Polyomavirus JC: dalla PML all’associazione con i tumori umani

Il JCV infetta circa l’ 80% della popolazione umana; evidenze sierologiche indicano che l’infezione primaria avviene nella tarda infanzia [Knight RS. et al.. (1988)]. Si ipotizza che, all’infezione primaria da JCV segua una viremia con conseguente disseminazione a livello renale, dove JCV stabilisce un’ infezione persistente. La presenza di JCV nelle urine di soggetti sani ed immunocompetenti suggerisce che il rene sia il sito primario di latenza del virus [Kitamura T. et al.. (1990)]. La via di trasmissione di JCV rimane controversa; la trasmissione orizzontale, mediante respirazione o ingestione di acqua o cibi contaminati, è probabilmente la via primaria di diffusione. La replicazione di JCV viene tenuta sotto controllo dall’immunità cellulo-mediata; la riattivazione di JCV dallo stato di latenza è associata ad uno stato di deterioramento della risposta dei linfociti T-helper-1[Weber F. et al.. (2001)]. Più

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recentemente sono stati rilevati linfociti T citotossici in individui immunocompetenti suggerendo un ulteriore ruolo dell’immunità cellulo-mediata nella protezione contro la riattivazione del virus [Du Pasquier RA. et al.. (2004)].

JCV è l'agente eziologico della PML, malattia fatale demielinizzante del sistema nervoso centrale, che colpisce soggetti immunodepressi, in particolare gli affetti da HIV/AIDS, che costituiscono l'80% dei casi di PML (circa il 5% dei pazienti con AIDS sviluppa questa patologia). JCV è in grado di infettare attivamente e di distruggere gli oligodendrociti, cellule produttrici di mielina, portando alla formazione di foci multipli di demielinizzazione nel SNC. In vitro, JCV può essere coltivato solamente in cellule primarie gliali fetali umane, cellule nelle quali può essere riscontrato anche nei soggetti affetti da PML. Non è ancora chiaro come JCV possa giungere in questa sede anatomica, dal momento che la persistenza del virus si attestata a livello delle cellule del tratto reno-urinario. Alcuni ricercatori ipotizzano che il midollo osseo possa costituire un sito di latenza e che le cellule derivate da esso (in particolare i linfociti B per i quali il JCV ha tropismo) possano veicolare il virus a livello encefalico attraverso il torrente circolatorio [Major EO.. (2010)]; altri, invece, pensano che siano le stesse cellule gliali ad ospitare la latenza di JCV e che esso possa riattivarsi a seguito del sopraggiungere dello stato immunosoppressivo [Bayliss J. et al.. (2012)].

JCV è stato associato con una ampia varietà di tumori maligni in animali da laboratorio (Tab. 2). L’inoculazione intracerebrale di JCV in criceti siriani causa tumori di origine neuronale o gliale [Walker DL. et al.. (1973)], mentre ratti infettati sviluppano tumori neuroectodermici primitivi [Ohsumi S. et al.. (1986)]. Alcuni primati (scimmia scoiattolo e scimmia gufo) sviluppano neoplasie gliali se infettati in età adulta con JCV [Miller NR. et al.. (1984). London WT. et al.. (1983)], rimanendo il solo virus umano capace di indurre la formazione di tumori solidi in primati non umani [Khalili K. et al.. (2003)]. Topi transgenici che esprimono il TAg di JCV sviluppano neuroblastomi e tumori neuroectodermici primitivi [Krynska B. et al.. (1999)].

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Animal Tumor Type Reference

Medulloblastoma Padgett et al. 1977 and Zu Rhein et al. 1979 Glioma Walker et al. 1973

Neuroblastoma Varakis et al. 1978 Pineocytoma Padgett et al. 1977 Rat Neuroectodermal Ohsumi et al. 1986

Astrocytoma Glial/Neural Origin

Glioblastoma Major et al. 1987

Squirrel Monkey Astrocytoma Houff et al. 1983 and London et al. 1983 Hamster

Owl Monkey London et al. 1978

Tab. 2: Tumorigenesi di JCV in modelli animali.

JCV è stato associato anche ad alcuni tumori maligni dell’uomo, come dimostra la presenza di sequenze del suo DNA e l'espressione di proteine virali in numerosi campioni clinici tumorali. Il DNA di JCV è stato rilevato in molti tumori umani maligni e non maligni che originano dalle cellule del sistema nervoso centrale [Khalili K. et al.. (2003)]. Sequenze di DNA di JCV ed immunoreattività al TAg sono stati rilevati in una varietà di tumori umani dell’encefalo, compresi tumori di origine gliale e medulloblastomi [Del Valle L. et al.. (2002)]. In un report circa il 77% dei medulloblastomi conteneva il DNA di JCV ed il 36% era positivo al TAg in immunoistochimica (IHC) [Khalili K. et al.. (2003)]. Anche l’agnoproteina di JCV è stata rilevata in campioni tumorali [Del Valle L. et al.. (2002)]. Il DNA di JCV è stato anche trovato a livello del tratto gastrointestinale umano sia superiore ché inferiore [Ricciardiello L. et al.. (2001). Ricciardiello L. et al.. (2000)], inclusi oltre l’ 80% di adenocarcinomi del colon [Laghi L. et al.. (1999)].

Tumor Type/Cancer References

Glioblastomas Del Valle et al. 2000, Del Valle et al. 2001, Boldorini et al. 2003, and Pina-Oviedo et al. 2006 Medulloblastoma Krynska et al. 1999, Del Valle et al. 2000, Delbue et al. 2005, and Shiramizu et al. 2007 Astrocytoma Del Valle et al. 2001 and Boldorini et al. 2003

Oligoastrocytoma Rencic et al. 1996, Caldarelli-Stephano et al. 2000, and Del Valle et al. 2001

Oligodendroglioma Caldarelli-Stephano et al. 2000, Del Valle et al. 2001, Del Valle et al. 2002, and Boldorini et al. 2003 Ependymoma Caldarelli-Stephano et al. 2000 and Del Valle et al. 2001

Colorectal cancer Laghi et al. 1999, Ricciardiello et al. 2001, Enam et al. 2002, Lin et al. 2008, and Jung et al. 2008 Esophageal cancer Del Valle et al. 2005

Gastric cancer Shin et al. 2006 and Murai et al. 2007 Lung cancer Zheng et al. 2007

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Pertanto, test biologici compiuti su animali e studi su culture cellulari mostrano che JCV esplica in maniera diretta il suo potenziale oncogeno e trasformante, attraverso le oncoproteine dell’ antigene-T espresse in maniera costante [White MK. et al.. (2004)]. Anche se i modelli animali spesso non possono tradursi all’uomo per compiere una valutazione pato-biologica, è comunque probabile che le strategie biologiche dei PyVs abbiano delle similarità nonostante la differenza di ospite. E’ importante sottolineare che, basandosi sull’ “inadeguata evidenza “ nell’uomo e sulle “sufficienti evidenze in animali sperimentali, un gruppo di lavoro monografico dell’ Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha recentemente classificato JCV come “possibile cancerogeno per l’uomo” (Gruppo 2B) [Bouvard V. et al.. (2012)]. In ogni modo, l’associazione tra JCV e tumori umani rimane argomento discusso e controverso.

2.6.Polyomavirus SV40: dalla patologia animale all’associazione con i tumori