ANALISI STATISTICHE
CONFRONTO TRA PAZIENTI CON E SENZA ATTACCHI DI DOLORE ADDOMINALE PROLUNGATO
Il gruppo di studio è stato suddiviso secondo la ricorrenza del dolore addominale prolungato di durata maggiore di una giornata e sono state svolte delle analisi uni e multi-variate. Lo scopo era verificare se i pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica, che avevano riportato episodi di dolore prolungato di presunta origine infiammatoria dovuto alla diverticolite, presentavano caratteristiche demografiche e/o cliniche differenti rispetto a quelli che non riportavano questo tipo di dolore (Tabella 2). Un’analisi non aggiustata, relativa all’età dei gruppi ha mostrato un differente comportamento tra i gruppi (p=0.0258 da Chi quadrato per il comportamento). Il rapporto tra pazienti di età superiore a 60 anni era minore nel gruppo che presentava dolore addominale prolungato (p=0.0483 test di Mann-Whitney). I pazienti con dolore addominale prolungato si rivolgevano ad un gastroenterologo più frequentemente per la presenza di dolore addominale (p=0.0001) o alterazioni dell’alvo (p=0.0304), ma meno frequentemente per screening per il cancro colo-rettale (p=0.0002) rispetto a quelli del gruppo senza dolore prolungato.
64 Tabella 2 Pz con dolore add. > 24h Pz senza dolore add. > 24h p* p** n (%) 164 (27.4) 434 (72.6) 85 215 NS NS < 40 6 (3.6) 7 (1.6) 40-49 16 (9.7) 23 (5.3) 50-59 32 (19.5) 62 (14.3) 0.0258° 60-69 42 (25.6) 131 (30.2) 0. 70-79 41 (25.0) 152 (35.0) > 80 27 (16.5) 59 (13.6) ≥ 60 67.1 78.8 0.0041 NS 25.9 (16.4-42.2) 25.9 (15.6-46.2) NS 59.7 62.2 NS Dolore addominale 68.3 38.5 < 0.0001 0.0042 Sanguinamento rettale 16.2 16.4 NS Alterazioni dell'alvo 15.8 9.2 0.0304 NS Screening per CRC 1.5 16.4 0.0002 Stipsi 5.2 5.8 NS Diarrea 4.5 5.1 NS RSO + 2.2 3.5 NS 4.8 13.6 NS 38.0 34.8 NS 4.8 11.0 NS 52.4 61.8 NS NS 29*.3 20.0 0.0216 26.8 18.0 0.02204 NS Non fumatori 67.7 59.9 NS Attuali/ex-fumatori 32.3 40.1 35.5 40.1 NS 38.7 53.7 0.0506 Diabete 14.5 19.4 NS Dislipidemia 29.0 33.5 NS Malattie cardiovascolari 22.6 23.3 NS Epatopatie 19.9 13.6 NS Sinistra 83.0 78.3 NS Entrambe 8.8 10.0 Destra 8.2 11.7 78.0 66.8 0.0101 NS 64.6 46.3 0.0001 60 (15-100) 50 (10-100) < 0.0001 Gonfiore addominale 75.0 55.3 < 0.0001 NS 47.5 (10-100) 40 (10-100) 0.0352
Presenza di sintomi simil-IBS 87.1 52.0 < 0.0001 0.0015
13.5 4.6 0.0085 NS
Dolore addominale < 24h Gruppi età
Dolore addominale < 24h alleviato dall'evacuazione
VAS (mm) del gonfiore mediana, (%) VAS (mm) del dolore < 24 h mediana, (%)
Presenza di sintomi di dispepsia funzionale Fumo Comorbidità Localizzazione diverticoli Nr donne Assunzione di alcolici Caffè ≥ 2/die
Uso di agenti anti-coagulanti Introito di fibre (frutta e verdura) Familiarità di 1° grado per CRC Uso di FANS
Maggiori reclami che hanno richiesto un consulto medico
Altre terapie per DD Terapia antibiotica per DD BMI ≥ 25
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I primi venivano più spesso sottoposti a terapia antibiotica (26.8% vs 18%, p=0.0224). Nel gruppo dei pazienti con dolore addominale prolungato è stato osservato un trend per il consumo di caffè, usualmente inferiore alle 2 tazzine al giorno (38.7% vs 53.7%) rispetto al resto del campione. Il gruppo di pazienti con dolore addominale prolungato, comparato all’altro gruppo, aveva riferito più frequentemente anche dolore addominale passeggero (78% vs 66.8%, p=0,0101), che spesso era migliorato dall’evacuazione (64.6% vs 46.3, p=0,0001), così come il gonfiore addominale (75% vs 55.3%, p<0,0001).
Figura 3. Presenza di sintomi simil-IBS o simil-dispepsia in pazienti con
SUDD con o senza dolore prolungato oltre le 24 ore. 0% 20% 40% 60% 80% 100% Dolore > 24 h Dolore < 24 h Sintomi simil-IBS Sintomi simil- dispepsia
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Come mostrato in Figura 3, la parte di pazienti con sintomi simil- IBS (87.1% vs 52%, P<0.0001) e simil-dispepsia (13.5% vs 4.6%, p=0.0085) era significativamente più alta nel gruppo di pazienti con dolore addominale prolungato rispetto agli altri. Nei gruppi osservati non sono state riscontrate differenze di sesso, BMI, familiarità di primo grado per malattia diverticolare o neoplasia colo-rettale, presenza di comorbidità, uso di FANS o anticoagulanti, introito di fibre o alcolici, abitudine al fumo così come la localizzazione dei diverticoli colici. Come mostrato in figura 4, non sono state osservate differenze in merito al tipo di feci secondo la scala di Bristol tra i pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica con dolore addominale prolungato e quelli senza dal momento che i sette tipi di feci avevano la stessa distribuzione nei due gruppi. All’analisi aggiustata (Tabella 2), è stata osservata una differenza tra i pazienti con dolore addominale prolungato e quelli senza tale tipo di dolore relativamente alla frequenza con cui si rivolgevano al gastroenterologo per la presenza di dolore addominale (OR 2.7, 95%, CI 1.4 to 5.5) e per la presenza di sintomi simil-IBS (OR 4.3, 95%; CI 1.7 to 10.7).
67 Figura 4. Tipo di feci secondo la scala di Bristol nei pazienti con SUDD
in presenza o meno di dolore addominale prolungato oltre le 24 ore.
DISCUSSIONE
Questa analisi multicentrica nazionale riguardo la malattia diverticolare non complicata sintomatica, prima nel suo genere, offre un disegno clinico aggiornato sui pazienti con queste condizioni cliniche. Lo studio ha mostrato che il dolore addominale ricorrente, associato con la malattia diverticolare non complicata sintomatica, era passeggero nel 70% dei casi e prolungato per più di una giornata nel rimanente 30%, mentre
0% 20% 40% 60% 80% 100% Presenza di dolore addominale > 24 h Assenza di dolore addominale > 24 h Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4 Tipo 5 Tipo 6 Tipo 7
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nel 20% dei casi totali entrambi i pattern coesistevano. Gonfiore addominale e sintomi simil-IBS, invece, sono stati osservati nel 60% dei pazienti con questa condizione.
I nostri risultati mostrano che i sintomi addominali associati a malattia diverticolare non complicata sintomatica, manifestati dalla maggior parte dei pazienti, sono fortemente aspecifici e spesso assomigliano a quelli manifestati da pazienti affetti da IBS. Inoltre spesso la diagnosi differenziale, posta sulle soli basi cliniche, è difficile da effettuare.
E’ ancora argomento di dibattito se la malattia diverticolare non complicata sintomatica rifletta semplicemente la sottostante IBS e se i diverticoli colici possano essere considerati ininfluenti sul quadro clinico, senza un ruolo diretto nell’insorgenza del dolore addominale, o se i sintomi addominali simil-IBS possano essere considerati come l’espressione di un’infiammazione colica locale che porta ad alterazioni funzionali della motilità e/o della sensibilità intestinale106,107,108.
Uno studio precedente ha riportato che solo il 14% dei pazienti con diverticoli aveva IBS in accordo ai criteri di Roma I, un’incidenza non lontana da quella della popolazione generale109. Uno studio inglese ha mostrato la presenza di IBS in accordo ai criteri di Roma II nel 25% dei
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pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica e lo stesso gruppo in controllo senza malattia diverticolare ha partecipato a visite specialistiche o colonscopie e clisma opaco programmati110. Al contrario, un recente studio epidemiologico americano ha mostrato una frequenza significativamente aumentata di diverticoli in pazienti con IBS, rispetto a quelli senza IBS (OR 1.8, 95% CI 1.3-2.4) e quest’associazione è stata anche più stretta nei pazienti sopra i 65 anni (OR 9.4, 95% CI 5.8-15.1)111.
Nel nostro studio complessivamente il 60% dei pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica sono stati classificati quali aventi sintomi simil-IBS in accordo ai criteri di Roma III. L’alta frequenza dei sintomi simil-IBS nei pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica, osservata nel nostro studio avvalora l’idea che l’IBS e la diverticolosi possano essere connessi da più di una semplice sovrapposizione di due disordini indipendenti.
Nel considerare il sottoinsieme di pazienti che presentavano ricorrenti attacchi di dolore addominale prolungato, abbiamo riscontrato tra questi una prevalenza di sintomi simil-IBS fino all’87% e la percentuale era significativamente più alta se comparata ai pazienti senza dolore prolungato (52%, p<0.0001). All’analisi aggiustata, la sola caratteristica del sottoinsieme di pazienti con malattia diverticolare non
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complicata sintomatica, era la presenza di sintomi simil-IBS, insieme con il dolore addominale come principale causa per la ricerca del medico. L’osservazione di una maggiore frequenza di sintomi simil-IBS nel sottoinsieme di pazienti con malattia diverticolare che soffre di attacchi di dolore addominale prolungato (presumibilmente dovuto a diverticolite) suggerisce che i sintomi addominali potrebbero probabilmente originare da foci diverticolitici infiammatori. L’intensità e severità dei sintomi rimane sub-clinica, senza raggiungere la ben definita entità clinica della diverticolite acuta che rappresenta solo uno sbocco di uno spettro d’infiammazione112
.
Uno studio riguardo i pattern di dolore addominale nella malattia diverticolare ha riportato che episodi di dolore addominale prolungato erano frequentemente succeduti da dolore ricorrente passeggero, simile a quello riscontrato nell’IBS113
; ciò ha suggerito che l’infiammazione acuta della mucosa possa portare a cambiamenti sostenuti della motilità e sensibilità intestinale, come probabilmente succede nell’IBS post- infettiva114. La presenza di alterazioni della motilità colica nella malattia diverticolare è stata documentata da maggiori pressioni (a riposo, post- prandiali e stimolate) in pazienti con diverticolosi rispetto a quelli dei controlli115. La presenza di un’alterata sensibilità viscerale in pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica è stata dimostrata da
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un’aumentata percezione alla distensione meccanica da parte dei diverticoli del cuscinetto del sigma, ma anche nel retto sano116, pattern simile a quello riportato nei pazienti con IBS117.
La dispepsia funzionale e l’IBS, sebbene siano due entità separate, possono essere considerate come due diverse presentazioni dello stesso disordine. Ciò è dovuto alla sovrapposizione di sintomi e all’evidenza di un numero di caratteristiche fisiopatologiche comuni; studi basati sulla popolazione e su grandi casistiche mostrano che, in misura da uno a due terzi, i soggetti con IBS hanno sintomi che si sovrappongono alla dispepsia funzionale118.
Nel nostro studio, contrariamente all’alta frequenza dei sintomi simil-IBS, la presenza di dispepsia funzionale era del 7% in tutti i pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica, ma era significativamente maggiore in quelli con dolore addominale prolungato in confronto a quelli senza (13.5% vs 5%, p<0.01). Questo risultato avvalora l’ipotesi secondo la quale in pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica, i sintomi simil-IBS originino dai cambiamenti strutturali e infiammatori come conseguenza della presenza dei diverticoli colici, piuttosto che come risultato di un sovrapposto disordine gastrointestinale. La ragione risiede nel fatto che l’ipersensibilità
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viscerale è una caratteristica comune ad entrambe le entità e sembra improbabile che costituisca il sito specifico della malattia119.
Per quanto riguarda la distribuzione età-sesso, il presente studio ha mostrato che il rapporto maschi-femmine è di 1:1. In pazienti con IBS invece diventa di 1:2, nella maggior parte dei campioni di popolazione120. Tale risultato supporta ulteriormente l’ipotesi secondo la quale in pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica l’elevata frequenza di sintomi simil-IBS può non essere interpretata come la semplice sovrapposizione di una dispepsia funzionale associata alle anomalie strutturali dell’anatomia del colon. La distribuzione età-sesso ha inoltre dimostrato che ad un aumento dell’età corrispondeva un aumento delle femmine colpite, mentre la percentuale di maschi diminuiva (Figura 1). Recenti dati sulla medesima distribuzione nella popolazione italiana generale sopra gli 80 anni hanno mostrato che le donne erano quasi due volte più colpite degli uomini (6.9% vs 3.7%), ma questo divario diminuiva nel range di età tra i 70 e i 79 anni (9.9% vs 8.1%) ed arrivava quasi ad eguagliarsi nei soggetti di mezz’età (11.4-12.7-14.9% donne vs 11.0-13-15.7% uomini per i rispettivi range d’età: 60-69aa, 50-59aa, 40- 49aa)121. I nostri risultati corrispondono con le precedenti osservazioni secondo le quali i gruppi più giovani con malattia diverticolare sono più probabilmente formati da uomini, mentre i gruppi più anziani tendono ad
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essere formati da donne122,123. Comunque questa scoperta potrebbe anche essere influenzata dai maggiori tassi di ricerca del medico in questi gruppi d’età di pazienti con dolore addominale prolungato.
Attraverso il nostro studio sulla popolazione, è stato campionato un considerevole gruppo di giovani pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica: il 6.5% aveva un’età compresa tra 40 e 49aa e il 2.2% era sotto i 40 anni. A dispetto delle precedenti previsioni, in pazienti sotto i 40 anni di età è stata descritta un’aumentata incidenza di malattia diverticolare e la crescita del tasso di obesità può essere un fattore contribuente al precoce sviluppo della complicanze diverticolari124,125.
Nel nostro studio la mediana del BMI indicava pre-obesità a 26, ma non era differente tra pazienti più giovani o più anziani.
Per quanto riguarda la forma delle feci, questo studio ha mostrato che la malattia diverticolare non complicata sintomatica è associata nel 60% dei pazienti a normalità, mentre diarrea e stipsi si presentano rispettivamente nel 29 e nel 13% dei casi. Inoltre, la distribuzione del tipo di feci non è influenzata dalla ricorrenza degli attacchi di dolore addominale prolungato (Figura 4). Queste figure si possono abbastanza sovrapporre a quelle di uno studio inglese riguardante la forma delle feci nella popolazione generale che ha rivelato feci normali (tipo 6) nel 70.4%
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dei casi, feci dure nel 18.7% dei casi e feci molli nel 10.9%126. Nonostante solitamente la presenza di diverticolosi o di malattia diverticolare venga associata a stipsi, più recentemente alcuni studi hanno rivelato la presenza di feci dure o molli rispettivamente nel 29.9% e nel 36.4%127 dei casi e di stipsi o diarrea nel 14 e 16%128 dei pazienti con malattia diverticolare non complicata. Un altro recente studio ha dimostrato che stipsi e diarrea erano presenti in una simile porzione di soggetti con malattia diverticolare e nel gruppo di controllo senza malattia diverticolare129. Di conseguenza, i nostri studi mostrano che il tipo specifico di feci non è clinicamente utile a caratterizzare i pazienti con malattia diverticolare non complicata sintomatica, né il sottoinsieme di pazienti con attacchi ricorrenti di dolore addominale prolungato.
Il presente studio mostra alcuni punti deboli.
In primis, non essendo basato sulla comunità, errori di riferimento possono quindi ridurre la precisione dei nostri risultati nel caso in cui lo si volesse applicare ad altre popolazioni di pazienti. Allo stesso tempo, però, include quasi venti dipartimenti di gastroenterologia, universitari e non, a livello nazionale, fattore che dovrebbe diminuire il rischio del verificarsi degli errori.
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In seconda istanza, a non tutti i pazienti inclusi era stata diagnosticata ex-novo la malattia diverticolare non complicata sintomatica, ma è stato selezionato il 29% di pazienti con diagnosi nota di diverticolosi; di questi ultimi il 78% seguiva una terapia medica per questa malattia e il 71% assumeva antibiotici. Il trattamento farmacologico può aver influenzato i sintomi del tratto gastrointestinale alto e/o basso, come riscontrato nel questionario. D’altronde i coefficienti, ottenuti con analisi multivariate circa l’adattamento alla terapia antibiotica, non appaiono sostanzialmente modificati da tali elementi. Ciò induce a ritenere che l’imprecisione possa non incidere sui risultati.
In ultimo, i dati sulla qualità della vita possono essere utili per interpretare la presenza di sintomi simil-disordini funzionali gastrointestinali, perché è stato descritto che i fattori colici e psicologici giocano un importante ruolo nell’espressione dei sintomi130. In questo studio i dati sulla qualità di vita erano utilizzabili solo per 70 pazienti e non sono stati mostrati poiché il piccolo campione avrebbe reso difficile la stratificazione dell’insieme di dati, con conseguente perdita dell’informazione.
In conclusione, il disegno clinico della malattia diverticolare non complicata sintomatica, più spesso caratterizzato da dolore addominale
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passeggero, gonfiore addominale e sintomi simil-IBS, è aspecifico. Anche i pazienti con attacchi di dolore addominale prolungato non mostrano caratteristiche cliniche specifiche, bensì una forte associazione con i sintomi simil-IBS. Questi risultati, insieme con il rapporto uomo-donna di 1:1 e con la scarsa associazione con la dispepsia funzionale, supportano la tesi secondo la quale la malattia diverticolare non complicata sintomatica spesso si manifesta come un IBS, piuttosto che essere un'entità che vi si sovrappone.
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