Associazione di HPV ad altri tipi di cancro nell’uomo

Nell’ultimo ventennio molti ricercatori hanno ipotizzato che una eziologia virale possa avere un ruolo nello sviluppo di alcuni tumori umani, con un’attenzione particolare rivolta ad HPV. La correlazione tra infezioni da HPV ad alto rischio e carcinoma anale e cervicale è ampiamente accettata, ma la correlazione tra HPV e tumori di altri organi, come vie aeree superiori, colon-retto, mammella non è ancora ben definito.

Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che HPV 16 ed HPV 18 possano essere associati con lo sviluppo del tumore al polmone in individui non fumatori basandosi sull’alta prevalenza di colorazioni immunologiche negative a p53 in tumori del polmone nelle donne rispetto agli uomini. [Cheng Y.W. et al. 2001]. In questo studio sono stati esaminati 141 pazienti con tumore polmonare e 60 controlli non oncologici. I campioni di tessuto sono stati analizzati per la ricerca di HPV-16 e HPV-18 utilizzando tecniche di PCR e ISH. Circa il 55% dei 141 pazienti con cancro polmonare presentava HPV-16 o HPV-18, rispetto a circa il 27% dei 60 controlli non oncologico. I campioni risultati positivi per HPV attraverso ISH presentavano anche un segnale uniforme di positività nelle cellule tumorali polmonari, ma non nelle

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adiacenti cellule non tumorali. Inoltre la stratificazione per sesso, età ed abitudine al fumo ha mostrato una prevalenza di HPV-16 e HPV-18 in donne non fumatrici, di età superiore ai 60 anni con carcinoma polmonare. Tuttavia, in uno studio di Bohlmeyer et al, in cui è stata ricercata la presenza di HPV in 34 campioni di carcinoma a cellule squamose di tessuti polmonari mediante PCR e ISH, non è stato osservato alcun aumento nell'incidenza di positività ad HPV o una chiara associazione tra HPV e cancro del polmone [Bohlmeyer T. et al.. 1998]. Koshiol et al hanno valutato 399 pazienti con nuova diagnosi di cancro ai polmoni usando una ampia gamma di saggi per la genotipizzazione di HPV, ma tutti i campioni sono risultati negativi [Koshiol J. et al. 2011]. Attualmente, i dati rimangono contrastanti poiché diversi altri studi hanno sostenuto il ruolo diretto di HPV nel cancro del polmone, mentre altri hanno confutato la sua causalità. Diversi studi più recenti hanno suggerito che HPV possa essere un fattore di rischio nel provocare il cancro ai polmoni e che agisca in sinergia con l’uso di tabacco. Un recente ampio studio meta-analitico ha suggerito che l'ampia variabilità dei dati relativi all’associazione tra HPV e cancro del polmone possa derivare dall’area geografica dello studio e dal sottotipo istologico del tumore, piuttosto che dalle differenti tecniche utilizzate per lo screening di HPV [Syrjanen K. et al. 2012]. Allo stato attuale delle cose, quindi, non è chiaro se l'infezione da HPV abbia un ruolo diretto nella oncogenesi del cancro polmonare.

Nel corso degli ultimi anni, è stata suggerita anche una possibile correlazione tra infezione da HPV e cancro del colon, e diversi ricercatori hanno rilevato HPV nei tumori del colon-retto. In una recente lavoro, Burnett-Hartman ha analizzato la correlazione tra HPV e cancro del colon-retto con l’ausilio dei criteri Bradford, trovando alcune prove in analogia, plausibilità biologica, forza dell’ associazione, ma solo deboli evidenze di consistenza, di specificità e coerenza [Burnett-Hartmann AN. et al. 2008]. Ancora più recentemente Lorenzon ha rivalutato la letteratura pubblicata dal 1988 ad oggi riguardante un possibile ruolo di HPV nel cancro colon-rettale per comprendere se HPV possa realmente svolgere un ruolo attivo nella carcinogenesi del colon-retto [Lorenzon L. et al. 2011]. Il risultato di questo lavoro ha permesso di evidenziare come HPV sia stato rilevato nella maggioranza dei lavori pubblicati, con una significativa differenza nella positività riscontrata all'infezione tra campioni tumorali e controlli; il tasso medio di HPV rilevato nei carcinomi è pari al 41,7%, rispetto ad un tasso di rilevamento medio del 32,8% nelle mucose coliche adiacenti alla neoplasia, e al 5,8% in controlli disease-free. La letteratura pubblicata, tuttavia, è

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deficitaria nella trattazione di dati ottenuti con metodi standard di indagine ed utilizzando la stratificazione di gruppi e di popolazioni. Questi dati incoraggiano ulteriori studi per indagare la presenza del virus su più vasta scala, il suo possibile ruolo nella oncogenesi, l'integrazione nel genoma ospite, l'espressione delle oncoproteine virali, le mutazioni nei tumori HPV positivi e le possibili vie di infezione del colon (ematologica, diffusione linfatica o diffusione perineale).

Infine, recenti studi hanno dimostrato la presenza di virus come HPV, Citomegalovirus, EBV, virus della leucemia bovina (BLV) ed il virus omologo umano del virus tumorale mammario del topo (HHMMTV) in tessuti bioptici di carcinoma mammario [Joshi et al., 2012. Lawson et al., 2010. Amarante et al., 2009; Lawson, 2009. Buehring et al., 2001]. Da quando, nel 1990, fu dimostrato che HPV può immortalizzare cellule epiteliali mammarie umane. [Band V. et al. 1990], numerose ricerche si sono focalizzate sulla possibilità che HPV possa essere associato al carcinoma mammario oltre che a quello della cervice uterina. Nel 1992, Lonardo et al [Lonardo DA. et al. 1992, 21:95–100.] hanno dimostrato la presenza di HPV 16 nel 29% dei tumori della mammella e dei linfonodi metastatici utilizzando tecniche di PCR. Successivamente, HPV-16 è stato identificato in tessuti neoplastici mammari e cervicali di donne norvegesi affette sia da cancro del seno ché da tumore della cervice uterina [Hennig EM. et al. 1999]. Inoltre, HPV-33 è stato identificato in tumori della mammella nel 41% delle donne cinesi e nel 11% delle donne giapponesi con carcinoma mammario [Yu Y.et al. 1999]. I genotipi di HPV ad alto rischio 16, 18 e 33 sono stati identificati in tumori al seno di popolazioni molto diverse [Amarante MK. et al. 2009]. La prevalenza di carcinoma mammario HPV positivo in questi studi varia ampiamente. Le donne con carcinoma mammario positivo ad HPV sono significativamente più giovani di quelli con cancro al seno HPV negativo, e questo sembra implicare che le giovani donne sessualmente attive, con un più alto tasso di infezione cervicale da HPV, possono essere associate all’insorgenza del carcinoma della mammella in età più precoce [Lawson JS, et al. 2008]

Quindi, dal 1992 ad oggi, numerosi studi hanno dimostrato la presenza del DNA di HPV in tessuti di carcinoma mammario attraverso saggi di PCR e saggi di ibridazione in situ (ISH), ottenendo valori di positività estremamente variabili, compresi tra lo 0% e l’ 86% [de Villiers EM. et al. 2005. Gopalkrishna V. et al. 1996]. Questa variabilità sembra dovuta ad una diversa distribuzione geografica dei genotipi virali, all’utilizzo di metodiche diversamente sensibili per individuare il DNA virale e alla presenza di

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un basso numero di copie genomiche [Khan et al., 2008]. In un recente studio meta- analitico [Simões PW. et al. 2012] si è individuata una prevalenza media di circa il 23% con un rischio di sviluppare un carcinoma mammario in donne HPV positive 6 volte maggiore rispetto alle HPV negative. L’HPV 33 risulta essere il genotipo prevalente (14%), seguito dai genotipi HPV 18 (7%), 16 (7%) e 35 (7%). La prevalenza degli altri genotipi è inferiore al 3% ed è significativamente superiore se si analizzano campioni bioptici inclusi in paraffina piuttosto che a fresco [Simões PW et al., 2012; Li et al., 2011]. Attualmente il possibile coinvolgimento di HPV nella patogenesi del carcinoma mammario risulta di grande interesse per la recente commercializzazione di vaccini preventivi nei confronti di genotipi ad alto rischio oncogeno, in particolare nei confronti dei genotipi 16 e 18, tra i più rappresentati nella cervice uterina e associati a carcinomi cervicali più aggressivi.