Causalità di Granger

La causalità di Granger è uno strumento statistico sviluppato per analizzare il flusso di informazione tra serie temporali. Il matematico Granger ha formulato la definizione statistica di causalità basandosi sulle seguenti premesse:

(i) una causa si verifica prima del relativo effetto,

(ii) la conoscenza della causa migliora la predizione dell’effetto.

In questo setting, il concetto di causalità tra due modelli di serie temporali è formalizzato in termini di predizione.

Definizione 3.2.1. Siano {Xt}t∈Z e {Yt}t∈Z due modelli stazionari di serie

temporali a media nulla, simultaneamente acquisiti. Il processo {Xt}t∈Z ha

un’influenza causale sul processo {Yt}t∈Zse la prevedibilità di {Yt}t∈Zpuò essere

migliorata comprendendo alla sola conoscenza della storia di {Yt}t∈Z, quella

della storia di {Xt}t∈Z.

Questo è quantificato confrontando le varianze degli errori di due modelli lineari per la predizione di {Yt}t∈Z: uno che include tutte le componenti del

vettore dei dati di serie temporali in esame e un secondo in cui è presente solamente un sottoinsieme dei dati osservati.

Definizione 3.2.2. Siano {Xt}t∈Z e {Yt}t∈Z due modelli stazionari di serie

temporali a media nulla, simultaneamente acquisiti. Il processo {Xt}t∈Z ha

un’influenza causale sul processo {Yt}t∈Z se:

Var(Yt− P (Yt|Yt−jj ≥ 1)) > Var(Yt− P (Yt|Yt−j, Xt−jj ≥ 1)),

dove P (Yt|Yt−j j ≥ 1) e P (Yt|Yt−j, Xt−j j ≥ 1) indicano rispettivamente le

miglior predizioni lineari di Yt utilizzando gli insiemi {Yt−j j ≥ 1} e {Yt−j,

Xt−j j ≥ 1}.

Per esempio, la miglior predizione lineare di Ytutilizzando la storia passata

delle serie temporali {Yt}t∈Ze {Xt}t∈Z è della forma:

P (Yt|Yt−j, Xt−jj ≥ 1) = m X j=1 ajXt−j+ m X j=1 bjYt−j,

dove i coefficienti aj e bj per j = 1, . . . , m minimizzano la varianza dell’errore di

predizione Var(Yt− P (Yt|Yt−j, Xt−jj ≥ 1)), e m ≥ 1 può essere anche infinito.

Nella pratica, poiché i dati a disposizione hanno dimensione finita, si assume che m sia finito e minore della lunghezza delle serie temporali osservate. La definizione di causalità implica che {Xt}t∈Z causa {Yt}t∈Z se esiste almeno un

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 55

3.2.2

Rilevamento delle attivazioni mediante la causalità

tra serie temporali

Nel campo delle neuroscienze, i metodi basati sulla causalità di Granger sono comunemente applicati a varie tipologie di dati, compreso l’imaging di Riso- nanza Magnetica Funzionale, per caratterizzare la direzionalità e la dinamica dell’influenza tra i sistemi funzionali del cervello.

Per valutare la forza dell’interazione tra la serie temporale dello stimolo e le serie temporali dei voxel del cervello sfruttiamo l’intuizione di causalità definita dal matematico Granger, ovvero che i processi sono in un certo senso connessi se la serie temporale dello stimolo consente di prevedere meglio il comportamento di quelle dei voxel, rispetto a quanto sarebbe possibile fare avendo a disposizio- ne soltanto la conoscenza della storia dei voxel. Per tutti i soggetti in esame conduciamo un’analisi a livello dei singoli voxel che consiste nel confrontare due modelli di serie temporali: il modello ridotto, in cui compare solamente la sto- ria passata del voxel; e il modello completo, che include anche i termini della serie temporale dello stimolo. Di seguito, sono delineati i passaggi principali dell’analisi. Per fissare la notazione, si indica con {Xt}t∈T la serie temporale

dello stimolo e con {Yt}t∈T la serie temporale di un voxel del cervello, dove

T = {1, . . . , 284}.

1. Regolarizzazione della serie temporale del voxel

Preliminarmente, la serie temporale del voxel deve essere detrendizzata per poter essere appropriatamente rappresentata dai modelli autoregressivi che si introducono nel seguito. Questo si realizza sottraendo ai dati un trend, determinato con la regressione lineare. Inoltre, la serie temporale è regolarizzata per mezzo di una media mobile, al fine di ridurre la variabilità del segnale non connessa ai task in esame. Più precisamente: per ciascun istante t, si esegue la media della serie temporale al tempo t con i valori all’istante temporale precedente e successivo.

2. Modello AR per la serie temporale del voxel

Il modello ridotto è un modello autoregressivo per la serie temporale del voxel regolarizzata {Yt}t∈T, di ordine out.order (Definizione 2.5.3).

La struttura del modello è data dalla seguente equazione: Yt= φred1 Yt−1+ · · · + φredout.orderYt−out.order+ Ztred,

dove {Zred

t }t∈T ∼ WN(0, σ2). L’apice red indica che si tratta dei coeffi-

cienti e del termine di rumore del modello ridotto. 3. Modello ARX per la serie temporale del voxel

Il modello completo è un modello ARX per la serie temporale del vo- xel regolarizzata {Yt}t∈T, con extra input {Xt}t∈T, di ordini out.order e

in.order(Definizione 2.7.1). Il parametro di ritardo tra l’input e l’output è fissato a 1.

Il modello è della forma:

Yt= φ1Yt−1+ · · · + φout.orderYt−out.order

+ η1Xt−1+ · · · + ηin.orderXt−in.order+ Zt,

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 56 4. Valore di attivazione

Per entrambi i modelli, ridotto e completo, si calcolano le somme dei quadrati dei residui per t > max(out.order, in.order). Si indicano rispetti- vamente RSSred_{e RSS}full_{(è possibile che i modelli AR e ARX abbiano un}

diverso numero di residui in base alla scelta degli ordini dei modelli auto- regressivi, per questo si considerano soltanto i tempi successivi al massimo tra out.order e in.order, in modo da selezionare gli istanti temporali co- muni ai due modelli). Sfruttando il fatto che il modello ridotto è annidato in quello completo, si quantifica il contributo della serie temporale dello stimolo nella spiegazione della serie temporale del voxel attraverso la pro- porzione di varianza spiegata dallo stimolo nel modello completo. Nella tesi, tale quantità si identifica con il nome di valore di attivazione del voxel e si calcola come:

1 − RSS

full

RSSred ∈ [0, 1].

All’aumentare del valore di attivazione del voxel, la forza dell’influenza causale della serie temporale dello stimolo sul voxel si intensifica.

Abbiamo selezionato i valori dei parametri in.order e out.order in modo da massimizzare l’efficacia del metodo nel rilevare le attivazioni cerebrali. È da tenere presente che, se per un dato voxel la serie temporale dello stimolo ha un’influenza causale efficace, il contributo di spiegazione portato dalla variabile esogena sul valore corrente dell’output Yt è in parte già contenuto nella storia

della serie temporale {Yt}t∈T. Tra le varie configurazioni computazionalmente

percorribili, per dare maggiore rilievo all’azione diretta della serie temporale dello stimolo sul voxel e limitare al minimo le informazioni pregresse contenute nella storia del voxel, abbiamo scelto il minimo valore possibile per out.order e il massimo valore possibile, consentito dal punto di vista computazionale e dai dati a disposizione, per in.order. In dettaglio, utilizziamo i valori dei parametri:

- in.order = 6, - out.order = 1.

I grafici (Figura 3.2 e Figura 3.3) mostrano le serie temporali dei 12 voxel con più alto e più basso valore di attivazione, relativamente ad un soggetto. Si può notare che le serie temporali dei voxel per cui l’influenza causale della serie temporale dello stimolo è massima presentano dei picchi, più o meno evidenti, in corrispondenza delle bande rosa che distinguono i tempi dei task motori da quelli della condizione di controllo. Si osserva un comportamento nettamente diverso nei voxel per cui la causalità della serie temporale dello stimolo è minima: i grafici sono irregolari e non evidenziano particolari andamenti in corrispondenza dei tempi dei task motori.

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 57

Figura 3.2: Serie temporali dei 12 voxel con più alto valore di attivazione, vale a dire per i quali l’influenza causale della serie temporale dello stimolo è massima (relativa- mente ad un soggetto). Le bande verticali rosa differenziano gli istanti temporali dei task block da quelli della condizione di controllo.

Figura 3.3: Serie temporali dei 12 voxel con più basso valore di attivazione, vale a dire per i quali l’influenza causale della serie temporale dello stimolo è minima (rela- tivamente ad un soggetto). Le bande verticali rosa differenziano gli istanti temporali dei task block da quelli della condizione di controllo.

Per individuare la regione cerebrale che risponde alla stimolazione dei task motori resta da determinare la soglia di attivazione, ossia l’elemento di separa-

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 58 zione nell’insieme dei valori di attivazione dei voxel, che distingue tra le unità neurali attivate in risposta alla stimolazione dei task da quelle che invece non ne sono condizionate, sulla base della forza dell’interazione causale con la serie temporale dello stimolo. L’obiettivo da tenere presente nella scelta della so- glia di attivazione è filtrare il rumore: si vuole identificare il valore della soglia che discrimini tra l’area cerebrale che si attiva in risposta alla stimolazione in corso e i voxel il cui comportamento, invece, non ne è condizionato, essendo probabilmente deputati a funzioni diverse.

Fissare un valore della soglia di attivazione consente di individuare un in- sieme di voxel attivati in relazione a quel particolare valore della soglia. A fronte di ciò, esploriamo la scrematura dei voxel attivati in termini della soglia di attivazione.

Il grafico (Figura 3.4) mostra le curve che descrivono il numero di voxel atti- vati in funzione della soglia di attivazione per i 20 soggetti esaminati. Si osserva che tutte le curve hanno lo stesso andamento. Con valori della soglia prossimi a 0 tutti i voxel risultano attivi. Esiste inoltre un valore oltre il quale nessun voxel è attivo. Fin quando si considerano soglie che selezionano erroneamente voxel non realmente attivati perché troppo basse, la curva decresce rapidamente: in questa fase si elimina il rumore. Il punto in cui la decrescita rapida si arresta e la pendenza della curva inizia a diminuire individua il valore ottimale della soglia di attivazione. Per valori superiori della soglia di attivazione, il potere del metodo di individuare i voxel che rispondono alla stimolazione dei task mo- tori diminuisce progressivamente, perché le prestazioni dettate dalle soglie per selezionare i voxel attivati sono troppo elevate.

Per ogni soggetto, si esegue un’interpolazione polinomiale per approssimare la funzione del numero di voxel attivati rispetto al valore della soglia di at- tivazione. Il punto che individua il valore ottimale della soglia di attivazione secondo il ragionamento sviluppato è il punto di massimo della derivata seconda del polinomio approssimante.

Figura 3.4: Curve del numero di voxel attivati in funzione della soglia di attivazione per il campione in esame. La curva di colore rosso raffigura l’andamento medio, il punto di colore giallo individua il valore ottimale della soglia di attivazione per la curva dell’andamento medio.

I seguenti box-plot (Figura 3.5) mostrano i valori delle soglie di attivazio- ne e le rispettive cardinalità degli insiemi dei voxel attivati individuati per il

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 59 campione in esame. La Tabella 3.2 riassume le caratteristiche salienti delle due distribuzioni di dati.

• Dal box-plot che rappresenta i valori della soglia di attivazione relativi ai 20 soggetti esaminati si osserva che i dati sono distribuiti tra 0.02 e 0.025. È presente un unico punto outlier, che tuttavia si discosta di poco dal comportamento medio della distribuzione.

• Il box-plot del numero di voxel attivati mostra che i valori ottenuti sono concentrati nella parte centrale della distribuzione dei dati, che risulta abbastanza simmetrica. Il numero di voxel attivati varia tra 80000 e 95000. In media si attivano circa 88500 voxel.

Figura 3.5: Il box-plot a sinistra rappresenta la distribuzione dei valori della soglia di attivazione relativi ai 20 soggetti esaminati. Il box-plot a destra mostra il numero di voxel attivati individuati dai valori delle soglie di attivazione. I punti in rosso raffigurano i valori medi delle due distribuzioni di dati.

Soglia di attivazione Numero di voxel attivati

Minimo 0.020 80220

Media 0.022 88509

Massimo 0.025 94780

Tabella 3.2: Sintesi dei risultati ottenuti per la soglia di attivazione e il relativo numero di voxel attivati.

3.3

Applicazione della teoria dei grafi allo studio

dei pattern di attivazione cerebrale

Raggiunto l’obiettivo di localizzare la regione cerebrale che si attiva in risposta all’esecuzione dei task motori, vogliamo superare il principale limite della proce- dura: non tiene conto del fatto che il cervello umano è una rete incredibilmente articolata.

Per fare un passo ulteriore, si può cercare di caratterizzare l’insieme dei voxel attivati pensando a loro non come a nodi indipendenti, ma come a una sottorete della complessa architettura del cervello, al fine di capire la struttura dinamica delle aree cerebrali che si forma quando esse si attivano in risposta alla stimolazione dei task motori.

I pattern di connettività cerebrale che si possono studiare utilizzando dati di Risonanza Magnetica funzionale si classificano in due categorie:

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 60 - la connettività funzionale, che fornisce informazioni sulla correlazione tem-

porale di eventi neurofisiologici spazialmente distanti;

- la connettività efficace, che si occupa dell’influenza diretta tra le diverse regioni cerebrali e delle interazioni causali tra le unità della rete cerebrale. La causalità di Granger è il metodo più classico e di facile implementazione utilizzato negli studi in ambito di connettività efficace per caratterizzare le interazioni direzionali all’interno della rete cerebrale [23].

Le procedure computazionali, specialmente i metodi basati sulla teoria dei grafi, hanno recentemente giocato un ruolo importante nella comprensione del- l’architettura della rete cerebrale. Le implicazioni della teoria dei grafi nell’am- bito delle neuroscienze hanno catturato l’attenzione dei ricercatori per la loro notevole capacità di caratterizzare il comportamento del complesso sistema di rete del cervello. Gli strumenti della teoria dei grafi possono essere applicati sia allo studio dei pattern di connettività funzionale che efficace, sia a dati fMRI di performance di tipo resting state che task-based [8].

Per definire un grafo è sufficiente descrivere l’insieme dei nodi e l’insieme degli spigoli che li connette, che possono essere orientati o no. Per costruire una rete cerebrale alla scala macroscopica dei dati di neuroimaging funzionale è possibile definire i nodi come i voxel del cervello o, a livello più generale, come le aree individuate dalle principali regioni corticali e subcorticali, e rappresentare gli archi in termini di una misura statistica di associazione tra le unità cerebrali. La Figura 3.6 evidenzia i principali passaggi per definire una struttura di rete a partire da serie temporali di dati di Risonanza Magnetica funzionale. I dati fMRI acquisiti (Figura 3.6 A) sono preliminarmente preprocessati (Figura 3.6 B). Per esplorare la rete cerebrale su larga scala, i dati sono suddivisi in uni- tà anatomiche. Questo è seguito dalla determinazione di una serie temporale rappresentativa di ciascuna suddivisione (generalmente si esegue la media delle serie temporali dei voxel appartenenti a ciascuna regione) (Figura 3.6 C). Per un’indagine più dettagliata si considerano i singoli voxel del cervello. Il passo fondamentale consiste nell’analisi della connettività, in cui si determinano le as- sociazioni a due a due delle serie temporali in esame: questo individua la matrice di connettività della rete (Figura 3.6 D). Una matrice binaria è poi ottenuta mettendo una soglia ai valori della matrice di connettività (Figura 3.6 E). La rete cerebrale è completamente individuata, infatti sono stati definiti i nodi del grafo (le unità cerebrali) e gli spigoli (le associazioni a due a due di intensità superiore alla soglia scelta) (Figura 3.6 F). Analizzando il grafo ottenuto si pos- sono misurare le proprietà topologiche chiave che caratterizzano l’architettura locale e globale della rete cerebrale.

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 61

Figura 3.6: Rappresentazione schematica della costruzione di una rete cerebrale utilizzando dati fMRI [23].

3.3.1

Esplorazione della struttura della rete attivata

Per caratterizzare il pattern di attivazione associato alla stimolazione dei task motori si utilizzano gli strumenti della teoria dei grafi. Si esegue un’indagine in ambito di connettività efficace sull’insieme dei voxel attivati, con l’obiettivo di identificare la struttura di rete che li connette in termini di influenze causali nel complesso contesto dell’intera rete cerebrale. Tale configurazione si denomina rete attivata.

A causa dei lunghi tempi di elaborazione delle procedure di calcolo, soprat- tutto per quanto concerne la fase di valutazione delle associazioni tra i voxel a due a due, si è costretti a considerare un numero di voxel attivati ridotto. I valori ottimali delle soglie di attivazione discussi nel paragrafo precedente indi- viduano insiemi di voxel attivati troppo ampi: è necessario avvalersi di soglie di attivazione più alte. In dettaglio, scegliamo soglie opportune che selezionano un insieme di 1000 voxel attivati circa per ogni soggetto del campione.

Per definire una struttura di rete orientata i cui nodi siano i voxel attivati si deve determinare la matrice di connettività del grafo. La misura statistica di associazione tra i voxel attivati che adottiamo è la causalità tra serie temporali, quantificata dalla stessa procedura delineata per caratterizzare l’influenza della serie temporale dello stimolo a livello dei voxel del cervello. Questa volta, però, per ogni voxel attivato, invece della serie temporale dello stimolo, consideriamo come extra input del modello completo la serie temporale di un altro voxel attivato. Dati due voxel attivati, vi e vj, nel grafo esiste un arco orientato dal

voxel vi al voxel vj se il guadagno di varianza spiegata portato dal voxel vi

nel modello autoregressivo relativo al voxel vj è superiore ad una soglia, che si

indica con S. La struttura di rete tra i voxel attivati è quindi completamente esplicitata in funzione della soglia S.

Per avere un’intuizione sulla topologia della rete attivata e per capire quale valore della soglia S la identifica, analizziamo l’andamento di alcune metriche

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 62 topologiche chiave che caratterizzano l’architettura del grafo, al variare della soglia (testiamo valori della soglia tra 0.04 e 0.25). Nel seguito sono elencate le principali.

• Il grado uscente di ciascun nodo, ovvero il numero di archi uscenti da un nodo e diretti verso gli altri vertici della rete. In particolare, la distribu- zione di probabilità dei gradi uscenti da tutti i nodi del grafo, denominata distribuzione del grado uscente, è un termine estremamente informativo riguardo l’architettura del grafo.

• Un altro aspetto fondamentale è la lunghezza dei cammini del grafo (Defi- nizione A.0.7) e in particolare il grado di separazione, ovvero la lunghezza media dei cammini tra tutte le possibili coppie di nodi del grafo. Un grado di separazione basso è indice di una notevole efficienza globale della rete nel trasferimento di informazioni.

• La densità del grafo (Definizione A.0.3): un’elevata densità indica che i nodi del grafo sono fortemente interconnessi.

• Si valuterà inoltre il numero di componenti connesse del grafo (Proposi- zione A.0.1) e le rispettive dimensioni, indagando l’eventuale presenza di nodi isolati.

Quello che si osserva dall’indagine esplorativa sulla rete dei voxel attivati è che si tratta di grafi sparsi. La densità diminuisce all’aumentare della soglia S poiché aumenta la forza dell’associazione causale tra due voxel necessaria affinché tra questi esista un arco. Per la stessa ragione anche il grado ha un comportamento simile. In tutti i grafi, si registra la presenza di una componente connessa di cardinalità nettamente superiore rispetto alle altre. In genere, c’è un numero ridotto di nodi con un elevato numero di archi uscenti.

A seguito di queste osservazioni, formuliamo la seguente ipotesi sul grafo dei voxel attivati: all’aumentare della soglia S, la grande componente connessa che caratterizza i grafi esaminati si riduce progressivamente fino al completo disgregamento senza mai disintegrarsi in componenti di dimensione consistente. I nodi altamente connessi determinano la maggior parte delle connessioni nel grafo e stabiliscono l’architettura della rete.

È importante ricordare che i nodi dei grafi in esame sono i voxel attivati in risposta alla stimolazione dei task motori: si tratta di voxel connessi tra di loro per il fatto di essere associati causalmente alla serie temporale dello stimolo. Per questa ragione, l’ipotesi che la rete attivata presenti un’unica componente connessa significativa è ragionevole.

Il seguente grafico (Figura 3.7) mostra le curve che descrivono le dimensioni delle prime due componenti connesse in ordine di cardinalità del grafo dei voxel attivati in funzione della soglia S, per i 20 soggetti esaminati. Il risultato rappre- senta una conferma del fatto che la rete attivata presenta un’unica componente connessa significativa. La seconda componente connessa in ordine di cardinalità ha dimensione irrilevante per tutti i valori della soglia S in ogni soggetto (per valori della soglia compresi tra 0 e 0.4, la dimensione della seconda componente connessa in ordine di cardinalità in media varia tra 2 e 4).

CAPITOLO 3. ANALISI DI SERIE TEMPORALI FMRI 63

Figura 3.7: Dimensioni della prima e della seconda componente connessa in ordine di cardinalità in funzione della soglia, per il campione in oggetto. Le curve di colore nero