Biomarkers e stenosi aortica severa

Tra i marcatori del processo fisiopatologico della stenosi aortica un importante ruolo è stato suggerito per ST2, un membro della famiglia dei recettori per interlukina 1 (IL)-1. 25.

Si riconoscono almeno due forme di ST2 rappresentate dal recettore transmembrana (ST2L) e la sua forma solubile (sST2).

Nel miocardio ST2L interagisce con IL-33, modulando una via di segnale con effetti anti-ipertrofici ed anti-fibrotici; al contrario, sST2 agisce come recettore esca peri livelli circolanti di IL-33, bloccando gli effetti favorevoli a livello miocardico e vascolare risultando di conseguenza un indicatore dello stress meccanico del ventricolo sinistro, con implicazioni prognostiche. (106-109).

Sia i fibroblasti cardiaci che i cardiomiociti esprimono IL-33 e sST2 con i livelli di espressione che incrementano in risposta allo stress miocardico. In particolare: - le concentrazioni di sST2 sono risultate incrementate dopo infarto miocardico così come anche nello scompenso cardiaco e correlano con la dimensione dell’infarto, il grado di disfunzione, e lo squilibrio emodinamico e neurormonale. (110-112).

- nei pazienti con stenosi aortica, i livelli di sST2 correlano con gli indici ecocardiografici di funzione diastolica e si sono anche dimostrati in grado di predire l’insorgenza dei sintomi nei pazienti asintomatici qualora affetti da stenosi aortica severa. (105,113,114)

- nei pazienti con stenosi aortica severa, IL-33 e sST2 sono espressi a livello della valvola aortica (106-108) e i livelli sierici di sST2 sono più elevati rispetto ai controlli

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sani, associandosi ad elevate pressioni di riempimento ventricolare telediastoliche e prognosi avversa. (113-115).

- sST2 ha anche dimostrato di essere un forte predittore di mortalità dopo sostituzione valvolare aortica. (116)

L’alterazione della via di segnale mediata da sST2 potrebbe condurre a rimodellamento cardiaco maladattivo in risposta al sovraccarico di pressione del ventricolo sinistro e quindi essere responsabile di una significativa ipertrofia ventricolare sinistra e fibrosi miocardica.

In linea con questa ipotesi, la valutazione combinata di sST2 che GLS come possibili marcatori funzionali interconnessi di rimodellamento cardiaco avverso potrebbe condurre ad una valutazione integrata del processo fisiopatologico della stenosi valvolare aortica.

Questo approccio potrebbe essere molto utile se si pensa che la stenosi aortica è una patologia eterogenea, caratterizzata da una complessa fisiopatologia che coinvolge non soltanto la valvola aortica di per sé, ma anche le strutture cardiache interconnesse; di conseguenza è probabile che una più efficace strategia di stratificazione del rischio sia quella che utilizza un approccio che va ad integrare le diversità biologica delle vie di segnale coinvolte nella stenosi aortica.

L’ecocardiografia, accoppiata ad un’attenta valutazione clinica dei sintomi e delle limitazioni funzionali potrebbe essere sufficiente per effettuare una appropriata stratificazione dei pazienti che si presentano con stenosi aortica.(92, 121)

Bisogna comunque considerare che molti pazienti con stenosi aortica moderata o severa asintomatica “ecograficamente definita” hanno una prognosi sfavorevole quando vengono trattati conservativamente. (133, 181, 242)

I test farmacologici (nella low-flow, low-gradient AS) o l’eco-stress (nei pazienti SA asintomatica) possono effettivamente identificare i pazienti che più probabilmente potrebbero trarre beneficio da una strategia di precoce sostituzione valvolare aortica in confronto a una strategia di vigile attesa; (243) tuttavia , queste due modalità di test richiedono una specifica expertise, ed inoltre potrebbero non essere adatte per un’alta proporzione di pazienti (incapacità di effettuare uno stress

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test, presenza in condizioni di riposo di importanti aritmie); infine non hanno una perfetta predittività. (243) In aggiunta, qualche professionista potrebbe non sentirsi a proprio agio nell’effettuare tali test nei pazienti con stenosi aortica, e questo potrebbe spiegare in parte il loro basso utilizzo nella pratica clinica di tutti i giorni.

(113,133,181,223,242,244, 247)

Di conseguenza pur riconoscendone l’utilità nella stratificazione dei pazienti con stenosi aortica, queste limitazioni sottolineano il valore incrementale di un più prontamente disponibile strumento di screening, come i biomarcatori ematici. Lindman e collaboratori 36 hanno recentemente dimostrato che il rischio di morire dopo una sostituzione valvolare incrementa con il numero di biomarcatori alterati ed è risultato 10 volte più alto nei pazienti con elevazione del GDF-15, sST2 e NT-proBNP, se confrontati con i pazienti che non avevano elevazione di questi biomarcatori.

Di conseguenza, un approccio multi-profilo che includa la clinica, l’imaging, i test funzionali e i markers biochimici potrebbe essere il migliore per ottimizzare la stratificazione del rischio nei pazienti con stenosi aortica.

Ulteriori ricerche sono necessarie comunque per confermare il valore e il ruolo nella stratificazione del rischio dei biomarcatori sierici tradizionali e di quelli recentemente identificati nei pazienti con stenosi aortica.

Studi prospettici con approccio terapeutico basato sul dosaggio di biomarcatori in specifici sottogruppi di pazienti con stenosi aortica potrebbe fornire una risposta definitiva.

Mentre tutti i pazienti potrebbero non beneficiare di sostituzione valvolare prima che i sintomi si siano sviluppati, i pazienti asintomatici con elevazione di determinati biomarkers o con un determinato numero di biomarkers indicativi di rimodellamento maladattivo potrebbero invece beneficiare di una più precoce sostituzione valvolare per ottimizzare la performance cardiaca a lungo termine.

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Al di là dell’indicazione di classe IIb per la sostituzione valvolare aortica nei pazienti con stenosi valvolare aortica asintomatica con livelli marcatamente elevati di BNP nelle linee guida europee, nessun altro biomarcatore al momento attuale ha un ruolo stabilito nella stratificazione del rischio o nel guidare il timing o il tipo di sostituzione valvolare aortica; in ogni caso, trials clinici multicentrici e randomizzati attualmente in corso stanno randomizzando pazienti ad una sostituzione valvolare precoce contro una vigilie attesa includendo nella valutazione preoperatoria il dosaggio di specifici biomarcatori che potrebbero portare nuova luce sul ruolo dei biomarcatori nella stratificazione dei pazienti con stenosi aortica, come ad esempio “NCT03042104 - Evaluation of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared to SurveilLance for Patients With AsYmptomatic Severe Aortic Stenosis (EARLY TAVR)”.

I biomarcatori potrebbero aiutare ad identificare i pazienti che hanno un alto rischio di sviluppare specifiche complicanze con la sostituzione valvolare artica, quali per esempio: danno renale acuto, stroke, e trombosi valvolare.

L’identificazione di specifici sottogruppi di pazienti ad alto rischio potrebbe permette di testare misure preventive specifiche nei pazienti in cui ci si aspetta di ottenere il miglior beneficio da queste precauzioni. (116)

I biomarcatori potrebbero permette di identificare i pazienti che più probabilmente avranno prognosi sub-ottimane con la sola sostituzione valvolare, come ad esempio: elevata mortalità precoce, scarsa qualità di vita, e scompenso cardiaco persistente.

Terapia mediche aggiuntive potrebbero quindi essere impiegate per ottimizzare le scelte terapeutiche in queste sottopopolazioni.