1.11(1.31) .83(1.31)} 1.854 _.052 Linguaggio _{.31(.81) .45(1.02) .31(.78) .17(.56)} 2.765 _.123 Pensiero _{.24(.61) .26(.57) .17(.43) .31(.79)} 1.178 _.617

Contenuto del pensiero _{2.29(3.50) 2.98(3.68) 2.41(3.62) 1.50(3.0)} 4.505 _.012

Comportamento aggresivo _{.04(.27) .04(.29) .04(.28) .03(.23)} .051 _.996

Aspetto _{1.69(1.02) 1.85(.78) 1.77(1.14) 1.47(1.08)} 3.844 _.012

Abrams, R., Taylor, M.A., 1976. Diencephalic stimulation and the effects of ECT in endogenous depression. Br J Psychiatry 129, 482-485.

Aghanwa, H.S., 2001. Recurrent unipolar mania in a psychiatric hospital setting in the Fiji Islands. Psychopathology 34, 312-317.

Altshuler, L.L., Gitlin, M.J., Mintz, J., Leight, K.L., Frye, M.A., 2002. Subsyndromal depression is associated with functional impairment in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 63, 807-811.

American, Psychiatric, Association., 2001. The Practice of Electroconvulsive Therapy: Racommendations for Treatment, Training and Privileging 2nd ed. Americam Psychiatric Association, Washington.

AmericanPsychiatricAssociation, 2014. DSM-5. Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali

Angst, J., 1985. Switch from depression to mania--a record study over decades between 1920 and 1982. Psychopathology 18, 140-154.

Angst, J., Grobler, C., 2015. Unipolar mania: a necessary diagnostic concept. European archives of psychiatry and clinical neuroscience 265, 273-280.

Bailine, S., Fink, M., Knapp, R., Petrides, G., Husain, M.M., Rasmussen, K., Sampson, S., Mueller, M., McClintock, S.M., Tobias, K.G., Kellner, C.H., 2010. Electroconvulsive therapy is equally effective in unipolar and bipolar depression. Acta Psychiatr Scand 121, 431-436.

Benazzi, F., 2002. Psychomotor changes in melancholic and atypical depression: unipolar and bipolar-II subtypes. Psychiatry Res 112, 211-220.

Benedetti, F., Lucca, A., Brambilla, F., Colombo, C., Smeraldi, E., 2002. Interleukine-6 serum levels correlate with response to antidepressant sleep deprivation and sleep phase advance. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry 26, 1167-1170.

Birkenhager, T.K., Pluijms, E.M., Lucius, S.A., 2003. ECT response in delusional versus non-delusional depressed inpatients. J Affect Disord 74, 191-195.

Black, D.W., Winokur, G., Nasrallah, A., 1986. ECT in Unipolar and Bipolar Disorders: A Naturalistic Evaluation of 460 Patients. Convuls Ther 2, 231-237. Black, D.W., Winokur, G., Nasrallah, A., 1987. The treatment of depression: electroconvulsive therapy v antidepressants: a naturalistic evaluation of 1,495 patients. Comprehensive psychiatry 28, 169-182.

Black, D.W., Winokur, G., Nasrallah, A., 1989. Illness Duration and Acute Response in Major Depression. Convuls Ther 5, 338-343.

Bocchio-Chiavetto, L., Zanardini, R., Bortolomasi, M., Abate, M., Segala, M., Giacopuzzi, M., Riva, M.A., Marchina, E., Pasqualetti, P., Perez, J., Gennarelli, M., 2006. Electroconvulsive Therapy (ECT) increases serum Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in drug resistant depressed patients. European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology 16, 620-624.

Bolwig, T.G., Madsen, T.M., 2007. Electroconvulsive therapy in melancholia: the role of hippocampal neurogenesis. Acta Psychiatr Scand Suppl, 130-135.

Buchan, H., Johnstone, E., McPherson, K., Palmer, R.L., Crow, T.J., Brandon, S., 1992. Who benefits from electroconvulsive therapy? Combined results of the Leicester and Northwick Park trials. Br J Psychiatry 160, 355-359.

Carlson, G.A., Kotin, J., Davenport, Y.B., Adland, M., 1974. Follow-up of 53 bipolar manic-depressive patients. Br J Psychiatry 124, 134-139.

Ciapparelli, A., Dell'Osso, L., Tundo, A., Pini, S., Chiavacci, M.C., Di Sacco, I., Cassano, G.B., 2001. Electroconvulsive therapy in medication-nonresponsive patients with mixed mania and bipolar depression. J Clin Psychiatry 62, 552-555. Coryell, W., Endicott, J., Keller, M., 1990. Outcome of patients with chronic affective disorder: a five-year follow-up. Am J Psychiatry 147, 1627-1633.

Daly, J.J., Prudic, J., Devanand, D.P., Nobler, M.S., Lisanby, S.H., Peyser, S., Roose, S.P., Sackeim, H.A., 2001. ECT in bipolar and unipolar depression: differences in speed of response. Bipolar Disord 3, 95-104.

de Vreede, I.M., Burger, H., van Vliet, I.M., 2005. Prediction of response to ECT with routinely collected data in major depression. J Affect Disord 86, 323-327. Dierckx, B., Heijnen, W.T., van den Broek, W.W., Birkenhager, T.K., 2012. Efficacy of electroconvulsive therapy in bipolar versus unipolar major depression: a meta-analysis. Bipolar Disord 14, 146-150.

Dinan, T.G., Barry, S., 1989. A comparison of electroconvulsive therapy with a combined lithium and tricyclic combination among depressed tricyclic nonresponders. Acta Psychiatr Scand 80, 97-100.

Dombrovski, A.Y., Mulsant, B.H., Haskett, R.F., Prudic, J., Begley, A.E., Sackeim, H.A., 2005. Predictors of remission after electroconvulsive therapy in unipolar major depression. J Clin Psychiatry 66, 1043-1049.

Ernst, C.L., Goldberg, J.F., 2004. Clinical features related to age at onset in bipolar disorder. J Affect Disord 82, 21-27.

Faraone, S.V., Glatt, S.J., Su, J., Tsuang, M.T., 2004. Three potential susceptibility loci shown by a genome-wide scan for regions influencing the age at onset of mania. Am J Psychiatry 161, 625-630.

Fink, M., 1999. Delirious mania. Bipolar Disord 1, 54-60.

Fink, M., 2010. The intimate relationship between catatonia and convulsive therapy. J ECT 26, 243-245.

Fink, M., 2013. Rediscovering catatonia: the biography of a treatable syndrome. Acta Psychiatr Scand Suppl, 1-47.

Fink, M., Sackeim, H.A., 1996. Convulsive therapy in schizophrenia? Schizophrenia bulletin 22, 27-39.

Fontenelle, L.F., Coutinho, E.S., Lins-Martins, N.M., Fitzgerald, P.B., Fujiwara, H., Yucel, M., 2015. Electroconvulsive therapy for obsessive-compulsive disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry.

Fraser, L.M., O'Carroll, R.E., Ebmeier, K.P., 2008. The effect of electroconvulsive therapy on autobiographical memory: a systematic review. J ECT 24, 10-17.

Ghaemi, S.N., Hsu, D.J., Soldani, F., Goodwin, F.K., 2003. Antidepressants in bipolar disorder: the case for caution. Bipolar Disord 5, 421-433.

GoodwinandJamison, 2007. Manic- Depressive Illness Second Edition. Oxford University Press.

Grunhaus, L., Schreiber, S., Dolberg, O.T., Hirshman, S., Dannon, P.N., 2002. Response to ECT in major depression: are there differences between unipolar and bipolar depression? Bipolar Disord 4 Suppl 1, 91-93.

Grunze, H., Kasper, S., Goodwin, G., Bowden, C., Baldwin, D., Licht, R., Vieta, E., Moller, H.J., World Federation of Societies of Biological Psychiatry Task Force on Treatment Guidelines for Bipolar, D., 2002. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of bipolar disorders. Part I: Treatment of bipolar depression. The world journal of biological psychiatry : the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry 3, 115-124.

Guy, W., 1976. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Revised, 1976. DHEW Publication No. (ADM) ed; 1976.

Hallam, K.T., Smith, D.I., Berk, M., 2009. Differences between subjective and objective assessments of the utility of Electroconvulsive therapy in patients with bipolar and unipolar depression. J Affect Disord 112, 212-218.

Hamilton, M., 1960. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23, 56-62.

Hanisch, F., Friedemann, J., Piro, J., Gutmann, P., 2009. Maintenance electroconvulsive therapy for comorbid pharmacotherapy-refractory obsessive- compulsive and schizoaffective disorder. European journal of medical research 14, 367-368.

Hiremani, R.M., Thirthalli, J., Tharayil, B.S., Gangadhar, B.N., 2008. Double-blind randomized controlled study comparing short-term efficacy of bifrontal and bitemporal electroconvulsive therapy in acute mania. Bipolar Disord 10, 701-707. Holmberg, G., Thesleff, S., 1952. Succinyl-choline-iodide as a muscular relaxant in electroshock therapy. Am J Psychiatry 108, 842-846.

Homan, S., Lachenbruch, P.A., Winokur, G., Clayton, P., 1982. An efficacy study of electroconvulsive therapy and antidepressants in the treatment of primary depression. Psychol Med 12, 615-624.

Jackson, A., Cavanagh, J., Scott, J., 2003. A systematic review of manic and depressive prodromes. J Affect Disord 74, 209-217.

Judd, L.L., Akiskal, H.S., Maser, J.D., Zeller, P.J., Endicott, J., Coryell, W., Paulus, M.P., Kunovac, J.L., Leon, A.C., Mueller, T.I., Rice, J.A., Keller, M.B., 1998. A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders. Archives of general psychiatry 55, 694-700. Judd, L.L., Akiskal, H.S., Schettler, P.J., Coryell, W., Maser, J., Rice, J.A., Solomon, D.A., Keller, M.B., 2003. The comparative clinical phenotype and long term longitudinal episode course of bipolar I and II: a clinical spectrum or distinct disorders? J Affect Disord 73, 19-32.

Judd, L.L., Akiskal, H.S., Schettler, P.J., Endicott, J., Maser, J., Solomon, D.A., Leon, A.C., Rice, J.A., Keller, M.B., 2002. The long-term natural history of the