Diverse sindromi vengono poste in diagnosi differenziale con la Micro syndrome, tra queste abbiamo la Sindrome Cerebro-oculo-facio- scheletrica (COFS), la Cockayne syndrome (CS) e la Sindrome di Martsolf. Tutte queste sindromi presentano microcefalia, grave ritardo mentale e cataratta.
La Micro syndrome differisce clinicamente da COFS e CS per il minor deficit di crescita prenatale e postnatale, la normale funzione uditiva, la percezione visiva deficitaria nonostante il precoce intervento di rimozione della cataratta congenita, e la migliore prognosi per quanto riguarda lo sviluppo e la sopravvivenza.
Inoltre COFS e CS si caratterizzano per l’ipersensibilità ai raggi ultravioletti, conseguente al deficit del sistema di riparazione per escissione di nucleotidi (NER), delle cellule in coltura prelevate dai pazienti affetti da queste sindromi.
La Cockayne syndrome è una sindrome che interessa diversi organi ed è progressiva. Si caratterizza per ritardo dello sviluppo, deficit di crescita,
35
microcefalia, fotosensibilità cutanea, perdita progressiva dell’udito, retinopatia pigmentaria, cataratta e enoftalmo.
Questa sindrome può esordire in età adulta con prognosi migliore, oppure in età più giovane, definendo diversi sottotipi che fanno parte di uno spettro continuo.
Alla base di questa sindrome vi sono mutazioni a carico dei geni ERCC6 (CSB) e ERCC8 (CSA).(56-58)
La sindrome Cerebro-oculo-facio-scheletrica è un disordine autosomico recessivo caratterizzato da microcefalia, cataratta, microftalmia e artrogriposi che insorgono molto precocemente, già nel feto.
Alla base di questa sindrome ci sono mutazioni a carico dei geni CSB, XPD, XPG e ERCC1.(59)
La diagnosi differenziale più difficile probabilmente è quella con la sindrome di Martsolf, che prima di tutto si distingue per la migliore aspettativa di vita.(54)
Inoltre risulta essere meno frequente e meno severa. Dal punto di vista oculare sono presenti la cataratta congenita bilaterale e la microftalmia mentre mancano l’atrofia del nervo ottico e la compromissione della corteccia visiva, così da avere un minore deficit funzionale visivo.
Anche la microcefalia e il ritardo mentale sono meno pronunciati e la spasticità rimane spesso confinata ai soli arti inferiori.(1)
36 11. TRATTAMENTO E PROGNOSI
Una specifica terapia per la Micro syndrome non esiste, la gestione di questa patologia è di tipo sintomatico multidisciplinare: è richiesta infatti la collaborazione di più specialisti per far fronte ai bisogni speciali di questi bambini.
Si raccomanda l’intervento chirurgico per risolvere la cataratta congenita, cui devono seguire periodici controlli oftalmologici e un percorso di riabilitazione visiva.
Molto importante è il lavoro di fisioterapia per far fronte all’ipotonia, alla successiva spasticità degli arti e alla rigidità articolare. A questo si associa un percorso di riabilitazione neuropsichiatrica volto a favorire lo sviluppo cognitivo e la comunicazione.
È richiesta un’assistenza permanente e si avrà dipendenza dalla sedia a rotelle.
Per i pazienti che hanno epilessia, viene raccomandata una consulenza da un neurologo pediatrico ed eventuale terapia antiepilettica.
A fronte dell’ipogonadismo ipogonadotropo la terapia sostitutiva con ormoni sessuali è indicata a partire dal periodo puberale per mantenere in buone condizioni il corpo e ottenere una buona densità minerale ossea.(6, 15, 16)
Per quanto riguarda la prognosi, a fronte di una certa variabilità fenotipica e quindi di storia naturale, si riportano diverse aspettative di vita: da bambini che non superano la prima decade di vita, a bambini che raggiungono e superano la seconda decade di vita.(15, 19)
37 12. OBIETTIVO
Lo scopo del nostro lavoro è quello di segnalare la scoperta di due nuove mutazioni del gene RAB3GAP1 che causano la Warburg Micro syndrome, e di paragonare il quadro clinico che da esse deriva con quello riportato in letteratura.
38 13. PRESENTAZIONE DEI CASI CLINICI
Si descrive la storia clinica di due sorelline italiane nate da genitori non consanguinei a cui è stata diagnosticata, dopo l’esecuzione di indagini genetiche, la Warburg Micro syndrome.
La prima bambina, R.B, nata a termine dopo una normale gravidanza, è stata indirizzata, al secondo giorno di vita, alla U.O. Oculistica Universitaria di Pisa per una valutazione a fronte di una cataratta congenita bilaterale. Il suo peso era di 2,3 kg, lunghezza e circonferenza cranica non erano state registrate.
Dall’esame oftalmologico sono emersi cataratta congenita bilaterale e microftalmia.
Di conseguenza è stata sottoposta all’intervento di cataratta con lensectomia via pars plana e vitrectomia anteriore durante il primo mese di vita e per questo motivo risulta afachica.
Il medesimo intervento è stato eseguito a tre mesi di vita sull’altro occhio, dunque risulta afachica da entrambi gli occhi.
Per via dell’assenza del cristallino porta lenti a contatto in silicone che alterna con lenti a tempiale.
Dalla valutazione postoperatoria è emersa esotropia dell’occhio sinistro che faceva supporre un maggior utilizzo dell’occhio destro, e per questo veniva prescritta occlusione dell’occhio destro per tre ore al giorno
All’età di tre mesi, pesava 4,2 kg (tra il terzo e quindicesimo percentile), aveva una lunghezza di 57,7 cm (quindicesimo- cinquantesimo percentile) e una circonferenza cranica di 37 cm (terzo-quindicesimo percentile). Mostrava una lieve reazione agli stimoli ambientali, soprattutto a quelli acustici, modificando di conseguenza la posizione della testa e muovendo gli occhi.
Presentava ipotonia assiale e degli arti, scarso controllo verticale della testa, le mani tendevano a rimanere con il pollice addotto e posto al di sotto delle altre dita chiuse a pugno.
Le immagini encefaliche ottenute con la risonanza magnetica evidenziavano un ingrandimento dei ventricoli laterali, del terzo ventricolo, e ipoplasia del corpo calloso.
39
La bambina ha intrapreso un percorso riabilitativo motorio e visivo, mostrando lievi miglioramenti.
Otto mesi dopo l’intervento di cataratta, è stata riscontrata la comparsa di cataratta secondaria per cui ha eseguito la pulizia della capsula posteriore in OO.
A 21 mesi di età aveva una circonferenza cranica di 44 cm e sviluppo somatico nei limiti della norma. Era in grado di mantenere la posizione seduta, seppur con tronco leggermente antiflesso, in alcuni momenti grazie all’appoggio laterale delle mani, e per qualche istante senza appoggio. Le rotazioni del tronco per raggiungere l’oggetto erano iniziali e non veniva segnalata la possibilità di passaggi interposturali: né da seduta a prona e viceversa, né di rotolamento.
Da prona era in grado di sollevare il capo e di strisciare sfruttando la spinta degli arti superiori, mentre quelli inferiori si mantenevano estesi.
Gli arti inferiori si presentavano infatti in iperestensione che si manifestava maggiormente in posizione antigravitaria. Si evidenziavano ipertono prossimale e soprattutto distale di entrambi gli arti inferiori, con iper- riflessia e clono esauribile del piede che presentava un cavismo bilaterale importante.
Gli arti superiori invece presentavano una motricità migliore rispetto a quelli inferiori e infatti la bambina era in grado di afferrare degli oggetti di grandi dimensioni.
Dal punto di vista percettivo appariva migliorata: era in grado di fissare, inseguire il volto dell’esaminatore e oggetti anche a media distanza. Presentava inoltre sensibilità ai suoni, marcato ritardo cognitivo e del linguaggio, con una buona disponibilità alla relazione.
Continuava la riabilitazione visiva presso il Centro di Riabilitazione Visiva della AOUP, la riabilitazione motoria in piscina e la fisioterapia due volte alla settimana. La fisioterapia è volta tra l’altro allo stretching dolce della articolazione tibio-tarsica e ad un lavoro sul piede vista la tendenza ingravescente del cavismo.
A 24 mesi esegue sondaggio delle vie lacrimali bilateralmente per ostruzione delle stesse.
40
A 3 anni e un mese di vita è in grado di afferrare gli oggetti posti a 20 cm di distanza e, se stimolata, di seguire relativamente gli oggetti nel campo visivo alla distanza di 50 cm.
Presenta esotropia fissando preferibilmente con l’occhio destro e per questo motivo continua l’occlusione dell’occhio destro per 3 ore al giorno. Gli arti inferiori risultano ipertonici, e a fronte di ciò sono stati applicati dei tutori.
Non ha mai acquisito la capacità di parlare e di gattonare, ma viene riferita la possibilità di striscio con spinta prevalentemente degli arti superiori.
Sua sorella, F.B, che è un anno più piccola, è nata con cataratta congenita bilaterale e presenta lo stesso quadro clinico.
Nelle prime settimane di vita ha eseguito l’intervento di cataratta con lensectomia via pars plana e vitrectomia anteriore in OO.
A 4 mesi di vita si descriveva una esotropia alternante e a 10 mesi si notava che fissava in maniera preferenziale con l’occhio sinistro: per questo motivo veniva consigliata l’occlusione dell’occhio sinistro per quattro ore consecutive tutti i giorni.
A 15 mesi di vita veniva segnalata la presenza di cataratta secondaria bilateralmente.
Per questo motivo è stato necessario un successivo intervento chirurgico di rimozione di sinechie irido capsulari e dell’opacità secondaria, a 17 mesi di vita.
Nella stessa data durante la narcosi per l’intervento chirurgico, si descrivevano: retina aderente e polo posteriore morfologicamente nella norma e tono oculare nella norma.
Dal punto di vista motorio e di ritardo dello sviluppo neurologico il quadro clinico è simile a quello della sorella maggiore.
Una volta a settimana la bambina è sottoposta a fisioterapia, e svolge attività motoria in piscina
Inoltre esegue un training di motricità oculare, che prevede la fissazione di oggetti fermi e in movimento. Gli oggetti utilizzati sono sia bianchi e neri che colorati, e riesce a fissarli fino a un range di 70-90 cm di distanza.
41
Essendo il linguaggio assente, si riesce a capire fino a quale distanza è in grado di percepire gli oggetti, perché oltre tale distanza, distoglie lo sguardo dall’oggetto.
È in grado di seguire gli oggetti in tutte le direzioni, da destra a sinistra e dall’alto in basso.
Durante la riabilitazione tiene bendato l’occhio sinistro e quando si posizionano oggetti nel campo visivo di sinistra, la bambina ruota il tronco per seguirli.
Nel corso dell’ultimo anno, in parte anche perché cresciuta, è migliorata. Infatti pur avendo sempre avuto la capacità di fissare gli oggetti, è migliorata in questo, mostrando una maggiore partecipazione nell’esecuzione degli esercizi.
È molto attratta da oggetti riflettenti, come gli specchi, e dal display dei cellulari che tende ad avvicinare all’occhio di destra con cui lavora.
È in grado di mantenere la posizione seduta grazie all’ausilio di un cuscino rigido e appoggiando le braccia. Da prona non riesce a muoversi molto. Attualmente tiene le mani aperte ed utilizza in maniera alternata una delle due per esplorare l’ambiente. Non riesce per ora ad esplorare l’ambiente in maniera bimanuale.
42