Approccio traslazionale alla stratificazione dei pazienti con stenosi valvolare aortica severa e frazione d'eiezione conservata: ruolo integrato di markers umorali (sST2) e di imaging (Global Longitudinal Strain)

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell'Area Critica

Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia

TESI DI LAUREA

Approccio traslazionale alla stratificazione dei pazienti con

stenosi valvolare aortica severa e frazione d’eiezione

conservata: ruolo integrato di markers umorali (sST2) e di

imaging (Global Longitudinal Strain)

Candidata

Relatore

Ilaria Ambrosini

Chiar.mo Prof. Vitantonio Di Bello

Tutor

Dott. Iacopo Fabiani

2

Ai miei genitori, instancabili sostenitori,

e a te, Francesco, sempre accanto a me.

3

INDICE

RIASSUNTO ... 6

Introduzione ... 6

Materiali e Metodi ... 8

Obiettivo dello studio ... 8

Risultati ... 9 Discussione ... 10 Conclusioni ... 10 ACRONIMI ... 11 1. INTRODUZIONE ... 14 1.1 Anatomia Valvolare ... 14 1.2 La Stenosi Aortica ... 16 1.2.1 Epidemiologia ... 17 1.2.2 Eziologia ... 20

1.2.2.1 La Patologia Valvolare Aortica Calcifica ... 22

1.2.2.1.1 Patogenesi ... 22

1.2.2.1.2 Fattori di Rischio ... 24

1.2.2.2 La Patologia Valvolare Aortica Congenita ... 25

1.2.2.3 La Stenosi Aortica Reumatica ... 27

1.3 Morfologia e Fisiopatologia della Stenosi Aortica ... 29

1.3.1 Dall’Ipertrofia compensatoria allo Scompenso Cardiaco ... 36

1.3.2 Fibrosi Miocardica ... 41

1.3.2.1 Meccanismi biologici alla base ... 43

1.3.2.2 Valutazione non invasiva della Fibrosi ... 48

1.3.3 Biomarkers nella stenosi aortica ... 55

1.3.3.1 Generalità ... 55

1.3.3.2 ST2 ... 60

1.4 Manifestazioni Cliniche della Stenosi Aortica ... 62

1.4.1 Anamnesi ... 62

4

1.5 Indagini bioumorali ... 68

1.6 Esami strumentali nella diagnosi di stenosi aortica ... 70

1.6.1 Elettrocardiografia (ECG) ... 70

1.6.2 Radiografia del torace ... 71

1.6.3 Ecocardiogramma ... 71

1.6.3.1 Concetti generali di Ecocardiografia ... 71

1.6.3.2 Valutazione della funzione sistolica nella stenosi aortica: limitazioni delle attuali metodiche e ruolo potenziale dello Speckle Tracking ... 79

1.6.3.3 Speckle Tracking Imaging (2D – STI) ... 81

1.6.4 Cateterismo cardiaco e angiografia... 86

1.6.5 Tomografia Computerizzata (TC) multislice e Risonanza Magnetica (RM) ... 88

1.7 Terapia della stenosi aortica degenerativa ... 89

1.7.1 Indicazioni all’intervento chirurgico ... 93

1.7.2 Indicazioni all’intervento percutaneo ... 94

1.8 Classificazione Flusso-Gradiente Stenosi Valvolare Aortica ... 97

1.8.1 Inadeguatezza dei parametri attuali per la valutazione di severità e indicazione all’intervento chirurgico ... 97

1.8.2 Classificazione alternativa flusso-gradiente ... 99

1.8.3 Implicazioni terapeutiche della classificazione alternativa flusso-gradiente ... 104

2. OBIETTIVO DELLO STUDIO ... 108

3. MATERIALI E METODI ... 108

3.1.1. Caratteristiche della popolazione di studio ... 108

3.1.2 Ecocardiografia convenzionale ... 110

3.1.3 Speckle Tracking ... 113

3.1.4 Cateterismo Cardiaco ... 114

3.1.5 Procedura bioptica settale ... 115

3.1.6 Procedura di analisi tissutale ... 115

3.1.7 Dosaggio ST2 ... 116

3.1.7.1 Raccolta dei campioni ematici ... 116

3.1.7.2 Valutazione della concentrazione ematica di sST2 ... 116

3.1.8 Analisi Statistica ... 117

5

4.1 Confronto Speckle Tracking-tessuto ... 122

5. DISCUSSIONE ... 123

5.1 Nuove metodiche per lo studio della funzione sistolica ventricolare sinistra nella stenosi aortica ... 123

5.2 Ruolo diagnostico e potenziale impiego dello Speckle Tracking ... 125

5.3 Biomarkers e stenosi aortica severa ... 127

5.4 Prospettiva traslazionale ... 130

6. LIMITI DELLO STUDIO ... 132

7. CONCLUSIONI ... 133

8. INDICE DELLE FIGURE ... 136

9. ALLEGATI ... 138

9.1 Tabelle (in ordine di inserimento) ... 138

10. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI ... 143 RINGRAZIAMENTI ... Errore. Il segnalibro non è definito.

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RIASSUNTO

Introduzione

La stenosi valvolare aortica degenerativa rappresenta la più comune valvulopatia nativa nei paesi occidentali e la prima per cui vengono oggi poste indicazioni ad intervento, rendendosi responsabile all’incirca di due terzi di tutti gli interventi su valvole cardiache.

Le cause principali di valvulopatia aortica sono rappresentate dalle alterazioni calcifiche valvolari degenerative o dalle valvulopatie ereditarie e congenite (ad esempio valvola aorta bicuspide o patologia mixomatosa mitralica). La prevalenza di patologia reumatica ad oggi è molto bassa negli Stati Uniti e in Europa grazie alla prevenzione primaria della Febbre Reumatica, sebbene rimanga prevalente nei paesi in via di sviluppo.

Accanto ai pazienti con valvulopatia severa che richiedono ultimamente il ricorso ad un intervento meccanico, si descrive un gruppo più numeroso di pazienti che presentano quadri moderati o lievi di malattia, per i quali è necessaria una diagnosi accurata e una gestione medica appropriata.

La progressione dalle forme di ostruzione lieve a severa è un processo graduale, che riconosce nella sua eziopatogenesi l’azione di trigger meccanici e fattori genetici, e che si caratterizza per il lento instaurarsi di alterazioni fisiopatologiche a livello ventricolare sinistro conseguenti al sovraccarico pressorio quali, ipertrofia concentrica e fibrosi tissutale.

In particolare, la fibrosi sostitutiva contribuisce all’insorgenza di disfunzione diastolica ed alla progressiva riduzione dell’inotropismo ed inoltre, è un indice di malattia più avanzata.

Recenti tecniche di intervento transcatetere per via percutanea per il trattamento della disfunzione valvolare, tra cui la Transcatheter aortic valve implantation (TAVI), stanno modificando l’approccio nella gestione della patologia valvolare cardiaca.

7

Ad oggi, le indicazioni di classe I-A all’intervento di sostituzione valvolare vengono poste all’insorgere di sintomi tipici in presenza di stenosi valvolare di severa entità; oppure, al manifestarsi di una riduzione della frazione di eiezione (FE<50%).

In ogni caso, entrambe queste indicazioni possono essere inappropriate, dal momento che la comparsa di sintomi e la riduzione della frazione di eiezione sono associate ad alterazioni della contrattilità e del tessuto miocardico che possono non essere reversibili dopo intervento.

Inoltre, molti dei parametri emodinamici di severità della valvulopatia mostrano una spiccata flusso dipendenza, ed una limitata correlazione tanto con il grado di ipertrofia miocardica che con la sintomatologia clinica dei pazienti.

Ad esempio, la frazione di eiezione costituisce un indicatore poco sensibile delle alterazioni precoci della contrattilità e della funzione longitudinale: essa infatti viene ad essere compromessa per prima nel processo di rimodellamento che interessa i pazienti con stenosi aortica, mentre si assiste ad un temporaneo compenso radiale dovuto all’ipertrofia parietale.

Le moderne metodiche di imaging ecocardiografico consentono oggi una valutazione più accurata della meccanica cardiaca: in particolare, lo Speckle tracking imaging (STI) permette di stimare in modo rapido, non invasivo e facilmente riproducibile, multi–direzionale ed angolo-indipendente, la deformazione miocardica e le alterazioni tissutali che caratterizzano questi pazienti sin dalle fasi precoci. In precedenti studi, gli indici di deformazione miocardica, in particolare il Global Longitudinal Strain (GLS), hanno dimostrato di possedere un rilevante potere diagnostico e prognostico, permettendo una migliore stratificazione dei pazienti.

Inoltre, nuovi marcatori bioumorali, implicati nel processo fisiopatologico di sovraccarico pressorio e fibrosi tissutale alla base della stenosi aortica, come ed esempio sST2, possono avere un ruolo aggiuntivo nella stratificazione dei pazienti. ST2 in particolare, rappresenta un membro della famiglia dei recettori per interleukina 1 e svolge un ruolo di modulatore delle risposte fibrotiche e ipertrofiche.

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L’utilizzo di parametri bioumorali e metodiche strumentali più oggettive ed accurate per la valutazione della meccanica cardiaca e in particolare della deformazione miocardica, può favorire un migliore approccio terapeutico al trattamento dei pazienti con stenosi valvolare aortica, al fine di poter individuare precocemente, e potenzialmente prevenire, alterazioni ultrastrutturali e deficit difficilmente reversibili anche dopo l’intervento.

Materiali e Metodi

Nel presente studio, 36 pazienti affetti da stenosi valvolare aortica severa sintomatica e frazione di eiezione preservata (FE >50%), sono stati sottoposti a valutazione clinica (visita, ECG, score di rischio cardiochirurgico), ecocardiografia (includente tissue Doppler imaging, TDI e speckle tracking imaging, STI) e laboratoristica (BNP, sST2). In particolare è stata effettuata una valutazione del global longitudinal strain (GLS) e del global longitudinal strain rate sistolico (GLSrS) e proto-diastolico (GLSrE) longitudinali.

Quindi i pazienti sono stati sottoposti ad intervento di sostituzione valvolare aortica con concomitante biopsia del setto interventricolare basale. Sui campioni di tessuto e stata effettuata una stima, dopo sezione e colorazione con Ematossilina/Eosina e Tricromica di Masson, della percentuale di fibrosi tissutale sostitutiva.

Sono stati inclusi anche 10 pazienti di controllo.

Obiettivo dello studio

L’obiettivo di questo studio è stato quello di determinare:

- l’associazione esistente tra rimodellamento ventricolare sinistro avverso, indici di funzione ventricolare sinistra (incluso il Global Longitudinal Strain, GLS) e i livelli di ST2;

- l’associazione tra fibrosi miocardica (determinata con biopsia endo-miocardica) ed i livelli di sST2 nei pazienti con stenosi valvolare aortica candidati alla sostituzione valvolare chirurgica.

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- Correlazione degli indici di deformazione miocardica e parametri clinici, ecocardiografici convenzionali e tissutali (fibrosi miocardica sostitutiva).

Risultati

In una popolazione omogenea per frazione di eiezione e caratterizzata da ipertrofia di tipo concentrico, disfunzione diastolica e tendenziale aumento delle pressioni di riempimento, comparati con i controlli, i pazienti hanno mostrato più alti livelli di sST2 e una significativa compromissione dei principali parametri funzionali cardiaci (sistolici e diastolici) e strutturali (massa del ventricolo sinistro e volume atriale), tutti con valore di p<0.005. In particolare, lo studio ecocardiografico ha rilevato una netta compromissione della funzione longitudinale valutata tramite mitral annular plane systolic excursion (MAPSE), TDI e GLS.

Le alterazioni contrattili e tissutali nei pazienti con stenosi valvolare aortica severa sono già presenti in una fase di relativa stabilità della malattia ed in presenza di frazione d’eiezione preservata.

- sST2 in scala logaritmica ha mostrato una correlazione con l’età (r=0.58, p=0.0004), E/e’medio (r=0.58, p=0.0007), GLS (r=0.61, p=0.0002; Figura 1), LAVi (r=0.51, p=0.003), LVMi (r=043, p=0,01), sPAP (r=0.36, p=0.04) and SVi (r=-0.47; p<0.005). - Nessuna correlazione è stata identificata tra fibrosi miocardica e livelli di sST2. - All’analisi di regressione multivariata, Lo Strain Globale Longitudinale (GLS) è risultato l’unico predittore indipendente dei livelli di ST2 (Multiplo R2=0.35, p=0.0004).

- All’analisi ROC, un sST2≥284 ng/mL ha mostrato la migliore accuratezza nel discriminare i controlli dai pazienti con GLS compromesso, i.e. GLS<-17% (AUC 0.80; p=0.003; Sensitività 95%; Specificità 83%) e E/e’ medio (AUC 0.87; p=0.0001; Sensitività 96%; Specificità 74%).

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Discussione

I principali risultati di questo studio sono i seguenti:

- Nei pazienti con stenosi aortica severa e normale frazione di eiezione, la presenza di disfunzione del ventricolo sinistro è correlata a livelli anormali di sST2; in particolare, i valori di sST2 sono linearmente e indipendentemente correlati con il valore di strain globale longitudinale del ventricolo sinistro(GLS).

-I livelli di sST2 non sono correlati alla fibrosi miocardica valutata attraverso biopsia endomiocardica.

Questo lavoro è stato disegnato come uno studio pilota.

Le principali limitazioni dello studio sono rappresentate: dalla piccola dimensione del campione, e al momento attuale, dall’assenza di un follow-up.

Dunque, sarà la valutazione degli outcomes clinici ed operatori ad almeno 12 mesi e la correlazione di questi tanto con i parametri istologici, ma soprattutto ecocardiografici e di deformazione miocardica, che fornirà probabili ulteriori spazi di riflessione.

Conclusioni

In conclusione, le alterazioni contrattili e tissutali nei pazienti con Stenosi Valvolare Aortica severa sono già presenti in una fase di relativa stabilità della malattia e in presenza di frazione di eiezione preservata.

Un approccio traslazionale che preveda l’utilizzo di parametri bioumorali e metodiche strumentali più oggettive e accurate per la valutazione della meccanica cardiaca, in particolare della deformazione miocardica, può consentire un migliore approccio terapeutico al trattamento dei pazienti con Stenosi Valvolare Aortica, permettendo di individuare precocemente, e verosimilmente prevenire, alterazioni ultra-strutturali e deficit contrattili che sarebbero difficilmente reversibili anche dopo l’intervento.

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ACRONIMI

• (i): indicizzato

• (SVA): Stenosi valvolare aortica

• A: Onda di riempimento trans-mitraclico telediastolico al Doppler pulsato, cm/sec • ACE: Angiotensin converting enzyme

• AVA: Area valvolare aortica, cm2

• AVAi: Area valvolare aortica indicizzata, cm2/m2

• BNP/Nt-pro-BNP: brain natriuretic peptide/N-terminal, pg/nl/ml • BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva

• BSA: Body surface area, m2

• CMRI: Cardiovascular magnetic resonance imaging • CO: Cardiac output, l/min

• DT: Deceleration time, msec

• E: Onda di riempimento trans-mitralico protodiastolico al Doppler pulsato,cm/sec • E/A: Rapporto E/A

• E/e’: Rapporto E/onda protodiastolica al TDI anulare mitralic • E’: Velocita proto-diastolica al TDI anulare mitralico, cm/sec • EDD/EDDi: End-diastolic diameter/indicizzato, cm-cm/m2 • EDV-ESV/i: End-diastolic/systolic volume/indicizzato, ml-ml/m2 • ELI: Energy loss index, cm2/m2

• ESD/ESDi: End-systolic diameter/indicizzato, cm-cm/m2 • FE: frazione d’eiezione, %

• FS: Fractional shortening, % • Fps: frames per secondo

• G med: Gradiente medio, mmHg. • GLS: Global longitudinal strain, %

• GLSrE: Global longitudinal strain rate proto-diastolico, 1/sec • GLSrS: Global longitudinal strain rate sistolico, 1/sec

• IBS: Integrated back-scatter • IRC: Insufficienza renale cronica

12 • iEDP, invasive end-diastolic pressure • IL, interleukin

• LAVi, indexed left atrial volume • LAD: Left atrial dimension, cm

• LAV/LAVi: Left atrial volume/indicizzato, ml-ml/m2 • LVM: Left ventricular mass, g

• LVMi: Left ventricular mass indicizzata, g/m2 • LVOT: Left ventricular outflow tract, cm. • M/V ratio: Mass/volume ratio, g/ml

• MAPSE: Mitral annular plane systolic excursion, cm • MF, myocardial fibrosis

• NYHA: New York Heart Association

• PAPs: Pulmonary artery systolic pressure, mmHg • PIIIP: Pro-collagene tipo III

• PIP: Pro-collagene tipo I • PW: Doppler pulsato

• PWDs/d: Posterior wall diameter, cm • RCP: Reazione a catena della polimerasi • RNA: Ribonucleic acid

• ROC: Receiver operating characteristic • ROI: Region of interest.

• RWT: Relative wall thickness, cm

• S’s/S’l: Velocita sistolica anulare mitralica al TDI, cm/sec • SD: Standard deviation.

• SEAS: Simvastatin and ezetymibe in aortic stenosis study • SLs: Strain longitudinale setto, %

• sPAP, systolic pulmonary artery pressure • SrSE: Strain rate protodiastolico setto, 1/sec • SrSs: Strain rate sistolico setto, 1/sec

• STE, speckle tracking echocardiography • STI: Speckle tracking imaging

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• SV-VTI/i: Stroke volume VTI/indicizzato, ml-ml/m2 • TAC: Tomografia assiale computerizzata.

• TAPSE: Tricuspid annular plane systolic excursion, cm • TDI: Tissue Doppler imaging.

• V max/V med: Velocita massima/media, m/sec • V-R: Velocity ratio

• ZVA: Impedenza valvulo-arteriosa, mmHg/ml/m2 • SVi, indexed stroke volume

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1. INTRODUZIONE

1.1 Anatomia Valvolare

La valvola aortica normale è costituita da tre lembi sospesi nel seno aortico di Valsava.

(1)

Anatomicamente, la valvola ha una forma tridimensionale complessa: ogni cuspide consiste in un seno aortico ricurvo, con il lembo semi-cilindrico attaccato superiormente alle commissure e inferiormente al punto di giunzione con il tratto di efflusso ventricolare sinistro. (Fig.1)

La presenza dell’ostio coronarico in ogni seno dà il nome ai lembi aortici: Cuspide coronaria destra, Cuspide coronaria sinistra, e Cuspide non coronarica.

In diastole, le cuspidi si sovrappongono in parte, e i noduli di Aranzio, costituenti un’area centrale ispessita all’apice di ogni lembo, aiutano ad assicurare la completa chiusura valvolare.

In sistole, i lembi si aprono passivamente a dare un orifizio quasi circolare mentre la contrazione ventricolare favorisce l’eiezione del sangue attraverso la valvola dentro l’aorta.

Istologicamente, gli strati dei lembi valvolari sono i seguenti: (Fig.2)

• Fibrosa— uno strato di collagene denso che assicura resistenza a trazione; • Spongiosa—tessuto connettivo lasso alla base dei lembi

• Ventricolare—strato ricco di elastina dalla sede ventricolare della valvola

• Endotelio—strato più esterno sia nella sede aortica che ventricolare della valvola.

In molti individui, si descrivono modificazioni macroscopiche della valvola associate all’invecchiamento, quali un aumento diffuso dello spessore dei lembi e dei noduli centrali tuttavia l’apertura sistolica della valvola solitamente non è influenzata dall’invecchiamento. Microscopicamente si apprezza una disorganizzazione della Fibrosa e un aumento di cellule adipose nella Spongiosa

In altri adulti sono comuni una certa quota di rigurgito aortico e una lieve dilatazione aortica, spesso in associazione ad ipertensione cronica.

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Figura 1. (1) Anatomia normale della valvola aortica e della radice aortica.

A. sezione lungo l’asse lungo attraverso la radice aortica: i lembi valvolari aortici sono sospesi nel seno aortico di Valsalva; ogni cuspide consiste di un lembo che si inserisce superiormente alle commissure e inferiormente alla giunzione con il tratto di efflusso del VS. La zona di avvicinamento è di circa 1-2 mm con un area di ispessimento all’apice di ogni cuspide (moduli di Aranzio) che favoriscono la completa chiusura.

B. Equivalente anatomico di una visione dall’asse minore della valvola aortica che mostra la cuspide non coronarica in alto, la cuspide coronarica destra a sinistra in basso, e la cuspide coronarica sinistra a destra in basso C. L’ostio cornarico in ogni seno dà il nome alle cuspidi valvolari. L’aorta è qui aperta tra le due cuspidi coronariche a mostare la relazione con l’ostio coronarico.

Figura 2. (1) Basso ingrandimento (x100) di una micrografia a sezione trasversale di una cuspide aortica, che

evidenzia i tre strati: ventricolare (v), spongiosa (s); e fibrosa (f). Colorazione pentacromatica di Movat

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1.2 La Stenosi Aortica

La Stenosi Aortica (SA) è per definizione un ostacolo all’efflusso di sangue durante la sistole del ventricolo sinistro.

L’ostruzione permanente all’efflusso ventricolare sinistro può presentarsi a livello della valvola (stenosi valvolare), al di sopra della valvola (stenosi sopravalvolare) o sotto la valvola (stenosi sottovalvolare discreta).

L’ostruzione dinamica subaortica può essere conseguente alla cardiomiopatia ipetrofica(HCM). (2)

- La Stenosi sopra-valvolare ha una patogenesi congenita ad esempio dovuta alla presenza di una membrana fibrosa in corrispondenza del margine superiore dei seni di Valsalva o a restringimenti aortici allo stesso livello.

- La Stenosi Valvolare Aortica (SVA) è un restringimento dell’Area Valvolare Aortica (AVA); normalmente è compresa tra i 2-3 cm^2 in relazione alla superficie corporea. La stenosi è lieve se l’area dell’orifizio è compresa tra 1,5 e 2 cm^2, moderata se è compresa tra 1 e 1,5 cm^2 e critica o severa quando minore di 1 cm^2 in un adulto di taglia media (<0.6 cm^2/m^2 della superficie corporea, AVAi). (2)

- La Stenosi sotto-valvolare presenta sia una patogenesi congenita, dovuta ad un diaframma fibroso o anello fibromuscolare che circonda il tratto di efflusso del ventricolo sinistro, ma anche acquisita, per lo sviluppo di cardiomiopatia ipertrofica con restringimento dello stesso tratto.

Le diverse cause di ostacolo all’efflusso ventricolare sinistro possono essere differenziate sulla base dell’Esame cardiaco e reperti identificati all’EcoColorDoppler.

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1.2.1 Epidemiologia

Le valvulopatie cardiache costituiscono minacce per la salute pubblica di minor impatto se confrontate a condizioni patologiche come le Sindromi Coronariche, l’Ictus, l’Ipertensione, l’Obesità, il Diabete; tuttavia debbono essere tenute in considerazione dal momento che costituiscono una causa significativa di morbilità e mortalità nella popolazione. (3)

L’Euro Heart Survey ha dimostrato in un confronto Ecocardiografico tra la stenosi aortica nativa e altre valvulopatie clinicamente significative, che la stenosi aortica nativa costituisce la valvulopatia più comune (34%), seguita da valvulopatia post intervento (28%) e dalla patologia multivalvolare (20%.) (1)

La prevalenza di valvulopatia aortica significativa (moderata o più grave) aumenta con l’età, presentandosi solo nello 0,7% in soggetti di età compresa tra i 18 e 40 anni, per aumentare fino ad un 13.3% in soggetti di età superiore ai 75 anni. (1)

In particolare, la SVA (Stenosi Valvolare Aortica) costituisce oggi la patologia valvolare di più comune riscontro in Italia e nel resto dei paesi industrializzati: si manifesta principalmente come stenosi aortica calcifica-degenerativa in adulti di età avanzata (prevalenza 2-7% della popolazione sopra i 65 anni).

L’Euro Heart Failure Survey Programme, su di una popolazione di 46000 pazienti con scompenso cardiaco ha stimato per la SVA, un’eziologia degenerativa calcifica nell’81,9% dei pazienti, una genesi reumatica nell’11,2% e una congenita nel 5,6%.(4)

- La valvulopatia prevalente nei Paesi economicamente avanzati segue ad un processo degenerativo o infiammatorio che risulta nell’ispessimento, calcificazione e disfunzione valvolare in adulti di età avanzata (prevalenza 2-7% della popolazione sopra i 65 anni).

Stime epidemiologiche recenti mostrano che la prevalenza della valvulopatia aortica in Europa e negli Stati Uniti aumenta con l’età sia per soggetti di sesso maschile che di sesso femminile: la prevalenza di stenosi moderata-severa compare nel 4,6% della popolazione con età maggiore di 75 anni, e raggiunge l’8,1% dopo gli 85 anni.(5)

Inoltre negli ultimi 20 anni, sempre in Europa e negli Stati Uniti si è assistito ad un notevole incremento d’incidenza della forma degenerativa, come conseguenza dell’importante declino della prevalenza del reumatismo articolare acuto, del

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parallelo incremento della durata media di vita della popolazione e dell’aumentata prevalenza della malattia aterosclerotica cui è eziologicamente correlata. (6)

Uno studio svolto alla Mayo Clinic nel 1987, osservò che in un periodo di 5 anni si ebbe una riduzione dal 30% al 18% dell’eziologia reumatica e incremento dal 30% al 46% di quella calcifica degenerativa. (7)

Contestualmente a questa modifica radicale dell’epidemiologia delle valvulopatie si è assistito, grazie anche ai miglioramenti delle tecniche chirurgiche e della qualità delle terapie intensive post-operatorie, a un progressivo allungamento dell’età limite in cui è possibile porre indicazione all’intervento di sostituzione valvolare.

Allo stesso tempo, l’Euro Heart Survey Programme ha sottolineato come circa un terzo dei pazienti con valvulopatia d’interesse chirurgico spesso non venga operato, principalmente per la presenza di comorbidità, che sono frequenti e gravi nel paziente anziano, quali: coronaropatia nel 30-60% dei casi, insufficienza renale nel 4-11%, ictus nell’11-19%, arteriopatia periferica nel 9%, diabete mellito nell’11-21%. Lo sviluppo di nuove tecniche come l’impianto trans-catere di protesi aortica valvolare (Trans-catheter Aortic Valve Implantation, TAVI) dà la possibilità di impiantare una protesi aortica per via percutanea, rendendo disponibile un trattamento efficace una buona parte dei pazienti ad alto rischio non operabili.

- La patologia della valvola aorta Bicuspide colpisce tra 0,5-1,4% della popolazione generale, con un’incidenza associata di aortopatia della radice aortica, o di aneurisma dell’aorta ascendente o di coartazione dell’aorta.

Un crescente numero di bambini sopravvissuti a patologie congenite cardiache presenta crescendo più tardivamente quadri di disfunzione valvolare.

Il peso globale della patologia valvolare è dunque in aumento.

- La Febbre Reumatica è la causa principale di valvulopatia nei Paesi poveri e in via di sviluppo, con un ampio range di prevalenza stimato tra 1: 100,000 bambini in età scolare in Costa Rica fino a valori elevati di 150: 100,000 in Cina.

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La Malattia Reumatica si rende responsabile di una percentuale tra il 12-65% delle ammissioni ospedaliere associate a cardiopatie, e dal 2-10% delle dimissioni ospedaliere in alcuni Paesi in via di sviluppo.

I tassi di prevalenza e mortalità variano molto tra una comunità e l’altra anche nell’ambito dello stesso paese, in funzione del sovraffollamento nonchè della disponibilità di risorse mediche e degli ampi programmi di diagnosi e trattamento dei quadri di faringite da parte di Streptococco di gruppo A.

Nelle regioni economicamente depresse, nelle aree con climi tropicali e subtropicali, in particolar modo aree del Subcontinente Indiano, nelle regioni del Centro America o Medio Oriente, la Malattia Reumatica progredisce più rapidamente rispetto all’andamento della stessa nei Paesi maggiormente sviluppati, ed è frequentemente causa di sintomi severi in pazienti in età inferiore ai 20 anni. (3)

Questa accelerazione della storia naturale potrebbe essere dovuta alle ripetute e frequenti infezioni da parte di ceppi più virulenti di Streptococco reumatogeno. Nel mondo sono presenti all’incirca da 15 a 20 milioni di individui che convivono con la Malattia Reumatica, una prevalenza stimata intorno a 300,000 nuovi casi e 233,000 casi fatali per anno, con il più alto tasso di mortalità riportato nel Sud Est Asiatico (~7.6 per 100,000). (3)

Nei Paesi sviluppati come Stati Uniti ed Europa invece la malattia reumatica ha tassi di prevalenza molto bassi grazie alla prevenzione primaria della Febbre Reumatica.(1)

Come per molte altre cardiopatie croniche, anche per i pazienti con patologia valvolare sono state documentate disparità nell’accesso e nella qualità delle cure. Le differenze nella gestione e nella prognosi basate su età, sesso, razza, e area geografica richiedono uno sforzo educazionale notevole diffuso tra tutti i livelli di assistenza.

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1.2.2 Eziologia

La SA valvolare può essere classificata dal punto di vista eziologico, in congenita o acquisita.

La SA è tipicamente dovuta ad una patologia delle cuspidi aortiche (SVA) (1) definita

come un ostacolo al flusso di sangue durante la fase di eiezione sistolica del ventricolo sinistro, per una riduzione dell’AVA.

La SVA negli adulti è dovuta alla calcificazione degenerativa delle cuspidi aortiche, la quale si manifesta in tre condizioni principali: più comunemente su un substrato patologico congenito (valvola aortica bicuspide o più raramente unicuspide), oppure di cronico deterioramento (valvola tricuspide normale) o di precedente infiammazione reumatica a carico dei lembi valvolari. (3) (Tabella 1)

Cause meno comuni di SA sono:

- La stenosi valvolare congenita, che si manifesta nella prima infanzia o adolescenza;(2)

- Aterosclerosi dell’aorta e della valvola aortica: è una variante rara di SA che si presenta frequentemente in pazienti con severa ipercolesterolemia, ed è osservabile anche in bambini con Iperlipoproteinemia di tipo II omozigote;

21

• Figura 3.2. Cause principali di stenosi valvolare aortica. Adattata da: Manning, W. J. Asymptomatic aortic stenosis in the elderly: a clinical review. Jama; 2013; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24104373

Figura 3.1 (2). Cause principali di stenosi valvolare aortica. A: valvola aortica normale. B: stenosi aortica bicuspide congenita. Un falso rafe è presente alle ore 6 circa. C: stenosi aortica reumatica: le commissure sono fuse con un orifizio centrale fisso. D: stenosi aortica calcifica degenerativa.

22

1.2.2.1 La Patologia Valvolare Aortica Calcifica

La patologia calcifica della valvola aortica, precedentemente nota con il termine di senile o degenerativa, colpisce la valvola bicuspide congenita oppure la valvola tricuspide normale, ed è la più comune causa di SA negli adulti.

La Sclerosi aortica senza stenosi, definita come l’ispessimento irregolare delle cuspidi aortiche rilevato all’Ecocardiografia in assenza di ostruzione significativa (e identificabile anche alla Tomografia Computerizzata), rappresenta lo stadio iniziale della patologia calcifica valvolare.

E‘ una condizione più frequente nella popolazione rispetto alla stenosi calcifica (2): approssimativamente il 30% delle persone in età superiore a 65 anni presentano sclerosi aortica valvolare, mentre il 2% stenosi franca. (3)

E’ associata ad un rischio del 50% di morte cardiovascolare, anche in assenza di ostruzione o patologie cardiovascolari note e infarto miocardico nel tempo di 5 anni di follow up in soggetti di età superiore ai 65 anni.

1.2.2.1.1 Patogenesi

Da un punto di vista patogenetico, la SA calcifica un tempo era considerata come il risultato di anni di stress meccanico fisiologico che occorre su una valvola altrimenti normale; ad oggi il concetto che va affermandosi è che il processo patologico non sia un processo passivo, ma l’espressione di modificazioni proliferative e infiammatorie attive che condividono molti aspetti con l’aterosclerosi vascolare, quali la disfunzione endoteliale, l’accumulo di lipidi, la sovraregolazione dell’attività dell’enzima convertitore dell’Angiotensina (ACE), un aumento dello stress ossidativo con infiltrazione di macrofagi e T linfociti; a questo segue infine la differenziazione di miofibroblasti valvolari in un fenotipo osteoblastico sintetizzante proteine della matrice dell’osso che favoriscono la deposizione di cristalli di calcio idrossiapatite, con un meccanismo simile ma non identico a quello della calcificazione vascolare (non si ha accumulo di cellule muscolari lisce ma di osteoblasti). (3) (Fig.4)

La calcificazione inizialmente si descrive lungo le linee di flessione alla base delle cuspidi, è progressiva ed esita nell’immobilizzazione delle cuspidi stesse. (2)

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Figura 4. (2) Progressione della stenosi valvolare calcifica, che mostra le alterazioni istologiche a carico delle

valvole (A); l’apertura dei lembi valvolari in sistole (B); e velocità al Doppler (C).

A:Progressione istologica delle lesioni valvolari.

B: Apertura delle cuspidi in sistole: alterazioni corrispondenti nell’anatomia valvolare visualizzate dal versante aortico della valvola aperta in sistole.

24

1.2.2.1.2 Fattori di Rischio

In relazione ai fattori di rischio favorenti lo sviluppo e la progressione della stenosi aortica calcifica è possibile descrivere diverse associazioni quali: (Tabella 2 e 3):

- Polimorfismi genetici sono stati associati alla presenza di SA calcifica, e tra questi si ricordano il recettore della vitamina D, il recettore degli estrogeni in donne nel post-menopausa, alleli dell’interleuchina 10, e alleli dell’apolipoproteina E4. (3) (Tabella2)

In Francia inoltre, sono stati descritti inoltre cluster familiari di SA calcifica, suggerendo una possibile predisposizione genetica alla calcificazione valvolare. (3)

- Molti dei fattori di rischio tradizionali di aterosclerosi sono responsabili dello sviluppo e progressione della SA calcifica: elevati livelli sierici di colesterolo lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteina a [Lp(a)], diabete, fumo, ipertensione, sindrome metabolica, nefropatica cronica. (3) (Tabella 3)

Recenti studi infatti confermano l’opinione che la SA calcifica degenerativa condivida alcuni aspetti fisiopatologici con l’aterosclerosi e che questi percorsi specifici potrebbero essere target per prevenire o ritardare la progressione della patologia. (2)

- Un’elevata prevalenza di SA calcifica si descrive in pazienti con Malattia dell’osso di Paget e Stadio Terminale di Insufficienza renale cronica.

- La SA calcifica età relata inoltre condivide fattori di rischio comuni con la calcificazione dell’anulus mitrale, e spesso le due condizioni coesistono tra loro.

25

1.2.2.2 La Patologia Valvolare Aortica Congenita

Malformazioni congenite della valvola aortica sono rappresentate dalla valvola unicuspide, bicuspide o tricuspide, oppure l’anomalia può manifestarsi come un diaframma a cupola.

- La valvola Unicuspide determina tipicamente una severa ostruzione durante l’infanzia e costituisce la più frequente malformazione riscontrabile in SVA ad esito fatale in bambini in età inferiore ad un 1 anno, anche se può essere individuata in adulti con un’anatomia valvolare che mima la patologia bicuspide.(2)

- La valvola aortica Bicuspide congenita (VAB) (Fig.3B/Fig.5/Fig.6) è raramente responsabile di un severo restringimento dell’orifizio aortico durante l’infanzia, sebbene in alcuni pazienti sia causa di insufficienza valvolare tale da richiedere l’intervento chirurgico nella giovane età adulta.

Piuttosto la maggior parte dei pazienti affetti mantiene una funzione valvolare normale per molto tempo, quando poi, modificazioni calcifiche sovrapposte determinano l’ostruzione valvolare. (2)

È il più comune difetto congenito valvolare e si presenta tra lo 0,5-1,4% della popolazione con un rapporto M:F 2-4:1.

Il pattern di trasmissione è Autosomico Dominante con penetranza incompleta, sebbene alcuni autori abbiano proposto una componente X-linked, come suggerito dalla prevalenza di BAV in pazienti con Sindrome di Turner. La prevalenza di BAV tra parenti di primo grado di un paziente affetto è del 10%.

Al momento attuale non è stato identificato un singolo gene che possa spiegare la maggior parte dei casi, sebbene in alcune famiglie sia stata descritta una mutazione nel gene NOTCH1; altre alterazioni riguardano il gene dell’enzima ossido nitrico sintetasi endoteliale e NKX2.5.

Spesso nei pazienti con VAB si associa la presenza di degenerazione della media e aneurismi dell’aorta scendente; più raramente la coartazione aortica. Una VAB può essere inoltre una componente di patologie cardiache congenite

26

più complesse con o senza lesioni ostruttive a carico del cuore sinistro, come si apprezza nella Sindrome di Shone.

I pazienti con VAB hanno un’aorta di maggiori dimensioni rispetto a pazienti con sovrapponibile patologia da valvulopatia tricuspidale aortica; l’aortopatia si sviluppa indipendentemente dalla severità emodinamica delle lesioni valvolari e costituisce un fattore di rischio indipendente per la formazione di aneurismi e/o dissecazione. (3)

Figura 5 (1). Lo schema in figura mostra i due fenotipi principali di valvola artica bicuspide da una visione

parasternale dell’asse corto all’esame Ecocardiografico. Il tipo I è la variante fenotipica più comune nei pazienti

con BAV e si caratterizza per la fusione congenita della cuspide coronarica destra e sinistra; il tipo II si caratterizza per la fusione della cuspide coronarica destra e la cuspide non coronarica.

27

1.2.2.3 La Stenosi Aortica Reumatica

La SVA reumatica cronica è una patologia acquisita e rappresenta l’esito di alterazioni anatomiche che si sviluppano in seguito a Febbre Reumatica.

La Febbre Reumatica è una patologia infiammatoria acuta immunomediata, multisistemica che si presenta alcune settimane dopo un episodio di faringite da streptococco Beta emolitico di gruppo A: la cardite reumatica è una manifestazione frequente durante la fase attiva della febbre reumatica, e nel tempo può progredire a cardiopatia reumatica cronica che si caratterizza per anomalie valvolari, in particolare mitraliche, ed eventualmente aortiche. (8)

Nello specifico, la SVA Reumatica si caratterizza per l’adesione e fusione delle commissure e delle cuspidi risultando talvolta in una valvola ad aspetto bicuspide (3)

e per la vascolarizzazione dei lembi dell’anello valvolare; a questo segue la retrazione e l’irrigidimento dei bordi liberi delle cuspidi. Questa condizione rende i lembi maggiorente suscettibili al trauma e in ultima analisi porta a fibrosi, calcificazione, e ulteriore restringimento. (3)

I noduli calcifici si sviluppano su entrambe le superfici valvolari, e l’orifizio è ridotto ad una piccola apertura rotonda o triangolare (Fig.6). Di conseguenza, la valvola reumatica è spesso insufficiente, così come stenotica.

Nel momento in cui l’ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro determina disabilità clinica severa, la valvola appare come una massa rigida calcificata, e anche ad un esame più attento potrebbe essere difficile se non impossibile definire l’eziologia del processo sottostante. (3)

I Pazienti con SA reumatica presentano invariabilmente coinvolgimento della valvola mitrale.

Con il declino della Febbre Reumatica nei paesi sviluppati, la SA reumatica sta riducendosi in frequenza, sebbene continui ad essere uno dei maggiori problemi su scala mondiale. (2)

28 A.

B.

C.

D.

29

1.3 Morfologia e Fisiopatologia della Stenosi Aortica

Negli adulti con SA calcifica è presente un danno significativo a carico delle cuspidi valvolari ancora prima che si sviluppi l’ostruzione al flusso; in ogni caso una volta insorta l’ostruzione, anche se di grado lieve, l’alterazione emodinamica tende ad evolvere in senso peggiorativo all’incirca in tutti i pazienti, passando da un quadro di ostruzione lieve a severa in un intervallo di tempo che va da meno di 5 anni a più di 10 anni. (Fig.8)

L’aspetto morfologico macroscopico della stenosi valvolare aortica calcifica è caratteristico e caratterizzato dalla presenza nelle cuspidi di piccole masserelle calcifiche che protrudono all’interno dei seni del Valsalva ed impediscono l’apertura della valvola durante l’efflusso. (Fig 3D)

Diversamente da quanto accade nella forma di origine reumatica, i depositi calcifici alterano l’architettura delle cuspidi soprattutto in prossimità dei margini di inserzione, alle basi, nella parte fibrosa della valvola e non interessando i margini liberi, e pertanto non si verifica la fusione delle commessure. (9)

L’area valvolare residua, quando la valvola non è gravemente calcifica, può assumere un aspetto a Y.

La fase iniziale del processo prende il nome di sclerosi aortica e non risulta essere significativa dal punto di vista emodinamico.

Dal punto di vista microscopico, nella stenosi aortica degenerativa si osserva la presenza di un infiltrato infiammatorio cronico di Linfociti T e Macrofagi, di depositi lipidici nella sede della lesione e nell’adiacente zona fibrotica, e di un ispessimento fibrotico caratterizzato dalla presenza di collagene ed elastina. (10)

La fisiopatologia della stenosi aortica costituisce la base della sintomatologia e dell’evoluzione della malattia.

La SVA è definita come un ostacolo al flusso di sangue durante la fase di eiezione sistolica del ventricolo sinistro, per una riduzione dell’AVA.

30

La riduzione dell’area valvolare determina una difficoltà per il ventricolo sinistro (VS) a svuotarsi ad ogni sistole ventricolare; seguendo la legge di Gorlin1_{per mantenere}

un adeguato flusso attraverso l’area valvolare stenotica e una gittata sistolica performante, la pressione nel ventricolo sinistro in sistole deve essere superiore alla pressione vigente in aorta. Come conseguenza del progressivo aumento della pressione ventricolare, per stenosi di oltre il 50%, si ha la comparsa di un gradiente pressorio trans-valvolare. (11,12)

Solitamente, un’ostruzione severa all’efflusso del VS è definita da: - Velocità del jet aortico maggiore o uguale a 4m/s; (13) (Fig.4C)

- Gradiente pressorio sistolico superiore a 40 mmHg in presenza di gittata cardiaca normale oppure

- Orifizio aortico eiettivo (calcolato in base all’equazione di continuità) (Fig.17) inferiore al valore approssimativo di 1 cm^2 in adulto di taglia media (o minore di 0,6 cm^2/m^2 se indicizzato per la superficie corporea, all’incirca il 25% di un orifizio aortico normale di 3.0/4 cm^2);

La stenosi è lieve se l’area dell’orifizio è compresa tra 1,5 e 2 cm^2; la stenosi è moderata se è tra 1 e 1,5 cm^2. (Fig.4B)

Il grado della stenosi associato all’esordio clinico varia tra i pazienti; in ogni caso nessun valore numerico definisce una SA severa o critica nel singolo paziente.

1

La legge di Gorlin afferma che:

𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑉𝑎𝑙𝑣. (𝑐𝑚2_{) = 𝐺𝑖𝑡𝑡𝑎𝑡𝑎 𝐶𝑎𝑟𝑑𝑖𝑎𝑐𝑎 (} 𝑚𝑙

min ) ÷ [𝑓𝑟𝑒𝑞. 𝑐𝑎𝑟𝑑𝑖𝑎𝑐𝑎 ( 𝑏𝑎𝑡𝑡

min ) ∙ 𝐸𝑖𝑒𝑧. 𝑆𝑖𝑠𝑡𝑜𝑙𝑖𝑐𝑎 (𝑠) ∙ 44,3 ∙ √𝐺𝑟𝑎𝑑𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑜 (𝑚𝑚𝐻𝑔)]

L’area valvolare è direttamente proporzionale al flusso trans-valvolare e inversamente proporzionale alla radice quadrata del gradiente pressorio trans-valvolare. Per mantenere un adeguato flusso trans-valvolare in seguito alla riduzione dell’area occorre aumentare il gradiente pressorio e quindi anche la pressione in cavità ventricolare sinistra.

31

L’innalzamento della Pressione nel ventricolo sinistro determina un aumento dello stress parietale: secondo la Legge di Laplace2_{, al fine di ridurre lo stress e}

migliorare l’efficienza contrattile, il meccanismo di compenso a questa condizione è rappresentato dallo sviluppo di ipertrofia miocardica con ispessimento parietale non associato a dilatazione delle camere ventricolari (ipertrofia concentrica). (14,15)

L’ispessimento della parete ventricolare, inizialmente adattativo, permette in questa fase di compensare lo stress parietale o afterload, così che sia mantenuta la funzione contrattile.

Tuttavia, l’incremento della massa di miocardiociti e della fibrosi interstiziale esita, nel tempo, nella disfunzione diastolica, condizione che può persistere anche dopo il trattamento della SA.

2_{Legge di Laplace: la tensione parietale ( T) dipende da: Ptm, spessore della parete ( d) e raggio del contenitore}

( r ) secondo l’equazione:

𝑇 =𝑃𝑡𝑚 ∙ 𝑟 𝑑

Figura 7 Pressione del VS e dell’aorta (Ao) registrate simultaneamente in un paziente con SA. Si può descrivere

la presenza di un gradiente pressorio (area ombreggiata) caratterizzato da una maggior pressione nel VS rispetto a quella aortica. Il gradiente pressorio tran-valvolare e la Gittata sistolica (sec/battito) vengono inseriti nella formula di Gorlin per calcolare l’AVA).

32

In passato non era attribuita al cardiomiocita la capacità di rientrare nel circolo mitotico; secondo questa ipotesi le cellule miocardiche vanno incontro ad un aumento importante nel loro numero nei primi tre-quattro mesi di vita per poi arrestarsi completamente: da questo momento in poi si ha solo un aumento delle dimensioni della cellula che passano da 5 a 12-17 μm. Secondo questa ipotesi l’unica possibilità che le cellule muscolari cardiache hanno di rispondere ad un sovraccarico di pressione sarebbe l’ipertrofia.

In realtà secondo studi recenti, la rigenerazione dei miociti sembrerebbe essere parte della normale fisiologia del cuore, di conseguenza la massa cardiaca crescerebbe anche dopo i tre-quattro mesi di vita, non soltanto grazie all’aumento volumetrico della singola cellula, ma anche per l’aumento nel numero delle cellule; in questa prima fase della vita dell’individuo il bilancio tra rigenerazione cellulare e apoptosi sarebbe a favore della rigenerazione. Nell’età adulta invece esisterebbe un sostanziale equilibrio tra generazione e morte cellulare; nel cuore senile l’equilibrio si modificherebbe a favore del processo apoptotico. (16)

L’ipertrofia miocardica che consegue all’aumento pressorio nel VS, si caratterizza sia per una crescita quantitativa delle cellule, con aumento del numero delle fibrille, dei sarcomeri e dei mitocondri, ma anche per una variazione qualitativa delle proteine che vengono sintetizzate:

- le modifiche quantitative sono legate soprattutto all’attivazione di pro-oncogeni quali c-fos e c-myc, che fanno parte del normale meccanismo regolatore della crescita e divisione cellulare;

- le modifiche qualitative vedono: la sintesi di varianti delle proteine contrattili con riattivazione della sintesi delle isoforme fetali con il fine di risparmio energetico (anche se a prezzo di una minore funzionalità), e la produzione di una maggiore quantità di collagene interstiziale per aumento dell’attività fibroblastica.

Esiste una marcata variabilità nella risposta ipertrofica: non tutti i pazienti sono in grado di sviluppare livelli d’ipertrofia tali da compensare il sovraccarico pressorio ed è in questi soggetti potrebbero insorgere precocemente la dilatazione del ventricolo e la riduzione della frazione di eiezione. (17)

33

Il variabile potenziale di ipertrofia ha quindi valore prognostico (18), e contribuisce anche a spiegare la marcata eterogeneità in termini di esordio dei sintomi e di progressione di malattia

L’entità della risposta ipertrofica sembra essere inoltre connessa con l'età avanzata, il sesso maschile e l’obesità. Fattori genetici infatti appaiono in grado di modulare l’ipertrofia in risposta a trigger fisiologici e patologici (afterload).

Per quanto riguarda le differenze legate al sesso nella risposta del ventricolo sinistro alla SA (19):

- le donne presentano più frequentemente una funzione ventricolare normale o persino superiore alla norma e un ventricolo sinistro più piccolo, con pareti più spesse, ipertrofia concentrica con disfunzione diastolica e stress parietale sistolico normale o inferiore alla norma. (2)

- Gli uomini hanno più frequentemente ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica, eccessivo stress parietale sistolico, disfunzione sistolica e dilatazione ventricolare.

Nella maggior parte dei pazienti con SA severa la funzione sistolica del VS è normale, tuttavia una riduzione della contrattilità miocardia, o una non più adeguata riserva di precarico, possono determinare una riduzione della funzione ventricolare sinistra. (2)

Per quanto riguarda la correlazione con l’età, nei pazienti in età senile, che costituiscono la popolazione prevalente degli affetti da stenosi aortica calcifica degenerativa, i processi di ipertrofia e di riduzione della funzione ventricolare sinistra avvengono più precocemente che nel resto della popolazione (20): la rigidità e la scarsa compliance delle pareti aortiche e delle pareti miocardiche di un anziano determinano una più rapida tendenza all’ipertrofia e alla disfunzione diastolica.

Nell’anziano inoltre, appare più rappresentato un ulteriore processo patologico, già presente nelle stenosi non degenerative: l’ischemia miocardica secondaria.

Il flusso coronarico in un paziente con SA calcifico-degenerativa presenta spesso alterazioni dovute a una coronaropatia aterosclerotica, con cui la valvulopatia in questione condivide molti fattori di rischio. Questa condizione si associa all’

34

aumento della richiesta di ossigeno in un cuore ipertrofico per la massa aumentata, determinando uno stimolo ipossico ischemico.

Inoltre si aggiunge l’incremento delle pressioni endocavitarie con compressione sulle arterie coronariche, ed un aumento nel tempo di eiezione (determinato da un aumento della pressione telediastolica che riduce il gradiente trans valvolare durante la diastole con conseguente riduzione della perfusione coronarica), che possono così favorire un’ischemia a prevalenza sub endocardica.

L’ipertrofia del VS è responsabile a sua volta di una riduzione della compliance del ventricolo stesso (funzione diastolica) e dell’inappropriata ossigenazione miocardica. (Fig.8)

- Sebbene l’ipertrofia del VS sia la chiave del meccanismo adattativo al carico pressorio imposto dalla SA, questa determina una serie di conseguenze patologiche avverse, come ad esempio l’aumento della rigidità diastolica (stiffness) della parete: di conseguenza è richiesta una maggiore pressione intracavitaria per favorire il riempimento del VS.

L’’aumentata resistenza al riempimento è dovuta sia alla crescita quantitativa delle fibre miocardiche che alla fibrosi ad essa associata: a questo segue un aumento della pressione telediastolica che può alterare appunto la funzionalità diastolica ventricolare.

Alcuni pazienti con SA hanno un aumento della rigidità del VS (rigidità della camera) come conseguenza dell’aumento della sola massa muscolare in assenza di alterazioni nelle proprietà diastoliche di ciascuna unità di miocardio (rigidità muscolare normale); altri invece mostrano un aumento sia della camera che della rigidità muscolare.

In ogni caso l’aumento della rigidità contribuisce all’aumento della pressione di riempimento diastolico ad ogni livello del volume ventricolare diastolico.

La disfunzione diastolica potrebbe ritornare alla normalità con la regressione dell’ipertrofia dopo l’intervento chirurgico, ma un certo grado di disfunzione diastolica di solito persiste.

Tuttavia, è bene sottolineare che una contrazione atriale più vigorosa permette l’apporto sanguigno richiesto e una lunghezza delle fibre adeguata per una

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gittata sistolica efficace. Nei pazienti con SA severa, si descrive spesso la presenza di onde a relative alla pressione di pulsazione dell’atrio sinistro e la curva di riempimento del VS al Doppler, come conseguenza di un incremento nella contrazione atriale e della riduzione della compliance del VS. (2)

In particolare, la contrazione atriale svolge un ruolo importante nel riempimento del VS nel paziente con SA: aumenta infatti la pressione telediastolica del VS senza determinare un aumento della pressione media dell’atrio sinistro. Inoltre, questa pompa ausiliaria previene l’aumento della pressione venosa e capillare polmonare a livelli che determinerebbero congestione polmonare, e allo stesso tempo mantiene la pressione di telediastolica del VS al livello necessario per la contrazione efficace di un ventricolo ipertrofico.

Questi cambiamenti nella funzione diastolica sono evidenziati da parametri del Doppler relativi al riempimento ventricolare e da misurazioni non invasive della funzione diastolica come lo strain e lo strain rate.

Condizioni come la fibrillazione atriale o la dissociazione atrioventricolare, che comportano la perdita di una contrazione atriale regolare e vigorosa, possono alterare questo delicato equilibrio e favorire il rapido deterioramento clinico in pazienti con stenosi aortica severa. (21,22)

- L’inappropriata ossigenazione miocardica consegue a diversi meccanismi quali:

- la massa muscolare ipertrofica, l’aumento della pressione sistolica, e il prolungamento dell’eiezione incrementano il consumo miocardico di ossigeno; - l’anormale rialzo pressorio endocavitario e il miocardio ipertrofico comprimono le coronarie e potrebbero impedire la capacità di perfusione delle stesse; inoltre la riduzione della fase diastolica interferisce con il flusso coronarico: si determina così una discrepanza tra la fornitura di ossigeno e la richiesta del miocardio;

- la perfusione miocardica è inoltre inadeguata per la riduzione della densità capillare relativa all’aumento della massa miocardica e all’aumento della pressione di fine diastole del VS che riduce il gradiente aortico pressorio in diastole ( ovvero il gradiente pressorio di perfusione coronarica). (2, 23)

36

Questa condizione di ridotta perfusione potrebbe essere responsabile dello sviluppo di ischemia subendocardica, soprattutto quando la richiesta di ossigeno è aumentata o il periodo di riempimento diastolico è ridotto ad esempio per condizioni quali tachicardia, anemia, infezioni, gravidanza etc..

1.3.1 Dall’Ipertrofia compensatoria allo Scompenso Cardiaco

Il sovraccarico pressorio si manifesta mediante due meccanismi paralleli e sovrapposti (14,24), indipendentemente dalle cause:

- l’ipertrofia concentrica ventricolare sinistra, che è uno dei meccanismi principali con cui il VS si adatta all’ impegno emodinamico, e compensa lo stress di parete (Legge di Laplace) (25) (fig.9);

- la fibrosi, conseguente alla progressiva alterazione della matrice extra-cellulare, che si manifesta nella ridotta compliance ventricolare sinistra e disfunzione diastolica. E’ principalmente quest’ultima fase a rappresentare nel suo lento progredire, il fattore più importante per la comparsa dei sintomi. (26-28) (Fig.9)

L’innalzamento della Pressione nel ventricolo sinistro determina un aumento dello stress parietale e una riduzione sia dell’entità che della velocità dell’accorciamento:

- Al fine di compensare lo stress di parete generato dal sovraccarico pressorio, il ventricolo sinistro si adatta replicando sarcomeri in parallelo e sviluppando Ipertrofia Concentrica: gli spessori ventricolari sinistri aumentano. (29) L’aumento di dimensioni del miocita è una caratteristica peculiare del rimodellamento indotto dal sovraccarico pressorio: molte delle modifiche indotte dall’aumentato stress meccanico esitano in alterazioni della trascrizione a livello cellulare (TGF-beta; polimorfismi ACE). (30,31)

- Per quanto riguarda la funzione sistolica ventricolare, nella maggior parte dei pazienti con SVA essa è preservata per anni grazie ai meccanismi di compenso: nelle

37

fasi precoci l’ipertrofia è vantaggiosa poiché controbilancia l’aumentato postcarico mantenendo volumi e frazione di eiezione nei limiti della norma. (32)

Tuttavia lo studio di Framingham mise già in evidenza la progressione dell’ipertrofia verso lo scompenso cardiaco, pertanto l’ipertrofia ventricolare viene considerata un marker di prognosi avversa in vari contesti. (33)

Nei pazienti con stenosi aortica, esiste una correlazione inversa tra lo stress parietale e la frazione di eiezione (FE): questo suggerisce che la riduzione della frazione di eiezione e della velocità dell’accorciamento delle fibre muscolari che si descrive in alcuni pazienti siano conseguenza di un inadeguato ispessimento della parete ventricolare, che risulta nell’afterload mismatch; in altri pazienti invece la riduzione della frazione di eiezione è secondaria ad una reale riduzione della contrattilità cardiaca, e in questo gruppo, l’intervento chirurgico è meno efficace. In ogni caso, sia l’aumento del postcarico, sia la contrattilità alterata agiscono in misura variabile nel deprimere la funzione del VS. (2)

Con il progredire della patologia, la gittata sistolica può non essere adeguatamente sostenuta durante lo sforzo: questo accade sia negli adulti con stenosi moderata o severa, per i quali la fisiologia dell’esercizio fisico è anormale, ma anche nei pazienti asintomatici si descrive una ridotta tolleranza all’esercizio.

Lo sforzo fisico rappresenta la situazione più comune in grado di alterare gli equilibri dei meccanismi di compenso cardiaci in un paziente con stenosi: è infatti responsabile di un ulteriore aumento della pressione ventricolare sinistra necessaria per mantenere un flusso adeguato agli organi periferici e l’aumento del consumo di ossigeno a livello miocardico. (2)(34,35))

Sebbene la gittata cardiaca a riposo sia entro i limiti, il fisiologico aumento della gittata cardiaca durante l’esercizio è ridotto, ed è mediato principalmente dall’aumento della frequenza cardiaca, con una minima variazione nella gittata sistolica.

Anche se la gittata sistolica non varia, il flusso trans-valvolare aortico aumenta per l’accorciamento dell’eiezione sistolica, cosi che la velocità del jet aortico e il gradiente trans-valvolare aumentino proporzionalmente.

38

Prima della comparsa della sintomatologia, l’area valvolare aumenta di poco durante l’esercizio, all’incirca di 0,2 cm2, ma quando la stenosi aortica diventa più severa e i sintomi sono imminenti, l’orifizio valvolare diviene fisso, determinando un ulteriore incremento della velocità del jet aortico e del gradiente pressorio con l’esercizio.; in questa fase, si descrive un’alterata risposta pressoria sistemica all’esercizio fisico con un aumento della PAS<10mmHg, indice di un’ostruzione valvolare severa. (2)

In uno stadio avanzato della patologia si assiste al venir meno dell’efficacia dei meccanismi di compenso e allo squilibrio tra riserva di precarico e il post-carico con compromissione della funzionalità di pompa ventricolare sinistra (afterload mismatch3_{: ipertrofia inadeguata al carico/stress di parete): questa è la fase che}

coincide di solito con l’instaurarsi di una stenosi aortica severa e la comparsa di sintomi.

Volendo descrivere il processo fisiopatologico nel dettaglio, quando nella stenosi aortica la funzione ventricolare sinistra è a rischio di ridursi, si verifica un incremento del volume telediastolico del VS che determina un aumento della riserva di precarico (preload reserve) e l’incremento dello stress parietale sistolico con ipertrofia miocardica compensatoria; la gittata sistolica in questa prima fase è mantenuta.

Con la progressione della stenosi aortica il post-carico (afterload) continua ad aumentare, la riserva del precarico si esaurisce, quindi la gittata sistolica si riduce e le pressioni di riempimento ventricolare e polmonare aumentano notevolmente.

(36,37)

Nel tempo, con l’esaurirsi del compenso garantito dall’ipertrofia, l’afterload-mismatch determina una progressiva e irreversibile compromissione della performance ventricolare sinistra (con riduzione della capacità contrattili ed progressiva riduzione della FE) (35), che è già presente quando ancora frazione di

3 _{L’afterload-mismatch (o altresì detto “eccesso di postcarico”) indica l’incapacità del ventricolo sinistro di}

39

eiezione e diametri/volumi ventricolari sono preservati, e a questo punto, con scarse possibilità di recupero anche dopo sostituzione valvolare. (39-41)

Il processo adattativo alla base, diventa quindi maladattativo e si completa infatti con la riduzione della densità capillare (riserva coronarica), la morte cellulare per apoptosi non controbilanciata dalla rigenerazione, e successivamente con la fibrosi sostitutiva, con esiti pressoché definitivi (Fig.8) Queste alterazioni contribuiscono a ridurre l’inotropismo. (23,38)

Pertanto in una fase precoce, ad esempio caratterizzata da una degenerazione miocardica pre-operatoria non troppo severa, la sostituzione valvolare cui segue la riduzione del post-carico, è in grado di far regredire l’ipertrofia ventricolare, migliorare la performance sistolica e l’out-come clinico (42); viceversa se è già insorto

un danno miocardico non si ottengono buoni risultati terapeutici (Fig.8).

Diventa dunque cruciale la decisione del giusto timing di sostituzione valvolare: tuttavia non sempre è semplice differenziare una funzione ventricolare sinistra depressa, da afterload mismatch, o da danno miocardico. (25,27)

La transizione verso la disfunzione ventricolare conclamata determina un netto scadimento della prognosi: il meccanismo alla base della prognosi avversa risiede sia nella disfunzione sistolica e diastolica (43,44) e nello sviluppo di ipertrofia, ma anche nell’importante substrato aritmico che si viene a creare (45,46) e che permane anche dopo sostituzione valvolare.

40 Figura 8. Fisiopatologia della SA.

41

1.3.2 Fibrosi Miocardica

La fibrosi miocardica è l’espressione patologica del rimodellamento della matrice extra-cellulare: comporta un’aumentata stiffness (rigidità della camera ventricolare)

(47) e determina la disfunzione miocardica attraverso la compromissione della

funzionalità diastolica e sistolica, promuove l’evoluzione verso lo scompenso, la morte cardiaca improvvisa e contribuisce alla creazione di un substrato aritmogeno.

(46, 48)

Accanto al più comune riscontro di fibrosi nell’ambito della cicatrice ischemica, altri quadri di fibrosi diffusa interstiziale (reattiva) possono essere identificati in contesti differenti, come ad esempio nella cardiopatia ipertensiva e diabetica, nella cardiomiopatie e, nella stenosi valvolare aortica. (49)

Infatti, nel processo ipertrofico che accompagna un sovraccarico pressorio, accanto alle alterazioni a carico dei cardiomiociti, si associa il rimodellamento strutturale e biochimico dell’interstizio cardiaco, che è principalmente promosso da un alterato comportamento dei fibroblasti, cellule responsabili della sintesi del collagene. Inoltre, come dimostrato da precedenti studi, il quadro esuberante di fibrosi tissutale nei pazienti con stenosi aortica severa è in eccesso e sproporzione rispetto alla componente cellulare miocitaria. (50)

Il rimodellamento della matrice extracellulare segue ad un incessante processo di sintesi e degradazione tissutale e si caratterizza per la deposizione di un’intelaiatura di collagene fibrillare, che conferisce resistenza ed elasticità tissutale. La deposizione di collagene è una manifestazione patologica precoce e un fattore centrale nella progressione della patologia che esita infine in un quadro di fibrosi, di entità estremamente variabile, ma che tende ad essere più omogenea all’instaurarsi della disfunzione sistolica. (40),(49)

42

La fibrosi può essere definita come reattiva o interstiziale (processo precoce) oppure ripartiva o sostitutiva (processo protratto nel tempo):

- la fibrosi reattiva o interstiziale è un processo precoce, esito di alterazioni meccaniche, fenotipiche e metaboliche che determinano l’aumentata sintesi di collagene e il rimodellamento della matrice extracellulare; (Fig.9)

- la fibrosi ripartiva o sostitutiva è un processo che può seguire ad esempio ad un infarto miocardico acuto, che forma in sede di necrosi una cicatrice in grado di proteggere dalla rottura di cuore; mentre nel tessuto remoto, è generalmente il frutto di un processo patologico negativo protratto nel tempo che determina ipertrofia miocitaria e fibrosi reattiva diffusa, e quindi sostitutiva, in un circolo vizioso di rimodellamento che favorisce lo sviluppo di disfunzione miocardica. (50) (Fig.9)

Figura 9: Fisiopatologia della Fibrosi Miocardica nella SA. In risposta al sovraccarico pressorio cronico il VS risponde andando incontro ad un processo di ipertrofia concentrica, che coinvolge non solo un aumento nel numero dei miociti (secondo pannello da sinistra), ma anche un rimodellamento con aumento della matrice extracellulare, e sviluppo sia di fibrosi diffusa interstiziale o reattiva che fibrosi riparativa o di sostituzione. La

fibrosi diffusa interstiziale o reattiva si caratterizza per l’aumento della deposizione di collagene negli spazi

interstiziali (terzo pannello da sinistra); la fibrosi riparativa o di sostituzione sostituisce i miociti con tessuto fibrotico (pannello a destra); quest’ultima forma di fibrosi può essere evidenziata alla RMN con Gadolinio. Adattata da: Barone-Rochette G1_{, Piérard S}1_{, De Meester de Ravenstein C}1_{, Seldrum S}1_{, Melchior J}1_{, Maes F}1_{, Pouleur AC}1_{, Vancraeynest D}1_{, Pasquet}

A1_{, Vanoverschelde JL}1_{, Gerber BL}2_{. Prognostic significance of LGE by CMR in aortic stenosis patients undergoing valve replacement; 2014;}