Attività anti-leishmanios

Nel 2010, nella ricerca di nuovi agenti anti-leishmaniosi, Chauhan et al. [126] hanno sintetizzato una serie di derivati indolgliossilammidi la cui attività è stata valutata in vitro. La leishmaniosi è una delle malattie tropicali poco considerate, causata da un protozoo intracellulare appartenente al genere Leishmania. E' trasmesso ai mammiferi attraverso la puntura di un insetto vettore, cioè lamosca della sabbia flebotomina.Il parassita esiste in due forme diverse, la forma flagellata (promastigoti) presente nell'intestino del vettore e la forma non-flagellata (amastigoti) che si trova nel mammifero ospite, ed è, la causa della malattia acuta. La patologia si manifesta principalmente in tre forme cliniche: leishmaniosi viscerale (VL), la leishmaniosi cutanea (CL), e la leishmaniosi mucocutanea (MCL). La Leishmaniosi viscerale (VL), comunemente nota come kala azar, è causata da Leishmania donovani ed è la più letale se non viene trattata. Secondo l'OMS, 12 milioni di persone sono infettate in tutto il mondo, con 2 milioni di nuovi casi ogni anno, dei quali 500.000 corrispondono alla forma viscerale. Purtroppo, le possibilità di trattamento per la leishmaniosi sono molto limitate e gli effetti collaterali possono essere gravi. Proprio per questo, vi è un urgente bisogno per lo sviluppo di nuovi agenti antileishmaniosi.

Gupta et al. hanno dimostrato che i derivati indolgliossilammidici, ottenuti dalla triptamina, erano più attivi rispetto a quelli ottenuti da ammine cicliche / acicliche. [127] Inoltre, studi recenti hanno evidenziato come alcaloidi β-carbolinici possono essere potenziali agenti antileishmaniosi. [128,129] Inoltre, essi hanno sintetizzato alcuni nuovi derivati β-carbolinici che mostrano una buona attività antileishmaniosi. [130,131]

Pertanto, avevano pianificato di sintetizzare un'altra serie di derivati

Figura 17. Composto. Isomero R11 R2 R33 R44 1a L H H — — 1b D H H — — 1c L H Cl — — 1d D H Cl — — 1e L Br H — — 1f D Br H — — 1g L OCH3 H — — 1h D OCH3 H — — 2a L H H — — 2b D H H — — 2c L H Cl — — 2d D H Cl — — 2e L Br H — — 2f D Br H — — 2g L OCH3 H — — 2h D OCH3 H — — 3a L/cis H H CH3 H 3b L/trans H H CH3 H 3c D/cis H H C2H5 H 3d D/trans H H C2H5 H 3e D/cis H H CH(CH3)2 H 3f D/trans H H CH(CH3)2 H 3g L/trans H H Cl H 3h L/trans H H H Br 3i L/cis Br H CH3 H 3j L/trans Br H CH3 H 3k D/cis Br H C2H5 H 3l D/trans Br H C2H5 H 3m D/cis Br H CH(CH3)2 H 3n D/trans Br H CH(CH3)2 H 3o L/trans Br H Cl H

I derivati 1a-h sono stati valutati in vitro verso gli amastigoti L. donovani. Anche se alcuni di questi composti hanno dimostrato una inibizione fino al 99-100% a 40 µM di concentrazione, ulteriori screening hanno dimostrato che non erano selettivi verso il modello amastigote e sono risultati inattivi e tossici. Quindi, la conversione di questi derivati indolgliossilammidi (1a-h) nei corrispettivi acidi (2a-h), è stata effettuata al fine di migliorare l'attività e diminuire la tossicità, ma purtroppo questo ha portato alla completa perdita di attività. È interessante notare che le attività biologiche in vitro dei derivati indolgliossilammidi (3a-p) preparati combinando derivati tetraidro-β-carbolinici con 5-bromo indolo e indolo cloruri ossalici, hanno mostrato risultati incoraggianti con valori di IC50 nel range di 3,79-8,04µM(Tabella 14).

Tabella 14. Attività Antileishmaniosi in vitro verso gli amastigoti Composto Antiamastigote activity IC50(µM) Citotossicitày CC50(µM) Indice di selettività (SI) 3a 7.37 27.43 3.72 3b 6.79 34.40 5.07 3c 5.17 162.76 31.48 3d 8.04 30.90 3.84 3e 6.74 32.65 4.84 3f 6.02 15.09 2.51 3g 4.36 11.35 2.60 3h 3.79 30.09 7.94 3i 5.18 10.08 1.95 3j 4.79 8.83 1.84 3k 5.36 11.62 2.17 3l 5.86 9.48 1.62 3m 3.91 7.77 1.99 3n 4.44 9.04 2.04 3o 4.02 7.64 1.90 3p 4.09 7.25 1.77 3p L/trans Br H H Br

Tra i derivati 3a-h, il composto 3c avente un etile in posizione para, ha mostrato la miglior attività inibitoria con IC50 di 5.17µMe un alto indice di selettività pari a 31.48. Questa molecola è rispettivamente 12 e 5 volte più selettiva rispetto ai farmaci standard Pentamidina e sodio Stibogluconato (SSG). Nei diversi isomeri tetraidro-β-carbolinici, l'attività non cambia. Le variazioni sul fenile delle tetraidro-β-carboline, ha influenzato notevolmente l'attività antileishmaniosi di questi derivati indolgliossilammidici. È stata osservata che la presenza di un gruppo elettronattrattore sul fenile, ha portato alla diminuzione dei valori di IC50 come dimostrato dal composto 3g, con il cloro in posizione para dell'anello fenilico mostrando IC50 di 4,36µMe dal composto 3h, con il bromo nella posizione orto dell'anello fenilico, mostrando IC50 di 3,79µM.In realtà questi valori sono molto più bassi rispetto a quelli dell'analogo corrispondente 3b, che ha un gruppo metile in posizione para dell'anello fenilico con IC50 di 6,79µM.

Un'altra serie di indolgliossilammidi, è stata sintetizzata per indagare l'effetto sulla SAR della perdita di un sostituente nella struttura indolica (3i-p). Questi, hanno mostrato una buona attività inibitoria e anche in questo caso, composti con gruppi elettronattrattori sul sistema della tetraidro-β-carbolina, hanno valori di IC50 inferiori rispetto ai composti con sostituenti elettrodonatori.

Anche se si è accertato che la loro IC50 era inferiore a quella degli analoghi corrispondenti (3a-h), questi erano più tossici e meno selettivi. Tutti questi risultati indicano chiaramente che l'inserimento del 5-bromo indolo al posto dell' indolo nelle indolgliossilammidi, aumenta notevolmente la tossicità dei composti finali (3i-p). In conclusione, facilità di sintesi e la potente attività di queste indolgliossilammidi, rende questi composti potenziali candidati per lo sviluppo di nuovi farmaci antileishmaniosi.

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