In attesa della piena operatività del Regolamento Europeo 536/2014

Responsabilità Sociale

2.1 Ricerca e sperimentazioni cliniche

2.1.1 In attesa della piena operatività del Regolamento Europeo 536/2014

Sebbene il Regolamento 536 sia entrato in vigore il 16 giugno 2014, i tempi della sua applicazione dipendono dallo sviluppo del portale e della banca dati degli studi clinici dell'Unione Europea, tuttora in corso d’opera. L'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) è incaricata di istituire e mantenere entrambi, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione Europea, ma la conferma della piena operatività sarà data da un audit indipendente. Il Regolamento diventerà applica-bile sei mesi dopo che la Commissione europea avrà

reso pubblico l’avviso di tale conferma. La piena ope-ratività del Regolamento è attualmente prevista per il 2019. Le associazioni dei pazienti considerano il por-tale e la banca dati, così come descritti negli articoli 80 e 81, un passaggio determinante in termini di sicu-rezza, trasparenza e accesso pubblico ai risultati delle sperimentazioni cliniche svolte in Europa.

Il progetto pilota “VHP” con i Comitati Etici

Pilastro del Regolamento Europeo 536/2014 è l’armo-nizzazione e la razionalizzazione del processo di au-torizzazione e valutazione della sperimentazione clinica, in particolare laddove più Stati membri ospi-terebbero la sperimentazione stessa. Per facilitare il passaggio dalla Direttiva 2001/20/CE al Regolamento, non ancora pienamente operativo, le Agenzie regola-torie, tra cui AIFA, hanno promosso la VHP –

Volun-tary Harmonization Procedure: una procedura

applicabile su base volontaria per gli studi clinici di fase I-IV multicentrici che sono svolti in più Stati Membri dell’UE e che permette la valutazione/autorizzazione coordinata dei clinical trials in un’unica soluzione con-temporanea per tutti gli Stati coinvolti nella sperimen-tazione

Nel maggio del 2016, per colmare la lacuna del mancato coinvolgimento dei CE nella valutazione della docu-mentazione presentata, AIFA ha lanciato un Progetto

pilota VHP nazionale con i Comitati Etici57, che su base

volontaria possono partecipare alla valutazione della documentazione presentata secondo tale procedura. Il progetto e le specifiche linea guida sono stati condi-visi in via preliminare con le Regioni, i Comitati Etici e gli stakeholder. Le linee guida descrivono nel dettaglio le modalità operative che devono essere seguite du-rante l’attività di valutazione congiunta e sono dispo-nibili sul sito AIFA insieme alla lista dei comitati etici che hanno aderito al progetto.

La legge Lorenzin

Il 22 dicembre 2017 viene approvata in via definitiva dal Senato la cosiddetta Legge Lorenzin, che riforma la sperimentazione clinica oltre agli ordini

professio-56

In particolare “Art. 1 Delega al Governo per il riassetto e la riforma della normativa in materia di sperimentazione clinica” e “Art. 2 Centro di coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui di-spositivi medici”

nali: la Legge 11 gennaio 2018 n. 3 “Delega al Governo

in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonché disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute”. I primi

due articoli l’“Art. 1 Delega al Governo per il riassetto e la riforma della normativa in materia di sperimenta-zione clinica” e l’“Art. 2 Centro di coordinamento na-zionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici” delegano il Governo ad adot-tare, entro dodici mesi dalla data di entrata in vigore del provvedimento, uno o più decreti legislativi per il riassetto e la riforma delle disposizioni vigenti in mate-ria di sperimentazione clinica dei medicinali per uso umano, nel rispetto della normativa dell'Unione Euro-pea - tra cui la disciplina in materia, posta dal Regola-mento (UE) n. 536/2014.

La legge prevede una nuova mappa dei Comitati etici territoriali: i Comitati non potranno essere più di 40 e saranno individuati attraverso differenti criteri, tra cui la presenza di almeno un Comitato etico per ogni Re-gione e una valutazione del peso dell’attività svolta (es. numero di sperimentazioni valutate da un comitato in qualità di centro coordinatore nel 2016). I comitati ter-ritoriali saranno affiancati da un massimo di tre comitati di valenza nazio¬nale, di cui uno dedicato esclusiva-mente alle sperimentazioni in ambito pediatrico. La legge introduce infatti specifici riferimenti alla ri-cerca in ambito pediatrico e alla medicina di genere, e in due passaggi determinanti, al coinvolgimento delle associazioni dei pazienti, soprattutto nel caso delle per-sone con malattia rara: al comma g dell’articolo 1 per

la “definizione delle procedure di valutazione e di

auto-rizzazione di una sperimentazione clinica, garantendo il coinvolgimento delle associazioni dei pazienti, soprattutto nel caso delle malattie rare,” e al comma 4 dell’articolo

2 dove si descrive la composizione del Centro di co-ordinamento nazionale dei comitati etici territoriali “…

composto da un massimo di quindici componenti, di cui due indicati dalla Conferenza delle regioni e delle province autonome e almeno due indicati dalle associazioni dei pa-zienti più rappresentative a livello nazionale”. Il 15 marzo

2018 con Decreto recante “Costituzione del Centro di

coordinamento nazionale dei comitati etici territoriali per le sperimentazioni cliniche sui medicinali per uso umano e sui dispositivi medici, ai sensi dell’articolo 2, comma 1, della legge 11 gennaio 2018, n. 3” il Presidente di

Uniamo F.I.M.R. è stato nominato tra i 15 componenti del Centro di coordinamento nazionale.

L’Osservatorio sulla Sperimentazione Clinica è lo stru-mento operativo previsto dalla normativa vigente per la gestione delle sperimentazioni cliniche (fase I-IV) che si svolgono in Italia. La sua funzione è quella di consen-tire l’acquisizione delle domande di sperimentazione clinica comprensive di tutta la documentazione alle-gata, in contemporanea per AIFA in qualità di Autorità Competente e per il Comitato Etico coordinatore; nonché per tutti i Comitati etici di riferimento per le singole sperimentazioni. Una piattaforma che è ora a tutti gli effetti non più un semplice cruscotto di moni-toraggio ma un vero e proprio workflow gestionale e un database globale per le sperimentazioni cliniche svolte in Italia i cui contenuti informativi si sono note-volmente arricchiti.

58 Il riferimento è alle sole sperimentazioni cliniche dei medicinali

Anno Italia di cui sulle malattie rare Europa

2013 583 117 (20,0%) 3.383

2014 592 139 (23,5%) 3.249

2015 681 167 (24,8%) n.d.

2016 650 160 (24,6%) n.d.

2017 564 144 (25,5%) n.d.

Sperimentazione cliniche58- Numero complessivo di studi clinici autorizzati negli ultimi 5 anni in Italia e in Europa

AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 12 °Rapporto Nazionale - 2013”; AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 13 °Rapporto Nazionale - 2014”; AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 14 °Rapporto Nazionale - 2015”; AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 15 °Rapporto Nazionale - 2016”; AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 16° Rapporto Nazionale - 2017”.

Anno Fase I Fase II Fase III Fase IV Bioeq/Biod Totale

2013 68 192 267 55 1 583

2014 60 217 258 56 1 592

2015 69 224 306 68 5 672

2016 74 241 280 63 2 660

2017 79 192 246 45 2 564

Anno Fase I Fase II Fase III Fase IV Bioeq/Biod Totale

2013 20 47 46 4 0 117

2014 20 54 62 30 0 139

2015 20 69 73 5 0 167

2016 22 66 71 5 0 164

2017 25 52 62 6 0 144

Fonte Periodo di riferimento

AIFA - Rapporto Nazionale “La Sperimentazione

Clinica dei Medicinali in Italia”59 - Dati AIFA 2017 ^{2013 - 2017}

Tipologia di informazione Area del PNMR di riferimento

Output 6

Sperimentazione cliniche - Numero complessivo di studi clinici autorizzati sulle malattie rare per fase (Fase I, Fase II, Fase III, Fase IV, …) negli ultimi 5 anni in Italia

Sperimentazione cliniche - Numero complessivo di studi clinici autorizzati per fase (Fase I, Fase II, Fase III, Fase IV, …) negli ultimi 5 anni in Italia

Obiettivo informativo

Tipologia di medicinale 2013 2014 2015 2016 2017 2017 (specifici sulle MR)

Principio attivo di natura chimica 401 394 433 406 339 74

Principio attivo di natura biologica/biotecnologica 172 167 212 222 197 54

ATIMP 6 12 18 24 19 14

Principio attivo di natura chimica e biologica/biotecnologica 1 10 9 8 9 2

Non specificato 3 9 0 0 0 0

Fonte Periodo di riferimento

AIFA 2013 - 2017

Tipologia di informazione Area del PNMR di riferimento

Output 6

Numero complessivo di studi clinici autorizzati negli ultimi 5 anni (2013-2017) in Italia per ti-pologia di medicinale

Commento

Il numero complessivo di studi clinici autorizzati, dopo un picco negli anni 2015 e 2016, rispettivamente di 672 e 660 studi in Italia, è sceso nel 2017 a livelli infe-riori al 2013, ovvero a 564 studi clinici complessiva-mente autorizzati. È molto interessante notare però che a livello nazionale la crescita degli studi clinici au-torizzati sulle malattie rare sono passati dai 117 del 2013 (20,0% del totale) ai 144 del 2017 (25,5% del totale), percentuale che li vede in crescita costante dal 2013.

La distribuzione per fase degli studi evidenzia, nel to-tale degli studi considerati, una prevalenza degli studi di Fase III (43,6% nel 2017) e di Fase II (34,0% nel 2017) rispetto a quelli di Fase I (14,0% nel 2017) e di Fase IV (7,9% nel 2017): la distribuzione ricalca quella degli ultimi 3 anni e conferma l’incremento delle spe-rimentazioni di Fase I, che dal 2013 sono passate dall’11% al 14% del 2017 sul totale delle sperimen-tazioni cliniche. Stabile anche il peso complessivo delle Fasi I e II sul totale delle sperimentazioni cliniche che si attesta intorno al 47,5%. Si tratta di un segnale molto importante perché le fasi più precoci della ri-cerca hanno generalmente un effetto di “traino” per

le fasi successive dello sviluppo clinico di un farmaco61.

Nel 2017, il settore delle malattie rare evidenzia una

leggera prevalenza degli studi in Fase III (42,3%) ri-spetto a quelli di Fase II (36,1%): la quota di studi di Fase I è, invece, pari al 17,4%, in aumento rispetto al dato del 2016 (13,4%).

La distribuzione delle sperimentazioni cliniche per ti-pologia di medicinale evidenzia una chiara prevalenza dei principi attivi di natura chimica anche se in costante riduzione nel quinquennio considerato (dal 68,8% del 2013 al 60,1% del 2017) a cui fa da contrappeso la crescita dei principi attivi di natura biologica/bio-tec-nologica (dal minimo del 28,2% del 2014 al 34,9% del 2017). I dati relativi alle malattie rare sono ancora più favorevoli ai principi attivi di natura biologica/bio-tec-nologica che rappresentano il 37,5% del totale delle sperimentazioni cliniche sulle malattie rare, mentre i principi attivi di natura chimica si assestano al 51,4%. La crescita delle sperimentazioni nelle malattie rare è principalmente legata all’aumento delle sperimenta-zioni profit che passano dalle 104 (74,8%) del 2014 alle 138 (84,1%) del 2017 (con una chiara prevalenza negli studi di estensione internazionale) e alla crescita delle sperimentazioni in fase più avanzata di sviluppo: “questo segnale riflette l’evoluzione progressiva che sta

vivendo lo scenario farmacologico attuale e che si intra-vede per il prossimo futuro, con l’arrivo in quantità cre-scente di farmaci innovativi e di risposte terapeutiche per Tipologia Promotore Nazionali Internazionali 2014 2015 2016 2014 2015 2016 SC % SC % SC % SC % SC % SC % Profit 5 20,0 1 4,8 1 5,6 99 86,8 138 94,5 137 93,8 No profit 20 80,0 20 95,2 17 94,4 15 13,2 8 5,5 9 6,2 Totale 25 18,0 21 12,6 18 11,0 114 82,0 146 87,4 146 89,0

Fonte Periodo di riferimento

AIFA - Rapporto Nazionale “La Sperimentazione

Clinica dei Medicinali in Italia”60 2014 - 2015 - 2016

Tipologia di informazione Area del PNMR di riferimento

Output 6

Sperimentazioni cliniche – Numero complessivo di studi clinici autorizzati sulle malattie rare per tipologia di promotore ed estensione anni 2014 – 2015 - 2016

Obiettivo informativo

AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 14 °Rapporto Nazionale - 2015”; AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 15 °Rapporto Nazionale - 2016”; AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 16° Rapporto Nazionale - 2017”.

79 patologie attualmente ancora prive di cura”62. In

gene-rale nel 2016 il numero totale delle sperimentazioni no profit è il leggero aumento (da 168 – 24,4% - nel 2015 a 170 – 27,0% nel 2016): nello specifico settore delle malattie rare riscontriamo, però, un lieve calo (da 35 a 26 in termini assoluti ma il calo è ancora più evidente in termini percentuali: da 25,2% nel 2014 a 15,9% nel 2016), che come AIFA afferma nella

Pre-sentazione del 15° Rapporto Nazionale su “La speri-mentazione clinica dei medicinali in Italia” (2016) si spera “… tuttavia, che ciò non significhi un

rallenta-mento nelle attività di ricerca che sono in genere prope-deutiche all’individuazione di nuove strategie terapeutiche potenzialmente di scarso interesse per i promotori profit, ma di rilevante significatività per i pa-zienti ancora in attesa di risposte.”

AIFA, “La sperimentazione clinica dei medicinali in Italia – 15 °Rapporto Nazionale - 2016”

Il dato si riferisce al numero di Paesi che forniscono i dati, non al numero di Paese aderenti ad Orphanet

Orphanet, “Orphanet 2012 Activity Report”, Orphanet Report Series, Reports collection, February 2013; Orphanet, “Orphanet -2013 Activity Report”, Orphanet Report Series, Reports collection, February 2014; Orphanet, “Orphanet - 2014 Activity Report”, Or-phanet Report Series, Reports collection, May 2015

Approfondimento

Le malattie rare: una delle cinque aree di interesse rilevante nel Bando AIFA per la ricerca indipendente

Il 3 dicembre 2017 è stato pubblicato in Gazzetta Ufficiale (Serie Generale n. 285 del 06/12/2017) il Bando 2017 per la ricerca indipendente sui farmaci finanziata dall’AIFA: le malattie rare sono state in-dividuate anche per il 2017 come area tematica di interesse rilevante. Soggetti pubblici e privati che operano nel campo dell’assistenza sanitaria e della ricerca scientifica no profit nazionale potevano con-correre e presentare domanda di finanziamento entro il 31 gennaio 2018. Sono stati 414 i progetti com-plessivamente pervenuti: ben 151 le domande presentate per sviluppare protocolli di ricerca nell’ambito delle malattie rare.

Anno

Numero di pro-getti di ricerca al 31.12

Numero di ma-lattie rare

con-siderate Numero di Paesi63 2013 4.293 1.708 29 2014 5.287 2.381 30 2015 4.134 2.157 35 2016 3.880 2.093 38 2017 4.337 2.237 40 Anno Numero di trial clinici in corso al 31.12 Numero di ma-lattie rare

con-siderate Numero di Paesi64 2013 2.107 566 29 2014 3.912 757 30 2015 2.518 663 35 2016 2.455 666 38 2017 2.511 668 40

Numero totale di progetti di ricerca sulle malattie rare inseriti

nel database di ORPHANET

Numero di trial clinici in corso sulle malattie rare inseriti nel database di ORPHANET

Obiettivo informativo Obiettivo informativo

Fonte Periodo di riferimento

Commento

Orphanet ha registrato negli ultimi anni un numero considerevole di progetti di ricerca sulle malattie rare: nel 2013 erano 4.293 le iniziative di ricerca censite per un totale di 1.708 malattie rare considerate; cinque anni dopo le ricerche erano divenute 4.337 per un to-tale di 2.237 diverse malattie. Il calo registrato nelle annualità 2015 e 2016 è probabilmente da attribuirsi al passaggio tra la chiusura del precedente periodo di programmazione (2007-2013) e l’avvio del nuovo (2014-2020). Interessante anche l’incremento dei trial clinici in corso sulle malattie rare che passano dai 2.107 del 2013, ai 3.912 del 2014 con un incremento anche del numero di patologie considerate che sono passate da 566 nel 2013 a 757 nel 2014, per poi scen-dere a 2.511 trial clinici nel 2017 per un totale di 668 patologie. Nel 2017, il numero complessivo di trial cli-nici registrati al 31 dicembre (compresi quindi i pro-getti conclusi e comprese le sperimentazioni che fanno parte di uno stesso studio multicentrico) erano 4.947 per un totale di 885 malattie considerate in cre-scita rispetto all’anno precedente (dove erano pari, ri-spettivamente, a 4.525 e 843). Sulla base dei dati dei Rapporti EUCERD sullo stato dell’arte delle attività

per le malattie rare in Europa (2012-201467) sul fronte

della ricerca l’Italia gioca un ruolo importante nel pa-norama internazionale. I dati sui progetti di ricerca sulle malattie rare inseriti nella piattaforma

ORPHA-NET confermano questo ruolo. I gruppi di ricerca ita-liani sono sostanzialmente presenti in 1 progetto su 5 (19,9%) relativi alle malattie rare che sono inseriti nella piattaforma Orphanet, con una leggera flessione rispetto all’anno precedente (nel quale erano il 20,6%).

Rodwell C., Aymé S., eds., “2014 Report on the State of the Art of Rare Disease Activities in Europe”, July 2014; Aymé S., Rodwell C., eds., “2013 Report on the State of the Art of Rare Disease Activities in Europe”, July 2013; Aymé S., Rodwell C., eds., “2012 Report on the State of the Art of Rare Disease Activities in Europe of the European Union Committee of Experts on Rare Diseases”, July 2012.

Numero di progetti di ricerca sulle malattie rare inseriti nella piattaforma ORPHANET con la presenza di gruppi

di ricerca italiani

2014 2015 2016 2017

Totale 969 (18,3%) 820 (19,8%) 803 (20,6%) 867 (19,9%)

Totale progetti 5.287 4.134 3.880 4.337

Numero di progetti di ricerca sulle malattie rare inseriti nella piattaforma ORPHANET con la presenza di gruppi di ricerca italiani negli ultimi 3 anni

Obiettivo informativo

Fonte Periodo di riferimento

Orphanet 2014 - 2017

Tipologia di informazione Area del PNMR di riferimento

Approfondimento

Il ruolo degli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico

Nel periodo 2014-2016 le attività di ricerca corrente dei 49 Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) riconosciuti a livello nazionale, nell’ambito delle rispettive aree di riferimento, si sono articolate secondo le specifiche linee di ricerca definite nel documento “Programmazione triennale degli IRCCS 2014-2016 – Linee di ricerca” ai fini del raggiungimento degli obiettivi ivi indicati. In vari IRCCS sono state diverse le linee di azione previste relativamente al settore delle malattie rare. Secondo i primi risultati dell’indagine promossa da UNIAMO F.I.M.R. Onlus in collaborazione con il Ministero della Salute - Direzione Generale della ricerca e dell’innovazione in sanità, alla quale hanno risposto, a giugno 2018, 38 IRCCS (77,5% del totale - al riguardo si tenga presente che secondo la prima rilevazione sperimentale realizzata nel 2016 in occasione della precedente edizione di MonitoRare sono 4 su 5 gli IRCCS che hanno dichiarato di svolgere attività di ricerca corrente sul fronte delle malattie rare), nel 2017 i 268 progetti sulle malattie rare (8,4% del totale) hanno assorbito il 9,1% delle risorse comples-sivamente investite nell’anno in progetti di ricerca corrente (in calo rispetto al 12,4% dell’anno prece-dente ma comunque superiore al 7,2% del triennio 2012-2015); i 138 progetti sui tumori rari (4,3%), invece, hanno assorbito il 4,3% delle risorse.

Sul versante della ricerca sanitaria finalizzata, nel 2017, le risorse complessivamente investite sui progetti sulle malattie rare, includendo sia i finanziamenti assegnati all’IRCSS come titolare del progetto che come partner/UO esterna, sono stati pari a circa il 22,1% del totale, decisamente in crescita rispetto al 13,5% dell’anno 2016; il 4,1%, invece, quelle sui tumori rari (anche in questo caso in aumento rispetto all’anno precedente dove il dato era pari a 2,7%).

Sono stati inclusi nel computo anche progetti approvati negli anni precedenti e realizzati nel 2016 e/o nel 2017.

69In caso di finanziamenti di durata pluriennale, è stata indicata solo la quota relativa all’anno considerato.

Nel computo non sono inclusi i progetti relativi a tumori rari che sono indicati in una colonna successiva.

71Nel computo non sono inclusi i progetti relativi a tumori rari che sono indicati in una colonna successiva.

Anche per le tabelle che seguono valgono le note di cui alla tabella precedente.

Anno Numero di pro-getti finanziati nell’anno68 Valore economico complessivo69 Numero di progetti finanziati sulle

ma-lattie rare70

Valore economico dei progetti sulle

malattie rare71

Numero di progetti finanziati sui

tumori rari

Valore economico dei progetti sui

tumori rari 2016 2.877 € 123.271.744,05 346 (12,0%) € 15.311.767,80 (12,4%) 101 (3,5%) € 5.113.335,00 (4,1%) 2017 3.201 € 125.906.855,91 268 (8,4%) € 11.481.901,03 (9,1%) 138 (4,3%) €6.189.280,64 (4,9%)

Progetti di ricerca corrente finanziati dal Ministero della Salute realizzati nel 2016 e 2017

Anno Numero di pro-getti finanziati nell’anno Valore economico complessivo Numero di progetti finanziati sulle

ma-lattie rare

Valore economico dei progetti sulle

malattie rare

Numero di progetti finanziati sui

tumori rari

Valore economico dei progetti sui

tumori rari 2016 326 € 30.241.403,80 61 € 3.933.785,27 (13,0%) 14 € 953.561,50 (3,2%) 2017 297 € 29.709.760,21 60 € 6.523.793,74 (22,0%) 17 € 1.229.707,53 (4,1%)

Progetti di ricerca sanitaria finalizzata finanziati dal Ministero della Salute realizzati nel 2016 e nel 201772 - Dati relativi ai progetti assegnati direttamente all’IRCSS

fDa segnalare, inoltre, come gli IRCSS nel 2017 abbiano ricevuto finanziamenti da numerose altre fonti (es. Programmi comunitari, Aziende Farmaceutiche, Associazioni e Fondazioni, Regioni, Fondazioni Bancarie, etc.) per complessivi oltre 125 milioni di euro: il 6,4% di queste risorse è stato dedicato a 184 progetti sulle malattie rare, mentre il 6,7%% a 108 progetti sui tumori rari. In entrambi i casi si re-gistra un aumento in numero assoluto del numero di progetti ma un calo in termini di incidenza per-centuale dei finanziamenti che, complessivamente, sono stabili, anche se con dinamiche interne differenti: in calo per le malattie rare e in crescita per i tumori rari).

Altri progetti di ricerca non finanziati dal Ministero della Salute realizzati nel 2016 e nel 201773

Sono stati inclusi nel computo anche progetti approvati negli anni precedenti e realizzati nel 2016 e/o nel 2017.

In caso di finanziamenti di durata pluriennale, è stata indicata solo la quota relativa all’anno considerato.

Nel computo non sono inclusi i progetti relativi a tumori rari che sono indicati in una colonna successiva.

Anche per le tabelle che seguono valgono le note di cui alla tabella precedente.

Escludere dal computo i progetti relativi a tumori rari che vanno indicati nelle successive colonne.

Anno Numero di pro-getti finanziati nell’anno

Nel documento versione aggiornata al 26 luglio 2018 sommario (pagine 75-84)