Canalopatie

Ad oggi si conoscono molte varianti di geni codificanti per i canali ionici transmembranari implicati nella genesi e propagazione del potenziale d’azione a livello cardiaco. Queste mutazioni possono predisporre ad aritmie cardiache ereditarie ed essere responsabili di morti cardiache aritmiche improvvise. La conoscenza delle principali anomalie genetiche fornisce le basi per nuove strategie di diagnosi e terapia farmacologica.

ANOMALIE DEI CANALI DEL SODIO

Una alterata funzione dei canali del sodio, dovuta a mutazioni che generano anomalie strutturali del canale, si traduce da un punto di vista clinico in tre sindromi distinte:

• sindrome del QT lungo

• sindrome di Brugada

• sindrome di Lev-Lenègre

SINDROME DEL QT LUNGO

Esistono diverse varianti di questa sindrome; la variante denominata QT3 è determinata dalla presenza di mutazioni del gene che codifica per il canale del sodio (SCN5A). Queste mutazioni producono una disfunzione del canale stesso che può essere spiegata come un "guadagno" di funzione, risultante in un anomalo e persistente ingresso tardivo di sodio all'interno delle cellule, quando il canale dovrebbe essere già chiuso. Questo persistente ingresso di ioni si traduce in un prolungamento della durata del potenziale d'azione (Fig.10).

La sindrome del QT lungo si caratterizza infatti per un aumento della durata dell'intervallo QT all'ECG e questo aumenta la suscettibilità allo

sviluppo di tachiaritmie ventricolari. Anche l'onda T può subire modificazioni (alternanza dell'onda T, incisura nell'onda T) (Brugada 2007). I sintomi (sincope o addirittura morte improvvisa) sono la conseguenza dell'insorgenza di tachicardia ventricolare tipo "torsione di punta". La presentazione clinica di questa sindrome tuttavia può essere variabile, da quadri silenti con normale intervallo QT all'ECG a quardi drammatici di morte cardiaca improvvisa. I disturbi del ritmo in questi pazienti si verificano prevalentemente a riposo o nel sonno. I farmaci bloccanti i canali del sodio come la flecainide sono in grado di normalizzare l'intervallo QT sebbene ad oggi non ci siano dati circa gli effetti a lungo termine di questi farmaci sia sui sintomi sia sulla sopravvivenza.

Fig.10. Rappresentazione schematica delle correnti coinvolte nella genesi del

potenziale d’azione in presenza di mutazione del gene SCN5A che genera un corrente tardiva di sodio all’interno delle cellule. Questo controbilancia l’uscita degli ioni potassio e prolunga il tempo rischiesto per tornare al potenziale di riposo. Il risultato finale è un’allungamento dell’intervallo QT.

SINDROME DI BRUGADA

La sindrome di Brugada rappresenta una malattia ereditaria autosomica dominante con penetranza variabile. Tra i pazienti affetti da questa malattia, una percentuale variabile dal 20 al 50% mostra un’anamnesi positiva per morte cardiaca improvvisa. A partire dal 1998, sono state identificate molte mutazioni del gene SCN5A in circa il 20% dei pazienti affetti, a conferma dell'eterogeneità genetica di questa sindrome. Tutte questa mutazioni, seppur con meccanismi diversi, determinano una "ridotta" funzione del canale del sodio che si traduce in una chiusura anticipata del canale durante la fase 1 del potenziale d'azione. Di conseguenza si crea un gradiente transmurale durante la fase di plateau tra l'epicardio e l'endocardio che giustifica il sopraslivellamento del tratto ST all'ECG (Fig.11). La sindrome di Brugada infatti si caratterizza per la presenza di sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre (V1-V3) in presenza o meno di blocco di branca destro completo o incompleto con un aumentato rischio di morte improvvisa. La diagnosi in media viene posta intorno ai 40 anni e circa il 75% dei pazienti sono maschi. La sintomatologia è determinata da aritmie ventricolari quali tachicardia ventricolare polimorfa o fibrillazione ventricolare che possono condurre a sincope o morte cardiaca improvvisa. I pazienti sopravvissuti a episodi sopra descritti sono candidati all'impianto di defibrillatore automatico. Ci sono ancora controversie invece circa il trattamento di pazienti asintomatici con un pattern elettrocardiografico suggestivo di sindrome di Brugada: alcuni sostengono che una stimolazione elettrica programmata possa aiutare ad individuare i pazienti a rischio, altri invece non sono d'accordo; è pertanto necessario un lungo periodo do follow-up di studi clinici controllati volto a migliorare la conoscenza del trattamento di questa categoria di pazienti.

Fig.11. Alcune mutazioni del gene SCN5A producono un’anticipata chiusura dei

canali del sodio. Nella fase 1 del potenziale d’azione il bilancio tra l’ingresso di sodio e la fuoriuscita di potassio viene perduta. La corrente predominante di ripolarizzazione Ito nonè più contrastata e si verifica una precoce depolarizzazione.

Per la diversa espressione di corrente Ito a livello endo-epicardico si genera un

gradiente elettrico che determina le caratteristiche ECG tipiche della sindrome di Brugada.

SINDROME DI LEV-LENÈGRE

La sindrome di Lev-Lenègre rappresenta un difetto di conduzione correlato alla presenza di mutazioni del gene che codifica per il canale del sodio che si traduce in un difetto di apertura del canale con conseguente riduzione della fase zero del potenziale d'azione. La quantità e la rapidità di ingresso all'interno della cellula degli ioni sodio sono direttamente proporzionali alla velocità di conduzione dell'impulso elettrico attraverso le cellule sodio-dipendenti (miocardiociti atriali, ventricolari e cellule del fascio di His e del sistema del Purkinje). Se una mutazione produce una riduzione della quantità di sodio che penetra nelle cellule, di conseguenza si riduce la velocità di conduzione dell'impulso. Questo si traduce all'ECG di superficie in un blocco di branca destro o in un blocco atrioventricolare dovuto ad anomalie di conduzione intra ed infrahissiane (Fig.12).

in un decremento del dv/dt della fase 0 del potenziale d’azione che è direttamente correlato alla velocità di conduzione dell’impulso elettrico.Ne risulta un difetto di conduzione a livello delle cellule sodio-dipendenti .

Per il sopraggiungere di un difetto di conduzione anche importante può essere necessario in questi pazienti ricorrere all'impianto di un pacemaker. Indubbiamente uno studio elettrofisiologico si rende necessario per individuare i pazienti che presentano blocchi di conduzione

ANOMALIE DEI CANALI DEL POTASSIO

Modificazioni strutturali a carico del canale del potassio indotte da mutazioni geniche possono determinare tre diverse patologie:

• sindrome del QT lungo

• sindrome del QT corto

• fibrillazione atriale familiare

SINDROME DEL QT LUNGO

La sindrome può essere la conseguenza anche di mutazioni a carico del gene che codifica per il canale del potassio. Tutte le mutazioni che producono la sindrome del QT lungo hanno un comune denominatore: un minor funzionamento del canale, con un ridotto rilascio di potassio dalle cellule e un prolungamento della durata della fase di ripolarizzazione. Attualmente si conoscono oltre 200 mutazioni dei sei geni implicati nella genesi della sindrome del QT lungo che giustificano circa il 50-60% delle sindromi clinicamente manifeste. Le mutazioni del gene KCNQ1 che determinano una ridotta corrente di potassio, rappresentano da sole il 40- 50% di tutte le mutazioni riconosciute come agenti causali della sindrome (prevalentemente il tipo QT1). Mutazioni a carico del gene KCNH2

chedeterminano una perdita di funzione del canale per le correnti IKr ,

rappresentano invece il 35-45% dei casi e sono responsabili della sindrome QT2 (Fig. 13) (Brugada 2007).

Da un punto di vista clinico, non ci sono differenze sostanziali tra la sindrome del QT lungo dovuta a modificazioni del canale del sodio e quella dovuta a anomalie dei canali del potassio, fatta eccezione per il fatto che le aritmie secondarie a questa seconda variante possono manifestarsi prevalentemente in relazione a stress emotivi o a esercizio fisico e non specificatamente a riposo come nell’altra forma. La diagnosi è quindi posta sulla base di un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Fig.13. Alcune mutazioni di geni che codificano per il canale del potassio possono

generare una ridotta funzione del canale stesso o un decremento della quantità o della velocità con cui il potassio fuoriesce dalla cellula. Il risultato finale è un prolungamento del tempo richiesto per tornare al potenziale di riposo, con conseguente allungamento del tratto QT all’ECG.

SINDROME DEL QT CORTO

La sindrome del QT corto è stata riconosciuta solo di recente come un'entità clinica separata; si tratta di una malattia ereditaria autosomica dominante e solo recentemente sono state identificate mutazioni a carico di due geni: in particolare sono state descritte mutazioni missenso del gene KCNH2 responsabile del guadagno di funzione del canale della corrente IKr (Fig.14). Le caratteristiche elettrocardiografiche della

sindrome del QT corto consistono in un intervallo QT all'ECG persistentemente ridotto (QTc < 300 msec), con un'onda T appuntita e asimmetrica. La clinica di questa sindrome si caratterizza per morte improvvisa, sincope, palpitazioni ed episodi di fibrillazione atriale parossistica. La maggior parte dei pazienti riporta casi di morte improvvisa all'anamnesi familiare. L'età in cui si verifica la morte improvvisa è estremamente variabile, manifestandosi tra i tre mesi e i 70 anni di vita (Brugada 2007).

Fig.14. Mutazioni che determinano un guadagno di funzione dei canali al potassio

accelerano le correnti in uscita, con raggiungimento precoce del potenziale a riposo, e riduzione del potenziale d’azione. Queste modificazioni generano un accorciamento dell’intervallo QT all’ECG.