La curva di sopravvivenza dei pazienti della clinica di Firenze.

Overall Survival 0 50 100 150 200 250 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months S u rvi va l p ro b a b ili ty (% )

Dei pazienti in cui c’era evidenza di residuo tumorale all’analisi istologica post radicalizzazione il 10,5% è deceduto a causa della malattia. Dei pazienti senza residuo tumorale l’8,7% è deceduto a causa della malattia. Rapporto 1/2.

Dei pazienti a cui era stata diagnosticata una recidiva locale il 15% è deceduto a causa della malattia (2/13). Dei pazienti che non avevano evidenza di recidiva il 6,4% (7/108) è morto a causa della patologia. OR 2

Dei pazienti che avevano sviluppato metastasi il 64% è deceduto (11/17). Mentre dei pazienti che non hanno evidenza di metastasi nessuno è morto a causa della patologia.

Il 21% dei tumori di dimensioni superiori a 5 cm ha portato i pazienti all’exitus, mentre solamente il 2,5% dei tumori inferiori a 5 cm ha determinato il decesso.

Per quanto riguarda la profondità il 10% dei tumori profondi rispetto al 5% dei tumori superficiali ha determinato la morte del paziente. Il 14% dei tumori di alto grado rispetto al 2% di basso grado.

Tabella 3. La tabella riassuntiva delle radicalizzazioni.

Parametri prognostici PISA FIRENZE n. casi Recidiva locale o Metastasi 4 n. casi DOD AWD RL MTS 11 13 17 Età <50 >50 16% 20% 2 (2,5%) 9 (21%) 5 (8%) 8 (12%) 5 (8%) 12 (20%) 11 58 11 63 Dimensione < 5 cm > 5 cm 3 (16%) 1 (33%) 2 (2,5%) 9 (21%) 8 (10%) 5 (11%) 6 (7%) 11 (26%) 19 78 3 42 Profondità Superficiale Profondo 11% 50% 3 (5%) 4 (10%) 6 (11%) 4 (10%) 4 (7%) 7 (17%) 18 52 4 39 Grading Alto

G2 (6) 28% Basso Grado (38) 2 (5%) 1 (2%) 2 (5%) Residuo tumorale Si NO 3 (33%) 0 6 (10,5%) 5 (8,7%) 10 (17%) 3 (5%) 6 (10%) 10 (17%) 9 57 12 57 T1/T2 <60 giorni >60 giorni 4 18 0% 40% 8 (12%) 2 (5%) 3 (4%) 4 (10%) 10 (16%) 4 (10%) 62 39 RT post SI NO 12 3 (25%) 1 (10%) 7 (12%) 4 (6%) 8 (14%) 6 (9%) 10 (17,5%) 7 (10%) 57 10 64

Analizzando col test di Fischer i vari eventi rispettivamente di recidiva locale,

metastasi a distanza e mortalità sui pazienti trattati nel centro di Firenze è possibile

trarre le seguenti conclusioni:

- L’evento recidiva locale non presenta differenze statisticamente significative in nessun gruppo. C’è una tendenza alla significatività per residuo tumorale (p 0.07) e il grading (p 0.06)

- C’è una differenza significativa sul rischio di metastasi per i tumori di dimensioni >5 cm (p 0.01) e tendenza alla significatività per il grading (p 0.09) - C’è una differenza significativa per sul rischio di mortalità sulle dimensioni

tumorali > 5 cm (p 0.01)

Curve di sopravvivenza

Analizzando le curve di sopravvivenza è possibile identificare:

1. una differenza statisticamente significativa sulla sopravvivenza dei pazienti rispetto alle dimensioni iniziali del tumore.

2. Una differenza statisticamente significativa sulla recidiva locale rispetto alla presenza del residuo tumorale

Overall Survival 0 50 100 150 200 250 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months S u rvi va l p ro b a b ili ty (% ) Grade Low High Overall Survival 0 50 100 150 200 250 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months S u rvi va l p ro b a b ili ty (% ) Size < 5 cm > 5 cm

Event free Survival

0 50 100 150 200 250 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months S u rvi va l p ro b a b il it y (% )

Local recurrence free survival

0 50 100 150 200 250 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Months S u rvi va l p ro b a b ili ty (% ) No Yes

La Metanalisi

Metodi

1. Ricerca di letteratura

È stata eseguita una ricerca in letteratura, seguendo le linee guida PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis). I database centrali Ovid MEDLINE, Ovid EMBASE e Pubmed sono stati inclusi nella strategia di ricerca. Gli studi inclusi sono stati pubblicati da gennaio 1986 a dicembre 2018. La strategia di ricerca è mostrata in dettaglio nella Tabella 4. Due chirurghi ortopedici con esperienza in oncologia ortopedica hanno esaminato gli articoli. In caso di popolazioni sovrapposte, è stata inclusa nell'analisi quella più grande o quella più dettagliata.

2. Raccolta dati

Da ogni studio, gli autori hanno raccolto il disegno dello studio, i dati clinici ed epidemiologici e gli esiti. In particolare, gli autori hanno estratto i dati da ogni articolo su: scenario clinico (ri-escissione o resezione pianificata), dimensioni preoperatorie, margini preoperatori, grado e sottotipo del tumore, sede del tumore, localizzazione del tumore in relazione alla fascia sottocutanea, presenza di tumore residuo nel letto di escissione, margini chirurgici postoperatori di ri-escissioni o resezioni pianificate, gestione terapeutica (chemioterapia o radioterapia adiuvante o neo-adiuvante) e durata del follow-up. Gli endpoint considerati per l'analisi sono stati la sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS), la sopravvivenza libera da metastasi (MFS), la sopravvivenza globale (OS) e la necessità di ricostruzioni di chirurgia plastica. È stato preso in considerazione il gruppo del tumore residuo, compresi i pazienti che sono stati valutati per avere malattia residua microscopica, malattia residua macroscopica o malattia residua non specificata sulla base di diversi modi di riportare la malattia residua in diversi studi.

3. Outcomes

Lo scopo del presente studio era di valutare la Odds Ratio (OR) di recidiva locale e metastasi a distanza confrontando i pazienti sottoposti a una nuova escissione dopo un'asportazione non pianificata con i pazienti sottoposti a una resezione pianificata nei

centri di riferimento del sarcoma tra gli studi inclusi. Sono state eseguite analisi secondarie per valutare la OR di mortalità, recidiva locale e a distanza confrontando i pazienti che avevano sviluppato recidiva locale con i pazienti che non l'avevano sviluppata. La mortalità, la recidiva locale e a distanza OR sono state calcolate considerando se c'erano o meno residui di tumore nel letto di escissione. Infine, l'OR per sottoporsi a un intervento di ricostruzione plastica per lacune dei tessuti molli è stato analizzato confrontando i pazienti sottoposti a ri-escissione dopo l'escissione non pianificata con i pazienti sottoposti a resezione pianificata.

4. Analisi statistica

Il metodo Der Simonian e Laird per il modello a effetti casuali è stato applicato per calcolare l'OR dei fattori prognostici analizzati sulla sopravvivenza globale e sul rischio di sviluppare metastasi locali e distanti. Quando nel documento l'OR non è stato riportato, il valore relativo stimato è stato derivato da altri dati grezzi come descritto da Tierney et al. La metanalisi è stata mostrata graficamente da parcelle forestali. Al fine di valutare eterogeneità e bias, sono stati analizzati meta-regressione e grafico a imbuto, oltre al test lineare di Egger. Le differenze sono state considerate significative con p <0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite con SPSS versione 23 (SPSS Inc., SPSS® Chicago, IL, USA), ProMeta versione 3 (Internovi, Cesena, Italia).

5. Risultati Articolo di letteratura

Nella Tabella 5 sono riassunti gli studi inclusi in Metanalysis. Il diagramma del flusso di ricerca è dettagliato nella Fig 17. Trentadue studi sono stati inclusi nella nostra revisione sistematica con un totale di 10.444 pazienti.

6. Metanalisi

Ri-escissione VS interventi chirurgici programmati

L'Odds Ratio per lo sviluppo di una recidiva locale in un periodo di 5 anni del gruppo di ri-escissione non era significativamente più alto rispetto al gruppo di intervento chirurgico pianificato (OR = 1,36; 95% CI 0,94-1,96; p: 0,1). L'analisi della sopravvivenza libera da recidiva locale (LRFS) è stata condotta su 6238 pazienti (Figura 2).

Il rischio di sviluppare una metastasi a distanza in un periodo di 5 anni era inferiore nei pazienti trattati con ri-escissione rispetto alla chirurgia pianificata (OR = 0,56; IC 95% 0,46-0,69; p <0,001). Questa analisi ha coinvolto 5689 pazienti (Figura 18).

Ricorrenza locale

I pazienti che hanno manifestato una prima recidiva locale hanno avuto un successivo rischio più elevato di sviluppare una metastasi a distanza (OR = 1,55; IC 95% 1,03- 2,35; p: 0,03). Questa analisi che ha coinvolto 3813 pazienti (Figura 19).

Il verificarsi di una ricaduta locale è stato anche collegato a una diminuzione della sopravvivenza globale (OR = 2,32; IC 95% 1,50-3,58; p <0,001). Questa analisi è stata condotta su 4531 pazienti e il relativo FOREST PLOT è mostrato nella Figura 20.

Residuo tumorale

L'Odds Ratio per lo sviluppo di una recidiva locale in un periodo di 5 anni è stato significativamente sfavorevole nei pazienti in cui è stato riscontrato un residuo tumorale nel letto di escissione (OR = 3,36; IC 95% 1,97-6,44; p <0,001). Analisi LRFS condotta su 1708 pazienti (Figura 21). I pazienti con tumore residuo hanno anche affrontato un rischio maggiore di sviluppare metastasi a distanza (OR = 3,42; IC 95% 2,54-5,01; p <0,001). La Figura 22 contiene il grafico della foresta per l'analisi MFS eseguita su 1208 pazienti. Il residuo tumorale era anche collegato a una sopravvivenza globale inferiore (OR = 2,26; IC 95% 1,63–3,14; p <0,001), questa analisi includeva 1669 pazienti (Figura 23).

Chirurgia plastica ricostruttiva

La ri-escissione era collegata a un rischio più elevato di ricostruzioni di chirurgia plastica rispetto agli interventi chirurgici pianificati (OR = 2,49; IC 95% 1,45-4,30; p <0,001), questa analisi includeva 2268 pazienti (Figura 24).

Bias

La meta-regressione per gli anni di pubblicazione non ha mostrato variazioni significative della dimensione dell'effetto, né il bias di pubblicazione è emerso dal grafico a imbuto, seguito dalla regressione lineare di Eggers per nessuna delle analisi incluse nello studio (Figura 25, 26).

Discussione

Le escissioni non pianificate del sarcoma rappresentano ancora un problema serio nel campo dell'oncologia ortopedica. In genere si consiglia di fare riferimento a un centro primario quando si ha a che fare con una massa di tessuto molle di dimensioni maggiori di 5 cm, un sottofasciale o uno in rapida crescita. Tuttavia, è ancora comune trattare con pazienti trattati con escissioni "frammentarie" o marginali di piccole lesioni superficiali che risultano essere sarcomi. La prevalenza di massa benigna dei tessuti molli confrontata è tremendamente superiore alla controparte maligna, il che potrebbe spiegare perché le strategie educative che sono state implementate nel tempo non hanno ancora successo. Inoltre, i referti istologici dei centri terziari dopo escissioni non pianificate di solito mancano di dettagli sull'esame macroscopico del campione e sulla qualità dei margini chirurgici. Molto spesso, anche dopo la revisione dei campioni nei centri primari, rimangono ancora dubbi sulla diagnosi istologica e sui margini chirurgici dell'UE. Poiché Giuliano ha proposto il termine 'escissioni non pianificate' per descrivere una varietà di scenari clinici caratterizzati da una mancanza di valutazioni diagnostiche preoperatorie o pianificazione prima delle procedure di escissione, diversi studi hanno dimostrato l'efficacia delle escissioni sistematiche del letto tumorale, le cosiddette procedure di 'ri-escissione' . Le ri-escissioni sistematiche rappresentano ancora il gold standard del trattamento nei pazienti sottoposti a resezioni

anche se non ci sono evidenze radiologiche o cliniche di recidive locali. Tuttavia, recentemente alcuni autori hanno proposto un "approccio aspetta e guarda". Bonvalot et al hanno ipotizzato che il controllo locale non abbia alcun impatto sulla mortalità. In questo studio è stata eseguita un'analisi retrospettiva dei pazienti con STS. All'analisi univariata, la recidiva locale era un fattore prognostico negativo per la sopravvivenza globale (HR: 1,7 CI 95%: 1–2,8 p: 0,04). Tuttavia, la ricorrenza locale non ha influito sulla sopravvivenza globale nell'analisi multivariata (HR: 1,5 CI 95%: 0,9-2,6 p: 0,2). Inoltre, l'escissione del tessuto cicatriziale spesso causa un grande difetto dei tessuti molli perché i piani anatomici sono compromessi dopo il primo intervento chirurgico inadeguato ed è spesso necessario rimuovere un'ampia area di tessuto sano per asportare con sufficiente sicurezza tutti i residui di tumore ipotetico. Di conseguenza, altri autori hanno descritto i risultati dell'approccio "wait and see". L'attuale studio presenta alcune limitazioni. Prima di tutto, la stragrande maggioranza degli studi inclusi aveva un disegno retrospettivo. Data la rarità della STS, l'analisi retrospettiva dei dati raccolti in modo prospettico da uno o più istituti di riferimento sono la principale fonte di informazioni sui fattori prognostici e sui risultati nella STS. Per questo motivo gli autori consigliano di prendere con cautela i risultati dello studio in corso in quanto potrebbero esserci alcuni bias legati alla natura retrospettiva dei dati grezzi inclusi nella nostra analisi. Inoltre, quando gli autori hanno analizzato gli esiti relativi alla radicalizzazione, gli studi in cui c'erano solo pazienti trattati con ri- escissione senza un gruppo di controllo sono stati esclusi dall'analisi corrente. Per questo motivo, alcune informazioni sugli esiti nei pazienti sottoposti a nuova resezione potrebbero andare perse. Inoltre, sono stati costruiti gruppi tumorali residui accoppiando residuo microscopico e macroscopico rispetto a nessun residuo. Pertanto, non sono state rilevate ipotetiche differenze prognostiche nei risultati tra residui microscopici e macroscopici. L'effetto negativo dei residui macroscopici sugli esiti potrebbe essere stato mitigato dai pazienti con residui microscopici. Infine, tutti gli studi inclusi nella metanalisi si basano su serie retrospettive in cui si mescolano diversi istotipi diversi. Studi futuri dovrebbero delineare le differenze nella prognosi tra residui macro e microscopici e un'analisi ad interim separata dei principali istotipi. Le ri-escissioni sono solitamente associate a tassi più elevati di chirurgia plastica ricostruttiva rispetto alla chirurgia pianificata. Solo pochi autori hanno riportato tassi

più elevati di ricostruzioni nei gruppi di interventi chirurgici pianificati. La rimozione del tessuto cicatriziale con ogni ipotetica contaminazione è una procedura molto impegnativa. I piani anatomici e l'architettura dei tessuti sono generalmente compromessi da un precedente intervento chirurgico inadeguato. L'estensione della rimozione del tessuto è difficile da valutare e per ottenere margini sicuri sono spesso necessarie escissioni molto ampie. Le ricostruzioni dei tessuti molli sono obbligatorie quando ampi spazi vuoti nei tessuti rendono impossibile una chiusura primaria. La nostra metanalisi quantifica il rischio di sottoporsi a interventi di chirurgia plastica dopo le procedure di ri-escissione come 2,49 volte superiore rispetto agli interventi programmati. Quando è stato eseguito un intervento chirurgico sul sarcoma inadeguato, il referto istologico relativo è spesso privo di dettagli sui margini chirurgici. Anche quando un margine negativo è dettagliato nel rapporto di patologia dell'UE, dopo la ri-escissione, viene spesso rilevato un residuo tumorale. La revisione del campione da parte del patologo del centro primario viene eseguita la maggior parte del tempo ma anche dopo la revisione rimangono ancora dubbi sui margini chirurgici e sull'adeguatezza della prima procedura. In questo scenario è molto difficile fare previsioni sui tumori residui in assenza di qualsiasi evidenza radiologica o clinica di recidiva locale. Questo è uno dei motivi per cui molti centri eseguono una re-escissione sistematica del tessuto cicatriziale. Al momento non c'è modo di prevedere in anticipo quando verrà trovato un residuo tumorale nel letto di escissione. In questo sottogruppo di pazienti viene spesso rilevato un residuo tumorale micro o macroscopico. In questa revisione sistematica, gli autori includevano 28 studi in cui era chiaramente indicato quanti pazienti avevano un residuo tumorale sul totale dei pazienti sottoposti a riesame. L'analisi ha incluso 2543 pazienti sottoposti a nuove resezioni e tra loro 1486 avevano residuo tumorale (58,4% dei casi; min 35% -max 91%) (Figura 27; Box plot di distribuzione). Diversi autori hanno riportato un residuo tumorale come fattore prognostico negativo nella mortalità, nelle recidive locali e nella sopravvivenza delle metastasi a distanza. L'attuale analisi ha mostrato un OR di 3,42 per sviluppare una metastasi a distanza e 2,26 di morte nei pazienti in cui è stato trovato un residuo tumorale (micro o macroscopico) rispetto ai pazienti in cui non era presente alcun

significativamente i risultati. Come suggeriscono diversi autori, e questa meta-analisi conferma, avere cellule o tessuti residui è un importante fattore prognostico sulla mortalità e sulle ricadute a distanza.

Bonvalot e altri autori suggeriscono un approccio "wait and see" dopo escissioni non pianificate; posticipano la ri-escissione chirurgica fino a quando non diventa evidente una recidiva locale rilevabile. Come affermato in precedenza, la logica alla base di questa gestione risiede nel loro atteggiamento nei confronti della relazione tra recidiva locale e prognosi. L'impatto delle recidive locali sulla mortalità e sulle metastasi a distanza è un argomento dibattuto a lungo. Alcuni autori suggeriscono che non vi è alcuna correlazione causale tra LR e prognosi sistemica poiché riflettono semplicemente l'aggressività biologica interna della neoplasia. Alcuni altri autori, invece, suggeriscono che le recidive locali hanno un impatto diretto sulle metastasi a distanza e sulla sopravvivenza globale. Con le analisi retrospettive è molto difficile dimostrare qualsiasi relazione causa-effetto e la maggior parte degli autori deve fare affidamento sulle relazioni statistiche tra fattori di rischio e prognosi. Questo è vero per ogni fattore prognostico studiato su dati retrospettivi. Come affermato in precedenza, la maggior parte degli studi in STS sono analisi retrospettive di dati raccolti in modo prospettico. Per fare luce su questo argomento, gli autori hanno incluso in questa metanalisi, studi in cui vi era un chiaro confronto nei risultati tra i pazienti che avevano un LR e i pazienti che non lo avevano. I risultati analizzati consistevano nel rischio di sviluppare metastasi a distanza e mortalità. Sebbene sia impossibile dimostrare direttamente un meccanismo di causa-effetto, l'analisi ha mostrato che un OR di 1,55 ha una metastasi a distanza e 2,32 muore dopo una prima recidiva locale. Inoltre, per giustificare il loro approccio "wait and see", Bonvalot et al si basano su un'analisi multivariata che non ha mostrato alcun effetto statistico significativo di LR sulla sopravvivenza globale. Tuttavia, anche nel loro studio, gli autori hanno dimostrato che quando si verificava un LR, si osservava un trend negativo sulla mortalità (all'analisi univariata LR era un fattore prognostico negativo sulla sopravvivenza globale). L'attuale metanalisi, basata su 4.831 pazienti, ha mostrato una chiara connessione tra LR e Overall Survival, pertanto gli autori nutrono una certa preoccupazione per le basi teoriche su cui è stato sviluppato l'approccio "wait and see".

Infine, è stata condotta una metanalisi sui risultati dopo la ri-escissione sistematica rispetto agli interventi chirurgici pianificati. Diversi autori hanno riferito che questo confronto ha di per sé un pregiudizio confondente. I pazienti sottoposti a interventi di ri-escissione hanno lesioni significativamente più piccole e più superficiali rispetto alla controparte degli interventi chirurgici pianificati. Ciò accade perché è più probabile che i chirurghi scambino una massa piccola e superficiale per una benigna rispetto a una più grande e profonda che potrebbe sollevare più sospetti sulla sua malignità. Data questa limitazione, la metanalisi condotta su più di 5000 pazienti ha mostrato come non vi fosse alcun aumento del rischio di sviluppare una recidiva locale o a distanza nelle procedure di ri-escissione rispetto alle escissioni pianificate. L'OR per metastasi a distanza era 0,56, dimostrando che dopo una nuova escissione c'era meno rischio di sviluppare una metastasi a distanza rispetto agli interventi chirurgici pianificati. Questa scoperta potrebbe essere in parte spiegata dal bias di inclusione sopra menzionato. Almeno, dopo un intervento di riescissione, la maggior parte dei pazienti ha un esito positivo. Sorprendentemente, sebbene gli autori abbiano riportato risultati contrastanti sulla sopravvivenza libera da recidiva locale, questa metanalisi non ha mostrato alcuna differenza significativa tra gruppi di ri-escissione e interventi chirurgici pianificati. Questo risultato è a favore dell'attuale strategia per eseguire riesami sistematici. Infatti, come hanno dimostrato gli autori, l'elevatissima percentuale di pazienti che avranno residuo tumorale nel loro letto di escissione, se non trattati con la ri-escissione, alla fine svilupperebbe una recidiva locale. Nella nostra analisi, il 58% dei pazienti con nuova escissione aveva un residuo tumorale, quindi si può suggerire un tasso di recidiva locale di almeno il 50% dopo l'escissione non pianificata nei pazienti non trattati. Nella chirurgia programmata, quando i margini del tumore sono liberi, i tassi di recidiva locale a cinque anni sono generalmente riportati tra il 4-20%. Questa metanalisi ha mostrato come la chirurgia di ri-escissione abbia ridotto l'incidenza di recidiva locale nei pazienti trattati con interventi chirurgici inadeguati.

Riassumendo, la chirurgia di ri-escissione sistematica dopo escissioni non pianificate si traduce in risultati oncologici eccellenti sebbene sia spesso gravata da una rimozione di grandi tessuti molli e dalla necessità di chirurgia plastica ricostruttiva. Il razionale

frequentemente diagnosticato nei letti di escissione dopo l'analisi dei campioni e ha un impatto sulla recidiva locale e a distanza e sulla mortalità. In conclusione la ri- escissione sistematica dopo escissione non pianificata del sarcoma dei tessuti molli è la gestione del gold standard al giorno d'oggi. La logica di un approccio "wait and see" sembra meno forte di quella alla base della ri-escissione sistematica e potrebbe essere rischiosa. Un approccio wait and see potrebbe essere giustificato solo in caso di escissioni non pianificate eseguite in centri terziari quando viene diagnosticato un tumore di basso grado e vi è un esame patologico affidabile che garantisce un intervento chirurgico adeguato con margini appropriati.

Tabella 4 Strategia di ricerca.

Pubmed search accessed on April 2019 (866 articles)

Ovid Medline search accessed on April 2019 (1330 articles)

(((("sarcoma"[MeSH Terms] OR "sarcoma"[All Fields] OR ("soft"[All Fields] AND "tissue"[All Fields] AND "sarcoma"[All Fields]) OR "soft tissue sarcoma"[All Fields]) OR ("sarcoma"[MeSH Terms] OR "sarcoma"[All Fields] OR ("soft"[All Fields] AND "tissue"[All Fields] AND "sarcomas"[All Fields]) OR "soft tissue sarcomas"[All Fields])) AND re-

excision[All Fields]) OR re-excisions[All Fields]) OR (unplanned[All Fields] AND excisions[All Fields])

(((((soft tissue sarcomas [Title] OR soft tissue sarcoma [Title]) AND re-excision [Title]) OR re-excisions [Title]) OR (unplanned-excisions [Title]))))

Inclusion Criteria: series including precise data about patient’s tumour residual and relative prognosis. Series including data about patients who underwent unplanned excision and re-excisions and patients who underwent planned surgeries and relative oncological reconstructive outcomes. Series in which patients who had a first local recurrence were compared in terms of oncological outcomes to who didn’t have it.

Exclusion Criteria:(1) Studies with less than 30 patients; (2) case reports; (3) review articles; (4) studies published in languages other than English without translations; (5) studies with overlapping patient population; (6) series without divisible data.

Study Year Study Design Nr of patients

Subset of analysis

Alamanda V et al [8] 2012 Retrospective 278 UE vs PS

Arai et al [36] 2014 Retrospective 113 Residual

Arai et al [41] 2010 Retrospective 191 UE vs PS \ Reconstruction

Bianchi et al [32] 2017 Retrospective 452 UE vs PS

Chandrasekar et al