DIAGNOSTICA RADIOLOGICA

Le tecniche radiologiche sono fondamentali per l’inquadramento diagnostico e per la stadiazione dei tumori neuroendocrini.

La metodica da utilizzare va stabilita in base al quadro clinico del paziente, comunque i tipi di esame più utili sono la TC multistrato e la risonanza magnetica. In particolare la TC risulta essere l’esame di prima scelta per l’identificazione e la stadiazione dei NET del sistema gastroenteropancreatico, mentre la risonanza magnetica è riservata ai casi in cui la TC non sia dirimente o per lo studio delle metastasi cerebrali e ossee. Entrambe le tecniche devono essere condotte senza e con mezzo di contrasto, questo consente anche la discriminazione tra neoplasie funzionanti, che si presentano solitamente come masse ipervascolari di piccole dimensioni, e tumori non funzionanti, spesso lesioni capsulate di dimensioni cospicue con un comportamento contrastografico eterogeneo93_.

L’ecografia transaddominale è una metodica molto utilizzata per la sua scarsa invasività, anche se non si tratta di un esame altamente sensibile e specifico. L’accuratezza diagnostica può essere migliorata eseguendo l’esame con la somministrazione di mezzo di contrasto (CEUS)94_.

Tutte queste metodiche possono essere utilizzate anche per lo studio delle metastasi epatiche, in casi selezionati l’utilizzo di risonanza magnetica con mezzo di contrasto epatospecifico può rivelarsi importante per aumentare l’accuratezza dell’esame95_.

4.2.3.

DIAGNOSTICA NUCLEARE

Le tecniche funzionali di medicina nucleare sfruttano peculiarità delle cellule neuroendocrine come la capacità di captare le amine, la sovraespressione di recettori per la somatostatina e le caratteristiche metaboliche, con l’obiettivo di identificare le neoplasie e di ottenere informazioni importanti per la stadiazione, la prognosi e la predizione di risposta alla terapia.

34

• scintigrafia con 111_{In-pentetreotide o Octreoscan}

Il radiofarmaco è un analogo della somatostatina in grado di legarsi al recettore ed essere internalizzato, in modo da permanere all’interno del citoplasma. Perché l’esame sia accurato e riproducibile è opportuno ottenere immagini tomografiche SPECT a 4, 24 e se necessario 48 ore dalla somministrazione del radiofarmaco. Fisiologicamente la molecola si distribuisce in numerosi tessuti in grado di esprimere il suo recettore, tra i quali fegato, milza, rene, ipofisi, tiroide, intestino e vescica97_{. Le immagini vanno adeguatamente valutate in relazione alla condizione}

clinica, ma solitamente aree di captazione superiore a quella del fegato sano sono considerate anomale, anche se fonte di falsi positivi possono essere le aree di flogosi o l’accumulo a livello della colecisti di radiofarmaco. Si può incorrere anche in falsi negativi per i limiti di risoluzione spaziale della metodica, per cui lesioni subcentimetriche sono difficilmente identificabili, oppure per somministrazioni troppo basse di radiofarmaco o ancora per la somministrazione di analoghi della somatostatina a scopo terapeutico precedentemente all’esecuzione dell’esame, che determinano un meccanismo di inibizione competitiva nei confronti dell’analogo radiomarcato.

• PET con 68_{Ga-peptidi analoghi della somatostatina}

E’ una tecnica messa a punto per ovviare alla scarsa risoluzione spaziale della scintigrafia, che utilizza diversi peptidi marcati con il 68_{Ga, un emettitore di}

positroni. I più frequentemente utilizzati sono 3: o DOTA-Tyr3-octreotide (DOTA-TOC) o DOTA-Tyr3-octreotate (DOTA-TATE) o DOTA-Nal3-octreotide (DOTA-NOC)

Non è stata osservata la superiorità di un composto rispetto agli altri, nonostante alcune sottili differenze di affinità recettoriale (sstr-2, sstr-3). La tecnica PET consente di eseguire l’esame in unica giornata e permette di evidenziare anche lesioni inferiori ai 10 mm, che possono essere meglio interpretate con

35

l’associazione della TC. Inoltre la possibilità di quantificare in maniera standardizzata le aree di captazione, tramite il parametro SUV (standardized uptake value), fornisce un ulteriore vantaggio in termini di gestione del paziente, rispetto all’Octreoscan. Le limitazioni per quanto riguarda i falsi positivi e negativi sono circa le stesse osservate per la scintigrafia, inoltre con questa tecnica bisogna tenere conto del frequente accumulo fisiologico di radiofarmaco a livello della testa pancreatica, per cui le captazioni in questa sede devono essere valutate attentamente98_.

• PET metaboliche

Si tratta di tecniche che impiegano come radiofarmaci i precursori di alcune amine legati ad isotopi radioattivi, che vengono captati e decarbossilati dalle cellule neuroendocrine, marcando in questo modo le cellule con un attivo metabolismo neuroendocrino. Le metodiche disponibili sono quelle che utilizzano:

o 18_{F-DOPA, che manifesta una buona sensibilità, soprattutto per i tumori a}

sede intestinale

o 11_{C-5-HTP, ottimale per le localizzazioni pancreatiche}99

Non sono esami convenzionali, ma vengono richiesti in alcuni casi quando le metodiche recettoriali siano risultate negative.

Si può infine utilizzare la classica PET con 18_{F-FDG, la cui funzione è più che altro}

prognostica, in quanto è stato osservato che un valore di SUV elevato correla negativamente con la sopravvivenza libera da progressione e con quella globale100_.

4.3. ESAME ANATOMOPATOLOGICO

La conferma istopatologica eseguita sul pezzo operatorio è imprescindibile per la diagnosi di neoplasia neuroendocrina ed inoltre fornisce informazioni essenziali per la stadiazione, il follow-up e la prognosi del paziente. L’esame viene condotto con l’obiettivo di identificare i parametri necessari per l’applicazione del sistema classificativo proposto

36

dalla WHO nel 2010 (Tabella 1). I dati fondamentali riguardano l’aspetto morfologico, il profilo immunoistochimico, il grading e lo staging della lesione tumorale.

4.3.1.

ASPETTO MORFOLOGICO

Le neoplasie neuroendocrine possiedono alcune caratteristiche istopatologiche comuni, che permettono una prima distinzione tra le neoplasie ben differenziate (neuroendocrine tumours, NET) e quelle scarsamente differenziate (neuroendocrine carcinomas, NEC). I NET sono solitamente masse ben delimitate che dal punto di vista microscopico sono costituite da cellule disposte secondo un pattern insulare (più frequente in neoplasie a sede ileale e appendicolare), trabecolare o ghiandolare che presentano un nucleo tondo, con cromatina a “sale e pepe” e privo di evidenti atipie. I NEC invece presentano spesso fenomeni degenerativi come necrosi ed emorragia, dal punto di vista microscopico possono essere divisi in forme a piccole cellule (citoplasma scarso, assenza di nucleoli) e forme a grandi cellule (grosso nucleo con evidenti nucleoli e atipie)101_.

I tumori a localizzazione appendicolare presentano spesso caratteristiche istologiche miste ghiandolari e neuroendocrine2_{. Si riscontrano frequentemente:}

• tumori carcinoidi tubulari, organizzati in strutture tubulari ma con espressione di markers neuroendocrini

• tumori carcinoidi goblet cell, costituiti da cellule ricche di mucina e con espressione di marcatori neuroendocrini limitata ad un sottogruppo cellulare. A sua volta può essere suddiviso in tre forme: tipica, “signet ring cells” e scarsamente differenziata. Il tumore goblet cell ha una prognosi decisamente peggiore delle forme neuroendocrine appendicolari semplici, infatti viene trattato come l’adenocarcinoma dell’appendice102_.

37

4.3.2.

IMMUNOISTOCHIMICA

La metodica immunoistochimica permette di analizzare l’espressione di vari marcatori da parte delle cellule tumorali, consentendo di definire la natura neuroendocrina delle cellule, la loro sede di origine e di predire la risposta a diversi tipi di terapie mediche. Inoltre si può identificare l’eventuale produzione ormonale, anche se questo dato non correla con l’effettiva presenza di una sindrome endocrina.

I marcatori aspecifici di origine neuroendocrina più specifici e sensibili sono sicuramente la sinaptofisina, una proteina ampiamente espressa dalle cellule neuroendocrine con probabile funzione nella trasmissione sinaptica, e la cromogranina A, una proteina implicata nella regolazione delle funzioni autocrine e paracrine103_{. Entrambe le molecole}

sono identificate sia nei tumori ben differenziati che in quelli scarsamente differenziati104_.

Altri marcatori cellulari aspecifici della differenziazione neuroendocrina sono l’enolasi neurone specifica (NSE), CD56 o N-CAM e i neurofilamenti. A volte le forme neoplastiche poco differenziate possono mostrare una ridotta espressione di marcatori neuroendocrini che determina difficoltà diagnostiche, in questo caso è molto importante l’espressione nucleare del fattore di crescita hASH1 e l’assenza di espressione delle citocheratine ad alto peso molecolare (CK1-5-10-14), che invece sono espresse dai carcinomi non neuroendocrini105_{. Le cellule dei NET esprimono anche le citocheratine AE1/AE3 e CAM}

5.2, markers estremamente aspecifici di differenziazione epiteliale.

Quando si riscontra un NET a primitività occulta, si può ricercare la presenza di marcatori selettivamente espressi da alcuni tipi cellulari (Tabella 11106,107_{), evidenziando così}

l’origine delle cellule tumorali. Non garantiscono affidabilità ottimale, per cui è necessario integrare i risultati in un consulto multidisciplinare.

MARKER SITO D’ORIGINE

TTF-1 Polmone

CDX-2 Intestino, colon-retto

38

PAX-8, Isl-1 Pancreas

Tabella 11 Markers utilizzati per identificare il sito d'origine dei NET

Per quanto riguarda la valutazione di fattori predittivi di risposta alla terapia, l’elemento più importante è la ricerca dell’espressione dei recettori della somatostatina, in particolare i tipi 2-3-5 che sono i bersagli di octreotide e lanreotide. Si dovrebbero utilizzare dei sistemi di score che valutano la rilevanza clinica del pattern di espressione recettoriale108_.

Esistono infine altri markers identificabili all’immunoistochimica predittivi di risposta alla terapia:

• p-AKT, utile per valutare la possibilità di terapia con everolimus o altri farmaci inibitori del complesso mTOR109

• topoisomerasi II, per quanto riguarda la terapia con etoposide110

4.3.3.

GRADING

Il grading è un concetto che riflette l’attività proliferativa delle cellule tumorali ed è fondamentale per la classificazione delle neoplasie neuroendocrine in 3 gradi di differenziazione (Tabella 1). Si valuta grazie all’integrazione di due parametri:

• la conta del numero di mitosi visibili in 10 campi microscopici ad alto ingrandimento (HPF, minimo ingrandimento 40x)

• il valore di Ki-67, parametro che si misura all’immunoistochimica come percentuale di cellule risultate positive all’anticorpo MIB-1 su 2000, valutato nella regione di massima marcatura nucleare

Il grading ha un importante valore prognostico per i tumori neuroendocrini del tratto gastroenterico111_{, anche se per quelli a localizzazione appendicolare sembra avere una}

39

4.3.4.

STAGING

La stadiazione dei tumori neuroendocrini può seguire due diversi sistemi, quello pubblicato dalla UICC/AJCC e quello proposto dall’ENETS. Entrambi i sistemi si basano sui parametri TNM e utilizzano schemi specifici per le singole sedi, ma quello ENETS è limitato alle sole localizzazioni gastroenteropancreatiche. I due metodi sono spesso sovrapponibili, le uniche discrepanze riguardano le sedi pancreatiche e appendicolari, in particolare la definizione del parametro T (Tabella 12114_).

ENETS UICC/AJCC

T1 ≤1 cm con invasione della sottomucosa e della tonaca muscolare

a: ≤1 cm

b: >1 cm ma ≤2 cm T2 ≤2 cm e/o minima infiltrazione della

sottosierosa/mesoappendice

>2 cm ma ≤4 cm o invasione del cieco

T3 >2 cm e/o massiva infiltrazione della sottosierosa/mesoappendice

>4 cm o invasione dell’ileo

T4 Infiltrazione del peritoneo e/o delle strutture adiacenti

Infiltrazione del peritoneo e/o delle strutture adiacenti

Tabella 12 Differenze tra i sistemi di staging ENETS e UICC/AJCC in sede appendicolare

Lo stadio dei tumori neuroendocrini dell’appendice viene determinato dalla combinazione dei parametri T, N (0 assenza metastasi linfonodali, 1 presenza metastasi linfonodali locoregionali) e M (0 assenza di metastasi a distanza, 1 presenza di metastasi a distanza); le quattro categorie che si ottengono hanno importante valore prognostico (Tabella 13).

STADIO I T1 N0 M0

STADIO II T2, T3 N0 M0

40

Ogni T N1 M0

STADIO IV Ogni T Ogni N M1

Tabella 13 Suddivisione in stadi dei NET, secondo il sistema TNM

Non esistono studi che decretino la superiorità di uno dei due sistemi, per cui è importante riportarli entrambi sul referto anatomo-patologico o comunque registrare tutti i parametri necessari per l’applicazione di entrambi i metodi.

41

5.

TRATTAMENTO

5.1. TERAPIA CHIRURGICA

Come per molte altre patologie neoplastiche, il trattamento di scelta e l’unico potenzialmente in grado di portare a guarigione, è l’intervento chirurgico. Ovviamente, in presenza di tumori di ridotte dimensioni e allo stadio localizzato, si propende verso un trattamento conservativo che preservi il più possibile le strutture adiacenti alla sede intaccata dalla neoplasia. Nei casi in cui la neoplasia sia di dimensioni maggiori, abbia invaso le strutture limitrofe o determinato lo sviluppo di metastasi linfonodali, allora si ricorre ad un intervento maggiormente demolitivo.