Il tumore neuroendocrino dell'appendice: aspetti anatomo-clinici e chirurgici

DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA, MOLECOLARE E

DELL’AREA CRITICA

CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN MEDICINA E CHIRURGIA

“Il tumore neuroendocrino dell’appendice: aspetti

anatomo-clinici e chirurgici”

RELATORE

Chiarissimo prof. Claudio Spinelli

CANDIDATO

Sonny Terranova

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SOMMARIO

2.4. EMBRIOLOGIA E ANATOMIA DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO ... 10

3. PRESENTAZIONE CLINICA ... 12 3.1. SINDROMI ENDOCRINE ... 13 3.1.1. SINDROME DA CARCINOIDE ... 13 3.1.2. SINDROME DI CUSHING ... 16 3.1.3. SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON ... 19 3.1.4. GLUCAGONOMA ... 21 3.1.5. IPOGLICEMIA PARANEOPLASTICA ... 22 3.1.6. SINDROME DI VERNER-MORRISON ... 23

3.1.7. SINDROME DA INIBIZIONE GENERALIZZATA ... 24

3.1.8. ACROMEGALIA PARANEOPLASTICA ... 25

3.1.9. IPERCALCEMIA PARANEOPLASTICA ... 27

3.1.10. SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH ... 28

3.1.11. SINDROMI PARANEOPLASTICHE NEUROLOGICHE ... 28

4. APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO POST-OPERATORIO, DOPO DIAGNOSI INCIDENTALE DI TUMORE NEUROENDOCRINO APPENDICOLARE ... 30

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4.2. ESAMI STRUMENTALI SPECIFICI ... 32

4.2.1. ENDOSCOPIA DEL TRATTO DIGESTIVO ... 32

4.2.2. DIAGNOSTICA RADIOLOGICA ... 33 4.2.3. DIAGNOSTICA NUCLEARE ... 33 4.3. ESAME ANATOMOPATOLOGICO ... 35 4.3.1. ASPETTO MORFOLOGICO ... 36 4.3.2. IMMUNOISTOCHIMICA ... 37 4.3.3. GRADING ... 38 4.3.4. STAGING ... 39 5. TRATTAMENTO ... 41 5.1. TERAPIA CHIRURGICA ... 41

5.1.1. CHIRURGIA DELL’ APPENDICE E DEL COLON DESTRO ... 41

5.2. TERAPIA MEDICA ... 43

5.2.1. TRATTAMENTO SINTOMATOLOGICO ... 43

5.2.2. TRATTAMENTO ONCOLOGICO ... 43

6. FOLLOW-UP ... 45

7. STUDIO ... 46

7.1. SCOPO DELLO STUDIO ... 46

7.2. MATERIALI E METODI ... 46

7.3. RISULTATI ... 46

7.4. DISCUSSIONE E CONCLUSIONI ... 59

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1.

RIASSUNTO ANALITICO

I tumori neuroendocrini sono neoplasie rare che prendono origine dalle cellule del sistema neuroendocrino, quindi possono localizzarsi in ogni sede corporea, sebbene le più frequenti siano il tratto gastroenteropancreatico e l’albero respiratorio. I NET appendicolari sono patologie identificate quasi sempre in maniera incidentale dopo appendicectomia, eseguita spesso per un’appendicite acuta, e mostrano un decorso scarsamente aggressivo, associato ad un’ottima prognosi.

Lo studio ha preso in considerazione i pazienti affetti da tumore neuroendocrino dell’appendice, afferiti presso l’azienda ospedaliero-universitaria pisana tra il 2006 e il 2017. Gli aspetti principali sui quali si è focalizzata l’analisi, sono stati gli aspetti demografici (età alla diagnosi, sesso), le caratteristiche istopatologiche delle neoplasie, la gestione chirurgica dei pazienti e il percorso di follow-up.

I risultati sembrano supportare la decisione di eseguire interventi chirurgici che siano il più possibile conservativi, anche per le neoplasie che mostrano caratteristiche di moderata aggressività (dimensione >1 cm, infiltrazione linfovascolare, istologia mista o grado G2), limitandosi quindi all’appendicectomia. Inoltre sembrerebbe sufficiente applicare un protocollo di follow-up costituito solamente da esami di laboratorio ed ecografia dell’addome, visto l’eccellente outcome dimostrato dai NET appendicolari, evitando indagini radiologiche che esporrebbero i pazienti ad un rischio comunque non trascurabile.

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2.

GENERALITA’

2.1. DEFINIZIONE

I tumori neuroendocrini (NET) sono una variegata classe di neoplasie e prendono origine dalle cellule del sistema neuroendocrino diffuso, per questo motivo possono localizzarsi in numerosi distretti corporei, anche se più frequentemente vengono riscontrati nel tratto gastroenteropancreatico (67%) e nell’albero respiratorio1_{. Queste neoplasie furono}

descritte per la prima volta nel 1867 dal patologo svizzero Lubarsch, il quale riscontrò la presenza di numerose neoformazioni ileali distali all'autopsia di due pazienti. E’ solo nel 1907 però, che Oberndofer introdusse il termine karzinoid per descrivere un tipo di tumori intestinali caratterizzati da una minore aggressività rispetto al classico adenocarcinoma.

Nonostante il termine carcinoide sia ancora largamente utilizzato, esso è in realtà stato sostituito dalla nuova nomenclatura WHO2 _{del 2010 (Tabella 1).}

GRADO INDICE MITOTICO Ki-67

Tumore neuroendocrino G1 <2 per 10 HPF ≤2% Tumore neuroendocrino G2 2-20 per 10 HPF 3-20% Tumore neuroendocrino G3

(a piccole o a grandi cellule)

>20 per 10 HPF >20%

Carcinoma misto (MANEC) (epiteliale/neuroendocrino) Lesioni iperplastiche e preneoplastiche

Tabella 1 Classificazione WHO del 2010

Altri tumori neuroendocrini sono quelli che prendono origine dalle cellule insulari pancreatiche, il carcinoma midollare della tiroide, il paraganglioma, il carcinoma a piccole cellule del polmone e il tumore della pelle a cellule di Merkel3_.

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L’origine neuroendocrina dei tumori carcinoidi giustifica il fatto che gli studi immunoistochimici abbiamo mostrato la presenza di granuli secretori all'interno delle cellule neoplastiche, contenenti diverse sostante ormonali tra cui:

• le amine (serotonina e suoi metaboliti come il idrossitriptofano e l'acido 5-idrossiindolacetico; dopamina, istamina)

• le tachichinine (callicreina, sostanza P, neuropeptide K)

• i peptidi (polipeptide pancreatico, cromogranina A, neurotensina, α-HCG, β-HCG, ACTH, motilina)

• le prostaglandine

Tali sostanze possono quindi essere rilasciate nell'ambiente extracellulare e nel circolo sanguigno provocando effetti sistemici e configurando tipici quadri di sindrome paraneoplastica.

2.2. EPIDEMIOLOGIA

I NET sono tumori rari la cui incidenza è cresciuta da 2 a 5,25/100.000/anno negli ultimi trenta anni, in particolare questa tendenza sembra essere marcata nella popolazione afroamericana4,5_{. In parte questo sembra comunque essere dovuto ad un miglioramento}

nelle tecniche diagnostiche, aspetto fondamentale visto che si tratta di neoplasie spesso diagnosticate tardivamente o incidentalmente. Il picco di incidenza si registra oltre i 50 anni.

In età giovanile è stata osservata una lieve prevalenza nel sesso femminile, tale discrepanza però, potrebbe essere in parte spiegata dal fatto che le ragazze sono più spesso sottoposte a procedure addominali in questo intervallo di età e quindi più facilmente vanno incontro alla diagnosi incidentale di carcinoide.

Trattandosi però di neoplasie ad aggressività piuttosto contenuta, la prevalenza registrata nella popolazione è decisamente superiore.

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I tumori a localizzazione appendicolare, più spesso situati a livello dell’apice, sembrano avere un tasso di incidenza di circa 4 ogni 1000 appendicectomie, con un’età media alla diagnosi di 29,2 anni6_{, quindi decisamente inferiore rispetto a quanto osservato per i NET}

in altre sedi. Inoltre sembrano essere più comuni nella popolazione caucasica7_.

Per quanto riguarda la distribuzione nei diversi distretti corporei, i tumori neuroendocrini possono essere riscontrati in numerosi organi e apparati, ma è stato osservato come la maggior parte di essi si trovino nel tratto gastroenteropancreatico (GEP), prendano origine dall’albero respiratorio e nei rimanenti casi possano avere sede nel timo, nella laringe, nel rene, nel fegato, nell'ovaio e nella prostata7_.

Una classificazione importante suddivide queste neoplasie in base all'origine embriologica in tre gruppi principali, a seconda che essi derivino da cellule dell'intestino anteriore, medio o posteriore. La classificazione è utile in quanto i tumori dei diversi gruppi si caratterizzano per differenti aspetti biologici e clinici. Si distinguono:

• i carcinoidi che prendono origine dall'intestino anteriore e si localizzano prevalentemente nei polmoni, nello stomaco e nel duodeno.

• I carcinoidi che derivano dall'intestino medio sono i più rappresentati e si ritrovano nell'appendice, nell'intestino tenue e nel colon destro. Le neoplasie ad origine ileale presentano più frequentemente un atteggiamento aggressivo e maligno con possibilità di metastatizzazione, cosa che non avviene invece per i tumori a localizzazione appendicolare, che spesso vanno incontro a guarigione8_.

• Infine quelli che si sviluppano a partire dall'intestino posteriore si localizzano principalmente nel retto, solo raramente nel colon sinistro.

SEDE FREQUENZA (%)

GASTROENTEROPANCREATICA 64

STOMACO 4,6

8 APPENDICE 4,8 COLON 8,6 RETTO 13,6 PANCREAS 0,73 ALBERO RESPIRATORIO 27,9 ALTRE 8,1

Tabella 2 Sedi più frequenti di tumori neuroendocrini9

2.3. EZIOLOGIA

Le neoplasie neuroendocrine sono solitamente ad insorgenza sporadica e i fattori di rischio per il loro sviluppo non sono ancora noti con certezza, anche se sembrano essere implicati i comuni fattori di rischio tipici di patologie proliferative come la storia familiare di patologie oncologiche, il fumo di sigaretta e il consumo di alcool10_.

Inoltre, come per numerosi altri tipi di tumore, si può evidenziare l’importanza del sistema immunitario nella genesi di queste patologie. Infatti alterazioni congenite o acquisite a carico dell’immunità, così come l’utilizzo di terapie immunomodulanti espongono ad un maggior rischio di insorgenza di carcinoidi.

Le situazioni di ipergastrinemia e di gastrite cronica atrofica possono influenzare la genesi dei tumori neuroendocrini a livello gastrico, tramite lo stimolo alla proliferazione delle cellule enterocromaffini indotto dalla gastrina11_.

Per i NET localizzati a livello rettale due studi hanno identificato come fattori di rischio: precedente storia di neoplasie maligne, elevati livelli glicemici a digiuno, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia, aumento della ferritina, sindrome metabolica ed aumento del CEA12,13_.

A livello pancreatico, un fattore di rischio rilevante sembra essere la presenza di diabete, mentre la terapia combinata con insulina e metformina predispone ad un fenotipo più

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aggressivo14_{. Anche la componente genetica è importante per lo sviluppo di NET}

pancreatici, uno studio ha evidenziato il possibile ruolo di alterazioni dei geni CDKN2A/2B nello sviluppo di tali neoplasie15_.

In sede appendicolare i dati riguardo a condizioni cliniche o fattori di rischio correlati all’insorgenza di tumori neuroendocrini sono molto scarsi, ma alcuni studi hanno suggerito l’associazione con la presenza di diverticoli appendicolari acquisiti, malattie infiammatorie croniche intestinali e l’esecuzione di appendicectomie ritardate, in situazioni di appendiciti acute inizialmente trattate conservativamente con antibiotici16-18_.

Infine è importante notare l’esistenza di tumori carcinoidi insorti all’interno di quadri di neoplasie endocrine multiple di tipo 1 (MEN1), in particolare a livello timico, bronchiale e gastrico19,20_{; così come nel contesto di più rare sindromi ereditarie come la Von}

Hippel-Lindau, la neurofibromatosi di tipo 1 e la sclerosi tuberosa21_.

Qualunque siano i fattori di rischio essi si integrano e determinano alterazioni genetiche che portano allo sviluppo di un clone cellulare maligno. A seconda dello stadio di differenziazione della cellula che subisce il processo di cancerogenesi, la neoplasia che si sviluppa avrà una differente aggressività e capacità proliferativa (Figura 122_).

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2.4. EMBRIOLOGIA

E

ANATOMIA

DEL

SISTEMA

NEUROENDOCRINO

L’avvento di tecniche d’indagine avanzate come l’immunoistochimica, ha consentito la scoperta dell’esistenza di cellule che riuniscono in un unico elemento alcune caratteristiche del sistema nervoso ed altre del sistema endocrino.

Queste cellule inizialmente furono denominate APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) per le tre caratteristiche fondamentali che le accomunavano, ovvero:

• capacità di immagazzinare amine o loro precursori ed elaborarli tramite decarbossilazione

• secrezione di ormoni

• origine embriologica comune a partire dal neuroectoderma

Per molto tempo si è creduto che le cellule neuroendocrine gastroenteriche prendessero la loro origine embriologica a partire da cellule della cresta neurale migrate nel contesto dei diversi organi. Queste si sviluppano dalla porzione che costituisce il margine della placca neurale, in seguito ai processi di plicatura, invaginazione e successiva chiusura che danno vita alla formazione del tubo e della cresta neurale sottostanti l’epidermide (Figura 2).

Altri studi invece suggeriscono per le cellule neuroendocrine del TGI, un’origine a partire dall’endoderma24_.

Ad oggi la terminologia utilizzata è quella di sistema neuroendocrino o sistema endocrino diffuso, poiché l’origine embriologica si è rivelata in realtà non essere comune a tutte le cellule, infatti quelle del sistema gastroenteropancreatico e quelle localizzate a livello polmonare sembrerebbero differire per questo aspetto.

Le cellule di questo sistema possono avere sede in qualsiasi organo e apparato, hanno spesso funzioni autocrine e paracrine, soltanto raramente manifestano capacità squisitamente endocrine.

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E’ possibile distinguere un sistema endocrino confinato (CNES), nel quale le cellule sono raggruppate a formare strutture anatomicamente definite come nel caso di ipotalamo, ipofisi, epifisi, gangli e paragangli, glomi carotidei, tiroide, paratiroidi; mentre nel sistema endocrino diffuso (DNES), le cellule sono intercalate al parenchima dell’organo, questo è ciò che si realizza a livello di sistema gastroenteropancreatico, apparato respiratorio, rene e apparato urogenitale, cute, tessuto linfatico e miocardio.

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3.

PRESENTAZIONE CLINICA

La prima caratteristica importante dal punto di vista clinico è la capacità dei tumori neuroendocrini di secernere sostanze biologicamente attive in circolo. Non tutte le neoplasie esprimono però questo fenotipo, il che consente una prima grande suddivisione dei tumori neuroendocrini in due categorie: tumori secernenti e tumori non secernenti.

I tumori appartenenti al primo tipo, determinano la comparsa di sindromi clinicamente evidenti che possono portare il paziente all’attenzione del medico. Le neoplasie della seconda classe invece non producono ormoni attivi oppure si trovano in sedi il cui flusso sanguigno viene drenato a livello del sistema portale e quindi le sostanze prodotte vengono immediatamente degradate al primo passaggio attraverso il fegato. Essi rimangono spesso silenti per lungo tempo e possono essere riscontrati occasionalmente in corso di indagini eseguite per altri motivi, oppure vengono diagnosticati in seguito allo sviluppo di una sintomatologia aspecifica localizzata, legata all’effetto della massa tumorale occupante spazio. In sede gastrointestinale possono manifestarsi con dolore, sanguinamento clinicamente evidente oppure occulto con anemizzazione, perdita di peso e sintomi ostruttivi.

I NET localizzati a livello dell’appendice sono quasi esclusivamente diagnosticati occasionalmente, in seguito all’esame istopatologico dell’appendice rimossa durante un intervento chirurgico solitamente realizzato per appendicite acuta25-27 _{o come manovra}

profilattica durante interventi ginecologici28_{. L’infiammazione appendicolare che si}

verifica in corso di appendicite acuta può essere determinata dall’ostruzione del lume da parte della neoplasia29 _{oppure può avvenire per altre motivazioni, in questo caso}

l’associazione con il riscontro istopatologico di NET è solo casuale. In entrambe le situazioni la presentazione clinica è quella tipica dell’appendicite acuta con dolore addominale periombelicale che poi migra nel quadrante inferiore destro, febbricola, anoressia, nausea e vomito. In alcuni casi, prima della presentazione acuta, si può avere una storia di lievi dolori ricorrenti in fossa iliaca destra30_.

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In alcuni casi l’appendicectomia viene invece eseguita nel contesto di una chirurgia volta al trattamento di altre neoplasie primitive, tipicamente adenocarcinomi del colon e dell’ovaio, situazioni in cui la rimozione dell’appendice si può rendere necessaria nel tentativo di raggiungere la radicalità chirurgica31_.

Un’altra possibilità è quella di individuare la patologia già in stadio metastatico con tumore primitivo a sede sconosciuta, questo può avvenire sia per riscontro occasionale ad esami eseguiti per altre cause, sia per il manifestarsi di segni e sintomi dovuti alla localizzazione metastatica. La sede di metastasi più frequente risulta essere il fegato32_.

3.1. SINDROMI ENDOCRINE

Quando le sostanze prodotte dal tumore riescono a raggiungere concentrazioni importanti nel circolo sistemico, si può avere l’insorgenza di sindromi cliniche di interesse endocrinologico. Si capisce come per le neoplasie a localizzazione gastrointestinale sia fondamentale, al fine dello svilupparsi di tali manifestazioni, un’alterazione del metabolismo epatico, per cui è decisamente più frequente rilevare sintomatologia secretoria in presenza di metastasi al fegato.

3.1.1.

SINDROME DA CARCINOIDE

Si tratta della più frequente sindrome endocrina associata alla presenza di NET, solitamente in fase avanzata di malattia, in seguito alla produzione di svariati fattori tra cui i principali sono serotonina, istamina, callicreina e tachichinine.

Esistono due tipi di sindrome da carcinoide33_:

• la forma classica, di gran lunga più frequente (95% delle sindromi da carcinoide), si caratterizza per:

o flushing cutaneo, ovvero arrossamento e sensazione di calore solitamente al volto e alla parte superiore del tronco, con insorgenza improvvisa e risoluzione nell’arco di alcuni minuti. Importante notare che questo

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sintomo può essere presente in varie condizioni parafisiologiche (menopausa, assunzione di bevande calde, stress emotivo), patologiche (mastocitosi, alcune forme di leucemia, altre neoplasie) e in seguito all’assunzione di alcool e farmaci (diltiazem, levodopa)

o teleangectasie venose, dovute alla prolungata vasodilatazione, compaiono nelle fasi avanzate di malattia

o diarrea, acquosa e non sanguinolenta, può accompagnarsi a crampi e dolore addominale

o broncospasmo, che determina sibili e dispnea. E’ importante non confonderlo con un attacco asmatico, in quanto la somministrazione di β-agonisti può aggravare la vasodilatazione

o lesioni valvolari cardiache, tipicamente si tratta di placche fibrose, principalmente localizzate nel cuore destro, vista la capacità del polmone di inattivare alcune sostanze

• la forma atipica, spesso associata a NET a localizzazione polmonare, presenta alcune differenze:

o flushing prolungato della durata di ore o giorni, di colorito purpureo, che scompare lasciando teleangectasie e ipercheratosi cutanea

o disorientamento e ansia

o edema periorbitale, lacrimazione e broncocostrizione

In questo ultimo caso i mediatori principali sembrano essere istamina e 5-idrossitriptofano.

ORGANO SINTOMI MECCANISMO

Cute Flushing Tachichinine, istamine, callicreina

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Tabella 3 Sintomi associati alla forma tipica di sindrome da carcinoide e presunti meccanismi

Una condizione ad elevato rischio è la crisi carcinoide, ovvero una forma particolarmente grave di sindrome innescata dall’anestesia o dalla manipolazione della massa tumorale e altre procedure terapeutiche, che determinano il massivo rilascio di sostanze ormonali 34-36_{. Si caratterizza per broncospasmo, flushing, severa ipotensione resistente ai}

simpaticomimetici e ipertensione parossistica, aritmie e rari casi di insufficienza cardiaca destra, alterazioni idroelettrolitiche, dell’equilibrio acido-base e dello stato di coscienza37_.

La presenza di segni e sintomi tipici associati tra loro solleva il sospetto clinico di sindrome da carcinoide, per la cui conferma sono necessari alcuni test laboratoristici. La diagnosi della forma classica si basa sulla misurazione dell’escrezione urinaria nelle 24 ore dell’acido 5-idrossiindolacetico, il prodotto finale del metabolismo della serotonina. Il valore normale si attesta tra 2-8 mg/giorno, valori oltre 30 mg/giorno sono sospetti, ma possono ritrovarsi anche in condizioni di malassorbimento, in seguito all’assunzione di farmaci o cibi ricchi di triptofano e serotonina (avocado, ananas, banana, kiwi, pomodori). L’accuratezza diagnostica è decisamente superiore quando i valori rilevati eccedono i 100 mg/giorno38_{. La determinazione dei livelli di serotonina, sia ematica che l’escrezione}

urinaria nelle 24 ore, non sembrano essere sufficientemente affidabili. Molto interessante invece è la misurazione plasmatica a digiuno dei livelli di acido 5-idrossiindolacetico, che sembra correlare strettamente con il valore dell’escrezione urinaria giornaliera, ma questo test è ancora in corso di validazione39_{. Per l’accertamento diagnostico in caso di}

forma atipica, può essere utile il dosaggio urinario dei metaboliti del triptofano.

Il trattamento chirurgico è preferibile quando può essere realizzato, in alternativa o nei casi di crisi con necessità di terapia immediata prima dell’intervento, si somministrano

Cianosi

Pellagra Alterato metabolismo del triptofano

TGI Diarrea e dolore addominale Serotonina Cuore Lesioni valvolari (> destra) Serotonina Vie respiratorie Broncocostrizione

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analoghi della somatostatina, che sono in grado di ridurre sia la secrezione ormonale che la proliferazione cellulare.

3.1.2.

SINDROME DI CUSHING

La sindrome di Cushing è una condizione clinica caratterizzata da segni e sintomi dovuti ad una cronica ipersecrezione di glucocorticoidi. Questa situazione può essere suddivisa in due gruppi principali:

• le forme ACTH-dipendenti, in cui è presente iperproduzione di ACTH a livello ipofisario (malattia di Cushing, tipicamente da adenoma ipofisario) o da parte di tumori neuroendocrini (sindrome da ACTH ectopico, molto spesso associata al carcinoma a piccole cellule del polmone). Raramente lo stimolo primitivo può essere dato dall’aumento del CRH.

• le forme ACTH-indipendenti, dovute alla primitiva iperproduzione ormonale a livello della corticale del surrene, a sua volta determinata da adenomi, carcinomi o iperplasia nodulare

Molto importante è l’esclusione di una sindrome iatrogena dovuta alla somministrazione cronica di glucocorticoidi o ACTH, evento che si realizza con elevatissima frequenza, per cui deve essere la prima possibilità a cui pensare nel caso di riscontro di segni e sintomi compatibili con ipercortisolismo.

Si tratta di una patologia complessa che interessa tutti i distretti corporei, vista la vasta gamma di effetti che gli ormoni glucocorticoidi sono in grado di determinare nell’organismo. I sintomi e segni caratteristici della patologia sono molto vari e spesso aspecifici, per cui è importante che si presentino in associazione per poter sospettare una sindrome di Cushing. Per semplicità, possono essere schematicamente suddivisi a seconda del sistema interessato (Tabella 4).

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Irregolarità mestruali Segni di virilizzazione ALTERAZIONI DERMATOLOGICHE Ecchimosi

Atrofia cutanea e ridotta cicatrizzazione Strie rubre

Iperpigmentazione (ACTH-dipendenti) Pletora facciale

ALTERAZIONI METABOLICHE Intolleranza glucidica

Obesità centrale, facies lunare e gibbo dorsale

ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI Ipertensione

Eventi tromboembolici

ALTERAZIONI MUSCOLOSCHELETRICHE Atrofia muscolare prossimale e debolezza Osteopenia e osteoporosi

ALTERAZIONI NEUROPSICHICHE Ansia e irritabilità Depressione Declino cognitivo ALTERAZIONI IMMUNITARIE Immunodepressione

Granulocitosi ed eosinopenia

ALTERAZIONI OCULARI Aumento della pressione intraoculare Tabella 4 Principali segni e sintomi della Sindrome di Cushing

Una volta stabilito il sospetto clinico è necessario confermare la diagnosi tramite la positività ad almeno due esami laboratoristici tra i seguenti:

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• cortisolo urinario nelle 24 ore (vn. 20-150 µg/24h)

• test di soppressione con desametasone a basse dosi (1mg) e successiva misurazione del cortisolo sierico (vn. 14,3 µg/dL)

• cortisolo salivare notturno

In seguito all’avvenuta diagnosi è necessario valutare se si tratti di una forma ACTH-dipendente o ACTH-inACTH-dipendente con ulteriori esami di laboratorio e all’occorrenza anche strumentali per la localizzazione della massa responsabile della secrezione40_{(Tabella 5).}

SURRENALICO IPOFISARIO ECTOPICO

ACTH Basso Alto Molto alto

Test al CRH Non responsivo Responsivo Non responsivo Test Dexa 8mg Non soppresso Soppresso Non soppresso

TAC/RM surrene Massa Normale Normale

RM ipofisi Normale Massa Normale

Tabella 5 Test diagnostici per identificare la causa di sindrome di Cushing

La terapia di scelta della forma surrenalica, ACTH-indipendente, è la chirurgia. Si esegue una surrenectomia mono/bilaterale a seconda che si tratti di un adenoma che colpisce un singolo surrene oppure di forme bilaterali di iperplasia. Nell’attesa dell’intervento, la sintomatologia può essere controllata con inibitori della steroidogenesi come il ketoconazolo e il metirapone41_.

Anche nel caso della forma ipofisaria, ACTH-dipendente, la prima opzione terapeutica è chirurgica. In questo caso si esegue un intervento di escissione del microadenoma o di parte dell’ipofisi anteriore, quando non si identifica una massa ben definita, condotto per via trans-sfenoidale. Anche in questo caso può essere necessario un trattamento medico preoperatorio o quando la chirurgia non sia praticabile. Oltre agli inibitori della steroidogenesi ci si avvale di farmaci in grado di inibire la secrezione di ACTH a livello ipofisario, quali cabergolina e pasireotide, o del mifepristone, molecola in grado di antagonizzare a livello recettoriale l’effetto dei glucocorticoidi42_{. In alternativa alla}

chirurgia ipofisaria o nei pazienti in cui questa non si sia rivelata in grado di risolvere la sintomatologia, può essere intrapreso un trattamento radiante a livello ipofisario oppure un intervento di surrenectomia bilaterale.

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Infine anche nel caso di sindrome ACTH-dipendente da secrezione ectopica, la soluzione chirurgica con escissione della massa tumorale, quando possibile, rappresenta il trattamento ottimale43_{. In casi selezionati la terapia chirurgica risulta effettuabile anche di}

fronte a malattia con metastasi limitate al fegato44_{. Quando la neoplasia non sia}

resecabile, la terapia medica non differisce rispetto a quanto detto per le altre forme, così come la surrenectomia bilaterale, che può essere ottenuta anche per via farmacologica con l’utilizzo del mitotane45_.

3.1.3.

SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON

Si tratta di una sindrome causata dall’eccessiva produzione di gastrina da parte di uno specifico tipo di tumori neuroendocrini, detti appunto gastrinomi. La gastrina ha effetto sulle cellule parietali gastriche, dove determina sia uno stimolo alla proliferazione che all’aumento della secrezione acida. Si viene quindi a creare una condizione di eccessiva acidità all’interno dello stomaco, che determina una predisposizione allo sviluppo di esofagite erosiva, ulcere gastroduodenali multiple, spesso a localizzazione atipica, e diarrea.

Solitamente si tratta di tumori sporadici più spesso maligni, anche se in circa 1/3 dei casi possono essere associati a MEN1, che prendono origine in oltre l’80% dei casi da strutture localizzate all’interno del cosiddetto triangolo del gastrinoma (Figura 3), quindi prevalentemente da pancreas e duodeno46_.

La valutazione richiede in prima istanza il dosaggio della gastrina sierica, valori superiori a 150 pg/mL vengono considerati significativi per porre un forte sospetto diagnostico. La diagnosi differenziale si pone con altre cause di ipergastrinemia tra cui iperfunzione delle cellule G antrali, ipercalcemia, sindrome dell’intestino corto, gastrite atrofica e anemia perniciosa.

Per la conferma è necessario valutare anche la secrezione acida gastrica, sia basale che dopo stimolo con pentagastrina. Infine, quando i risultati siano dubbi, è richiesta

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l’esecuzione del test di stimolo con secretina, un aumento dei valori di gastrina di oltre 100 pg/mL è fortemente suggestivo di sindrome di Zollinger-Ellison46_.

Figura 3 Triangolo del gastrinoma. I vertici sono: superiormente la confluenza del dotto cistico con il dotto comune, inferiormente la giunzione tra la seconda e la terza porzione del duodeno, medialmente la giunzione tra il collo e il corpo del pancreas47_.

Per l’esecuzione di tutti questi esami è richiesta la sospensione di inibitori di pompa protonica (7giorni prima), antagonisti dei recettori H2 (24h prima) e farmaci antiacidi (12h prima)48_.

Il trattamento sintomatologico si avvale di inibitori di pompa protonica49 _{o antagonisti dei}

recettori H2 per il controllo della secrezione acida, quando questi risultino inefficaci è possibile ricorrere all’utilizzo di octreotide per inibire la produzione di gastrina. Per affrontare la problematica oncologica, è richiesto un intervento chirurgico per la resezione della neoplasia.

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3.1.4.

GLUCAGONOMA

I glucagonomi sono tumori neuroendocrini funzionanti rari, spesso localizzati a livello della coda del pancreas, dalle cui cellule α prendono origine. Sono neoplasie più frequentemente sporadiche, anche se possono ritrovarsi nel contesto di MEN150_{, che si}

presentano di dimensioni notevoli alla diagnosi (>3 cm) e sovente anche in stadio metastatico51_.

Le caratteristiche cliniche dei pazienti affetti da questa neoplasia sono piuttosto aspecifiche e conseguono alla non controllata produzione di glucagone da parte delle cellule tumorali. I segni e i sintomi sono difficilmente associabili alla patologia, questo spiega il motivo del ritardo diagnostico. I principali sono:

• perdita di peso

• eritema necrolitico migrante (NME), inizialmente si manifesta con la formazione di papule eritematose e placche che coinvolgono il volto, il perineo e le estremità; nelle successive 1-2 settimane le lesioni si espandono e possono confluire. In seguito tende a regredire centralmente lasciando un’area ispessita con formazione di croste e vescicole alla periferia52_{. Spesso si accompagna a prurito e}

dolore.

• glossite, stomatite, cheilite angolare e blefarite, derivanti da un processo simile a quello del NME

• intolleranza glucidica e diabete mellito

• depressione e altre manifestazioni psichiatriche • anemia normocitica normocromica

• trombosi venosa profonda

Per quanto esposto la sindrome è anche nota con l’acronimo di derivazione inglese di

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L’eritema necrolitico migrante non è specifico e può associarsi ad altre patologie, tra cui epatite B e cirrosi, malattie mielodisplastiche, malassorbimento e altre neoplasie. Si parla in questo caso di sindrome da pseudoglucagonoma54_.

La conferma del sospetto di glucagonoma, basato sulla clinica, richiede il dosaggio del glucagone sierico, che risulta diagnostico quando superiore a 1000 pg/mL. Bisogna fare attenzione poiché esistono altre condizioni (digiuno, stress, trauma, insufficienza renale ed epatica, pancreatite) che possono elevare la concentrazione di glucagone ematica rendendo dubbia la diagnosi, anche se solitamente in questi casi si rilevano valori inferiori a 500 pg/mL.

L’approccio terapeutico deve essere inizialmente volto al supporto nutrizionale e al controllo dell’intolleranza glucidica, i sintomi possono essere attenuati anche tramite il ricorso all’utilizzo di analoghi della somatostatina55_{. Fondamentale è anche la profilassi}

anticoagulante o il posizionamento di filtri cavali visto l’elevato rischio di trombosi venosa profonda56_{. La soluzione definitiva ovviamente è quella chirurgica, che può essere}

intrapresa anche in certi casi di neoplasia con infiltrazione vascolare o metastasi57_.

3.1.5.

IPOGLICEMIA PARANEOPLASTICA

Gli insulinomi sono NET spesso benigni o comunque a basso potenziale di malignità e con un comportamento poco aggressivo, hanno localizzazione pancreatica e sono in grado di secernere insulina in maniera incontrollata. Come molti altri tumori neuroendocrini sono principalmente sporadici ma possono ritrovarsi anche in associazione a MEN1, nel qual caso è possibile che insorgano in età precoce.

La sintomatologia preponderante è quella legata all’ipoglicemia indotta dall’elevata concentrazione di insulina ematica, questa si verifica frequentemente a digiuno e si manifesta con la classica triade di Whipple:

• sintomi neuroglicopenici o adrenergici che suggeriscano ipoglicemia (Tabella 6) • basse concentrazioni di glucosio rilevate contemporaneamente ai sintomi

23

• risoluzione della sintomatologia dopo somministrazione di glucosio58

SINTOMI NEUROGLICOPENICI SINTOMI ADRENERGICI Confusione e disorientamento Sudorazione

Cefalea Tremore

Disturbi visivi Palpitazioni

Tabella 6 Sintomi di ipoglicemia

La diagnosi richiede l’esecuzione di un test del digiuno della durata di 72h, che è in grado di scatenare la sintomatologia tipica. Vengono inoltre dosati glicemia, insulina, peptide C e altre sostanze, per approfondire il quadro dato che la condizione presenta diverse possibili diagnosi differenziali (farmaci, sepsi, trauma, ustioni, scompenso cardiaco, insufficienza epatica e renale, deficit di ormoni controinsulari, nesidioblastosi e altre neoplasie)59_.

Il trattamento di scelta è sempre la chirurgia, se questa non è attuabile si ricorre ad una terapia medica con la finalità di controllare i sintomi. I farmaci utilizzati sono il diazossido, gli analoghi della somatostatina, verapamil60 _{ed inibitori del complesso mTOR.}

3.1.6.

SINDROME DI VERNER-MORRISON

La sindrome di Verner-Morrison o sindrome WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria), è l’insieme delle caratteristiche cliniche con cui si presentano i VIPomi, tumori neuroendocrini secernenti peptide intestinale vasoattivo. Sono neoplasie spesso, anche se non esclusivamente, localizzate a livello pancreatico. Per questo un altro nome con il quale viene indicata la sindrome è colera pancreatico.

Il VIP è in grado di stimolare la secrezione netta di liquidi ed elettroliti all’interno del lume intestinale, provocando la manifestazione principale della sindrome, che è una profusa diarrea simile a quella provocata dal Vibrio cholerae. Si ha l’espulsione di un volume di feci spesso superiore ai 6-8 L al giorno, dall’aspetto simile a tè diluito e molto ricche in elettroliti (specie potassio), che può portare a gravi quadri clinici caratterizzati da

24

profonda ipokalemia e perdita di bicarbonati con acidosi metabolica ipercloremica. Altre proprietà del VIP come l’inibizione della secrezione acida gastrica, lo stimolo al riassorbimento osseo e alla glicogenolisi, l’azione vasodilatatoria sono responsabili di altre caratteristiche della sindrome, quali ipercalcemia, flushing e iperglicemia61_.

Per la diagnosi è necessario associare al riscontro della diarrea secretoria una misurazione dei livelli di VIP circolanti che ecceda i 75 pg/mL56_{. In diagnosi differenziale vanno}

considerati altri tumori neuroendocrini, l’abuso di farmaci lassativi, infezioni (V.cholerae e il ceppo enterotossigeno di E. coli), colite linfocitica e l’adenoma villoso rettale.

Il trattamento immediato deve porsi come obiettivo la correzione delle alterazioni idroelettrolitiche e dell’equilibrio acido-base, tramite l’infusione di soluzioni ricche di potassio. Il trattamento di scelta per controllare la secrezione ormonale è l’utilizzo di analoghi della somatostatina, raramente vengono impiegati glucocorticoidi o farmaci antiperistaltici (loperamide, metoclopramide)62_{. Successivamente ci si avvale della terapia}

chirurgica per l’asportazione della massa, che può essere combinata con la chemioterapia o con altre terapie mediche, specie nei casi di neoplasie in fase metastatica63_.

3.1.7.

SINDROME DA INIBIZIONE GENERALIZZATA

I somatostatinomi sono neoplasie rare costituite da cellule in grado di sintetizzare e secernere somatostatina. In circa il 75% dei casi si tratta di tumori maligni con diffusione metastatica56_{. Possono essere sporadici ma spesso si associano a MEN1 o}

neurofibromatosi di tipo 164_.

La somatostatina è un potente inibitore della secrezione di svariati ormoni tra cui insulina, glucagone, gastrina, ormone della crescita, secretina, motilina, colecistochinina e GIP. Questa attività determina principalmente alterazioni a livello intestinale, con riduzione della secrezione acida gastrica, diminuzione dell’assorbimento in particolare dei lipidi e colelitiasi65_.

25

Le caratteristiche cliniche più tipiche della sindrome sono diarrea e steatorrea, colelitiasi e diabete mellito, sebbene la neoplasia in realtà si manifesti più frequentemente solo per il suo effetto massa con perdita di peso, dolore addominale e a volte ittero66_.

Il somatostatinoma viene quasi sempre riscontrato incidentalmente, in seguito all’esecuzione di indagini per lo studio di disturbi gastrointestinali aspecifici, e la diagnosi posta solo con l’esame istopatologico dopo asportazione della massa. Nei rari casi in cui sia presente una sintomatologia più tipica, dovuta alla secrezione ormonale, la conferma diagnostica richiede il dosaggio della somatostatina a digiuno, con la rilevazione di valori maggiori di 30 pg/mL. Di fronte a risultati dubbi, sono necessari test di stimolo con tolbutamide e arginina65_.

Il trattamento richiede spesso il supporto nutrizionale dei pazienti prima dell’intervento chirurgico. La terapia medica con analoghi della somatostatina67_{, inibitori del complesso}

mTOR68 _{o sunitinib}69_{, è riservata ai casi che non possono beneficiare della chirurgia.}

3.1.8.

ACROMEGALIA PARANEOPLASTICA

Molto raramente i tumori neuroendocrini possono secernere GH o GHRH (growth hormone releasing hormone), questo avviene soprattutto quando sono localizzati in sede polmonare e gastrointestinale70,71_.

L’aumento delle concentrazioni di GH e IGF-1, un ormone a sua volta stimolato dal GH, determina manifestazioni cliniche di acromegalia, indistinguibili dalla forma dovuta ad adenoma ipofisario GH secernente. Si tratta di ormoni che agiscono su una vasta gamma di cellule, determinando la comparsa di alterazioni a carico di molti organi e apparati. La comparsa della sintomatologia (Tabella 7) è estremamente insidiosa e si instaura lentamente, nell’arco di anni, per cui anche definire il momento di insorgenza della patologia risulta decisamente complesso.

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Edema e sindrome del tunnel carpale OSSA E ARTICOLAZIONI Bozze frontali prominenti

Macrognazia

Ingrandimento acrale

Crescita di sinovia e cartilagini con artropatia

ORGANI INTERNI Visceromegalia

ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI Ipertensione

Ipertrofia ventricolare sinistra e cardiomiopatia Aritmie

Alterazioni valvolari

ALTERAZIONI METABOLICHE Insulino resistenza e intolleranza glucidica Ipertrigliceridemia

ALTRI SINTOMI Apnee ostruttive nel sonno

Poliposi e diverticoli del colon Aumentato rischio di altre neoplasie Tabella 7 Presentazione clinica dell'acromegalia

La diagnosi si avvale del dosaggio dell’IGF-1, che risulta aumentato nei pazienti affetti, e nei casi dubbi si procede con il test da carico orale di glucosio, che dovrebbe sopprimere la secrezione di GH. Valori superiori a 1 ng/mL sono diagnostici per acromegalia. Ovviamente il passo successivo sarà l’esecuzione di metodiche di imaging per differenziare la causa ipofisaria dalla forma ectopica dovuta ai NET.

Il trattamento è indirizzato alla rimozione chirurgica della massa neoplastica, inoltre esistono numerosi farmaci per il controllo della sintomatologia. Oltre ai classici analoghi della somatostatina, si è dimostrata efficace la somministrazione di cabergolina72 _{e di}

27

Figura 4 Algoritmo diagnostico dell'acromegalia

3.1.9.

IPERCALCEMIA PARANEOPLASTICA

L’ipercalcemia che si verifica in pazienti affetti da patologie oncologiche può essere dovuta a due principali meccanismi:

• metastasi osteolitiche, le citochine rilasciate localmente determinano riassorbimento osseo e aumento della calcemia

• produzione e immissione in circolo da parte del tumore di PTH, PTHrp o vitamina D; tutte sostanze biologicamente attive sul metabolismo del calcio74

Il secondo meccanismo è quello che determina l’instaurarsi di una sindrome paraneoplastica caratterizzata da ipercalcemia.

La diagnosi differenziale delle ipercalcemie è molto ampia ed è un aspetto fondamentale dell’iter diagnostico, poiché garantisce il corretto inquadramento e l’adeguata gestione terapeutica del paziente. Le principali forme da escludere sono l’iperparatiroidismo

28

primitivo e secondario, le malattie granulomatose croniche, l’ipertiroidismo e l’assunzione di alcuni farmaci (diuretici tiazidici, sali di litio)75_.

Quando non sia possibile la rimozione della causa dell’ipercalcemia, è comunque necessario tenere sotto controllo il livello del calcio libero nel sangue, per evitare le gravi conseguenze neurologiche e cardiovascolari che potrebbero derivare dal suo eccesso.

3.1.10.

SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH

I principali tumori di origine neuroendocrina in grado di secernere ADH sono i carcinomi polmonari a piccole cellule, anche se raramente altri tipi di NET possono essere causa dell’eccesso di ormone antidiuretico76_.

L’attività dell’ADH determina ritenzione idrica e produzione di urine concentrate, con conseguente diluizione plasmatica e iponatremia. Di solito la sintomatologia insorge lentamente e corrisponde quindi a quella dell’iponatremia cronica (Tabella 8).

SINTOMI DI IPONATREMIA CRONICA Debolezza Nausea Vertigini Letargia Confusione Crampi muscolari

Tabella 8 Manifestazioni di iponatremia cronica

La terapia prevede la gestione dello squilibrio idroelettrolitico e, quando possibile, la chirurgia per rimuovere la massa neoplastica.

3.1.11.

SINDROMI PARANEOPLASTICHE NEUROLOGICHE

Tra le sindromi paraneoplastiche si possono ritrovare anche rare ma importanti forme che colpiscono il sistema nervoso, di cui possono colpire qualsiasi struttura. Sono più spesso

29

associate a NET di origine polmonare o al timoma e la loro patogenesi è solitamente di tipo autoimmune77_.

Alcune forme rilevanti sono78,79_:

• sindrome di Lambert-Eaton e Miastenia gravis80_{, caratterizzate da debolezza}

muscolare per l’interessamento della placca neuromuscolare a livello periferico • degenerazione cerebellare subacuta, caratterizzata da atassia, vertigini, nausea,

vomito e nistagmo81

• encefalite limbica, con crisi epilettiche, declino cognitivo, disturbi della memoria e allucinazioni82

30

4.

APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO POST-OPERATORIO,

DOPO DIAGNOSI INCIDENTALE DI TUMORE NEUROENDOCRINO

APPENDICOLARE

La diagnosi dei tumori neuroendocrini avviene nella maggioranza dei casi in maniera incidentale, nel corso di indagini svolte per altre motivazioni. Nel caso delle neoplasie a localizzazione appendicolare, la diagnosi viene stabilita quasi sempre solo al momento dell’esame istopatologico del pezzo operatorio rimosso in seguito ad un’appendicectomia, eseguita per una condizione clinica indicativa di appendicite acuta83,84 _{o per profilassi nel corso di interventi ginecologici}85_{. Quindi un vero e proprio}

iter diagnostico viene raramente seguito prima dell’intervento chirurgico, ma l’esecuzione di indagini strumentali e laboratoristiche, così come le informazioni ottenute dall’esame anatomopatologico, rimangono fondamentali per la stadiazione, la prognosi e il follow-up successivo.

4.1. ESAMI DI LABORATORIO

Con i test di laboratorio si possono dosare markers aspecifici di neoplasia neuroendocrina circolanti, i cui livelli ematici non sono strettamente correlati all’attività secretoria del tumore (Tabella 986_).

BIOMARKERS SPECIFICITA’

Cromogranina A, cromogranina B, pancreastatina Alta Polipeptide pancreatico, NSE, neurochinina, neurotensina Media

α-HCG, β-HCG Bassa

31

In particolare la cromogranina A è considerato il marker più accurato per la diagnosi di NET, ha valore prognostico ed è utilissimo nel follow-up per valutare la risposta alla terapia e l’eventuale recidiva. Bisogna fare attenzione perché i livelli di cromogranina A possono essere alterati dall’assunzione di inibitori di pompa protonica, che vanno quindi interrotti prima di eseguire l’esame 87_.

L’enolasi neurone specifica (NSE) è un altro marker aspecifico espresso principalmente dal carcinoma polmonare a piccole cellule, ma anche da NET del tratto gastroenterico. Sembrerebbe essere elevata anche nei casi di tumori scarsamente differenziati, situazioni in cui la Cromogranina A può essere nei limiti della norma, per cui l’associazione di entrambi i dosaggi sarebbe più accurata per la valutazione diagnostica88_{. Anche la NSE ha}

utilità nella valutazione della risposta alla terapia, in particolare quando vengono impiegati inibitori di mTOR89_.

Esiste poi la possibilità di valutare i markers specifici prodotti dai NET funzionanti, per la conferma diagnostica delle diverse sindromi endocrine sospettate, come descritto nella precedente sezione riguardante la presentazione clinica.

Molte di queste sostanze sono parzialmente sito specifiche, quindi possono dare indicazioni sulla probabile sede in cui è localizzato il tumore (Tabella 1086_).

SEDE BIOMARKERS SPECIFICITA’

Timo ACTH Media

Polmone ACTH, ADH, serotonina, 5-HIAA Media

Istamina, GRP, GHRH, VIP, PTHrp Bassa

Stomaco Istamina, gastrina Media

Grelina Bassa

Pancreas Gastrina, insulina, proinsulina, glucagone, somatostatina Alta Peptide C, neurotensina, VIP, PTHrp, calcitonina Bassa

32

Ileo Serotonina, 5-HIAA Alta

NKA, neuropeptide K, SP Media

Colon, retto Peptide YY, somatostatina Media

Tabella 10 Correlazione tra markers e localizzazione tumorale

4.2. ESAMI STRUMENTALI SPECIFICI

Gli esami di imaging sono fondamentali per la localizzazione della neoplasia e per lo studio della sua estensione, sia a livello locale che per la ricerca di eventuali metastasi linfonodali o a distanza.

4.2.1.

ENDOSCOPIA DEL TRATTO DIGESTIVO

Sia la porzione superiore che quella inferiore delle vie digestive sono facilmente studiabili con la tecnica endoscopica, in particolare si possono eseguire l’esofagogastroduodenoscopia (EGDS), che consente la visualizzazione del tratto enterico dalla bocca fino al duodeno, e la colonscopia, che permette di indagare le vie inferiori fino alla prima ansa ileale. Per quanto riguarda lo studio dell’intestino tenue è stata messa a punto una tecnica endoscopica che utilizza una videocapsula (VCE)90_.

La metodica endoscopica permette inoltre di eseguire biopsie mirate che spesso consentono di raggiungere la diagnosi.

Infine durante l’endoscopia è possibile condurre l’esame ecografico dall’interno del lume viscerale (ecoendoscopia), ciò permette l’identificazione di masse nello spessore della parete che non alterano la superficie mucosa, consente di analizzare la profondità d’infiltrazione tumorale e di studiare i linfonodi di drenaggio circostanti91_{. Queste}

proprietà rendono l’ecoendoscopia la tecnica adeguata a definire la possibilità di una rimozione endoscopica della neoplasia92_.

33

4.2.2.

DIAGNOSTICA RADIOLOGICA

Le tecniche radiologiche sono fondamentali per l’inquadramento diagnostico e per la stadiazione dei tumori neuroendocrini.

La metodica da utilizzare va stabilita in base al quadro clinico del paziente, comunque i tipi di esame più utili sono la TC multistrato e la risonanza magnetica. In particolare la TC risulta essere l’esame di prima scelta per l’identificazione e la stadiazione dei NET del sistema gastroenteropancreatico, mentre la risonanza magnetica è riservata ai casi in cui la TC non sia dirimente o per lo studio delle metastasi cerebrali e ossee. Entrambe le tecniche devono essere condotte senza e con mezzo di contrasto, questo consente anche la discriminazione tra neoplasie funzionanti, che si presentano solitamente come masse ipervascolari di piccole dimensioni, e tumori non funzionanti, spesso lesioni capsulate di dimensioni cospicue con un comportamento contrastografico eterogeneo93_.

L’ecografia transaddominale è una metodica molto utilizzata per la sua scarsa invasività, anche se non si tratta di un esame altamente sensibile e specifico. L’accuratezza diagnostica può essere migliorata eseguendo l’esame con la somministrazione di mezzo di contrasto (CEUS)94_.

Tutte queste metodiche possono essere utilizzate anche per lo studio delle metastasi epatiche, in casi selezionati l’utilizzo di risonanza magnetica con mezzo di contrasto epatospecifico può rivelarsi importante per aumentare l’accuratezza dell’esame95_.

4.2.3.

DIAGNOSTICA NUCLEARE

Le tecniche funzionali di medicina nucleare sfruttano peculiarità delle cellule neuroendocrine come la capacità di captare le amine, la sovraespressione di recettori per la somatostatina e le caratteristiche metaboliche, con l’obiettivo di identificare le neoplasie e di ottenere informazioni importanti per la stadiazione, la prognosi e la predizione di risposta alla terapia.

34

• scintigrafia con 111_{In-pentetreotide o Octreoscan}

Il radiofarmaco è un analogo della somatostatina in grado di legarsi al recettore ed essere internalizzato, in modo da permanere all’interno del citoplasma. Perché l’esame sia accurato e riproducibile è opportuno ottenere immagini tomografiche SPECT a 4, 24 e se necessario 48 ore dalla somministrazione del radiofarmaco. Fisiologicamente la molecola si distribuisce in numerosi tessuti in grado di esprimere il suo recettore, tra i quali fegato, milza, rene, ipofisi, tiroide, intestino e vescica97_{. Le immagini vanno adeguatamente valutate in relazione alla condizione}

clinica, ma solitamente aree di captazione superiore a quella del fegato sano sono considerate anomale, anche se fonte di falsi positivi possono essere le aree di flogosi o l’accumulo a livello della colecisti di radiofarmaco. Si può incorrere anche in falsi negativi per i limiti di risoluzione spaziale della metodica, per cui lesioni subcentimetriche sono difficilmente identificabili, oppure per somministrazioni troppo basse di radiofarmaco o ancora per la somministrazione di analoghi della somatostatina a scopo terapeutico precedentemente all’esecuzione dell’esame, che determinano un meccanismo di inibizione competitiva nei confronti dell’analogo radiomarcato.

• PET con 68_{Ga-peptidi analoghi della somatostatina}

E’ una tecnica messa a punto per ovviare alla scarsa risoluzione spaziale della scintigrafia, che utilizza diversi peptidi marcati con il 68_{Ga, un emettitore di}

positroni. I più frequentemente utilizzati sono 3: o DOTA-Tyr3-octreotide (DOTA-TOC) o DOTA-Tyr3-octreotate (DOTA-TATE) o DOTA-Nal3-octreotide (DOTA-NOC)

Non è stata osservata la superiorità di un composto rispetto agli altri, nonostante alcune sottili differenze di affinità recettoriale (sstr-2, sstr-3). La tecnica PET consente di eseguire l’esame in unica giornata e permette di evidenziare anche lesioni inferiori ai 10 mm, che possono essere meglio interpretate con

35

l’associazione della TC. Inoltre la possibilità di quantificare in maniera standardizzata le aree di captazione, tramite il parametro SUV (standardized uptake value), fornisce un ulteriore vantaggio in termini di gestione del paziente, rispetto all’Octreoscan. Le limitazioni per quanto riguarda i falsi positivi e negativi sono circa le stesse osservate per la scintigrafia, inoltre con questa tecnica bisogna tenere conto del frequente accumulo fisiologico di radiofarmaco a livello della testa pancreatica, per cui le captazioni in questa sede devono essere valutate attentamente98_.

• PET metaboliche

Si tratta di tecniche che impiegano come radiofarmaci i precursori di alcune amine legati ad isotopi radioattivi, che vengono captati e decarbossilati dalle cellule neuroendocrine, marcando in questo modo le cellule con un attivo metabolismo neuroendocrino. Le metodiche disponibili sono quelle che utilizzano:

o 18_{F-DOPA, che manifesta una buona sensibilità, soprattutto per i tumori a}

sede intestinale

o 11_{C-5-HTP, ottimale per le localizzazioni pancreatiche}99

Non sono esami convenzionali, ma vengono richiesti in alcuni casi quando le metodiche recettoriali siano risultate negative.

Si può infine utilizzare la classica PET con 18_{F-FDG, la cui funzione è più che altro}

prognostica, in quanto è stato osservato che un valore di SUV elevato correla negativamente con la sopravvivenza libera da progressione e con quella globale100_.

4.3. ESAME ANATOMOPATOLOGICO

La conferma istopatologica eseguita sul pezzo operatorio è imprescindibile per la diagnosi di neoplasia neuroendocrina ed inoltre fornisce informazioni essenziali per la stadiazione, il follow-up e la prognosi del paziente. L’esame viene condotto con l’obiettivo di identificare i parametri necessari per l’applicazione del sistema classificativo proposto

36

dalla WHO nel 2010 (Tabella 1). I dati fondamentali riguardano l’aspetto morfologico, il profilo immunoistochimico, il grading e lo staging della lesione tumorale.

4.3.1.

ASPETTO MORFOLOGICO

Le neoplasie neuroendocrine possiedono alcune caratteristiche istopatologiche comuni, che permettono una prima distinzione tra le neoplasie ben differenziate (neuroendocrine tumours, NET) e quelle scarsamente differenziate (neuroendocrine carcinomas, NEC). I NET sono solitamente masse ben delimitate che dal punto di vista microscopico sono costituite da cellule disposte secondo un pattern insulare (più frequente in neoplasie a sede ileale e appendicolare), trabecolare o ghiandolare che presentano un nucleo tondo, con cromatina a “sale e pepe” e privo di evidenti atipie. I NEC invece presentano spesso fenomeni degenerativi come necrosi ed emorragia, dal punto di vista microscopico possono essere divisi in forme a piccole cellule (citoplasma scarso, assenza di nucleoli) e forme a grandi cellule (grosso nucleo con evidenti nucleoli e atipie)101_.

I tumori a localizzazione appendicolare presentano spesso caratteristiche istologiche miste ghiandolari e neuroendocrine2_{. Si riscontrano frequentemente:}

• tumori carcinoidi tubulari, organizzati in strutture tubulari ma con espressione di markers neuroendocrini

• tumori carcinoidi goblet cell, costituiti da cellule ricche di mucina e con espressione di marcatori neuroendocrini limitata ad un sottogruppo cellulare. A sua volta può essere suddiviso in tre forme: tipica, “signet ring cells” e scarsamente differenziata. Il tumore goblet cell ha una prognosi decisamente peggiore delle forme neuroendocrine appendicolari semplici, infatti viene trattato come l’adenocarcinoma dell’appendice102_.

37

4.3.2.

IMMUNOISTOCHIMICA

La metodica immunoistochimica permette di analizzare l’espressione di vari marcatori da parte delle cellule tumorali, consentendo di definire la natura neuroendocrina delle cellule, la loro sede di origine e di predire la risposta a diversi tipi di terapie mediche. Inoltre si può identificare l’eventuale produzione ormonale, anche se questo dato non correla con l’effettiva presenza di una sindrome endocrina.

I marcatori aspecifici di origine neuroendocrina più specifici e sensibili sono sicuramente la sinaptofisina, una proteina ampiamente espressa dalle cellule neuroendocrine con probabile funzione nella trasmissione sinaptica, e la cromogranina A, una proteina implicata nella regolazione delle funzioni autocrine e paracrine103_{. Entrambe le molecole}

sono identificate sia nei tumori ben differenziati che in quelli scarsamente differenziati104_.

Altri marcatori cellulari aspecifici della differenziazione neuroendocrina sono l’enolasi neurone specifica (NSE), CD56 o N-CAM e i neurofilamenti. A volte le forme neoplastiche poco differenziate possono mostrare una ridotta espressione di marcatori neuroendocrini che determina difficoltà diagnostiche, in questo caso è molto importante l’espressione nucleare del fattore di crescita hASH1 e l’assenza di espressione delle citocheratine ad alto peso molecolare (CK1-5-10-14), che invece sono espresse dai carcinomi non neuroendocrini105_{. Le cellule dei NET esprimono anche le citocheratine AE1/AE3 e CAM}

5.2, markers estremamente aspecifici di differenziazione epiteliale.

Quando si riscontra un NET a primitività occulta, si può ricercare la presenza di marcatori selettivamente espressi da alcuni tipi cellulari (Tabella 11106,107_{), evidenziando così}

l’origine delle cellule tumorali. Non garantiscono affidabilità ottimale, per cui è necessario integrare i risultati in un consulto multidisciplinare.

MARKER SITO D’ORIGINE

TTF-1 Polmone

CDX-2 Intestino, colon-retto

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PAX-8, Isl-1 Pancreas

Tabella 11 Markers utilizzati per identificare il sito d'origine dei NET

Per quanto riguarda la valutazione di fattori predittivi di risposta alla terapia, l’elemento più importante è la ricerca dell’espressione dei recettori della somatostatina, in particolare i tipi 2-3-5 che sono i bersagli di octreotide e lanreotide. Si dovrebbero utilizzare dei sistemi di score che valutano la rilevanza clinica del pattern di espressione recettoriale108_.

Esistono infine altri markers identificabili all’immunoistochimica predittivi di risposta alla terapia:

• p-AKT, utile per valutare la possibilità di terapia con everolimus o altri farmaci inibitori del complesso mTOR109

• topoisomerasi II, per quanto riguarda la terapia con etoposide110

4.3.3.

GRADING

Il grading è un concetto che riflette l’attività proliferativa delle cellule tumorali ed è fondamentale per la classificazione delle neoplasie neuroendocrine in 3 gradi di differenziazione (Tabella 1). Si valuta grazie all’integrazione di due parametri:

• la conta del numero di mitosi visibili in 10 campi microscopici ad alto ingrandimento (HPF, minimo ingrandimento 40x)

• il valore di Ki-67, parametro che si misura all’immunoistochimica come percentuale di cellule risultate positive all’anticorpo MIB-1 su 2000, valutato nella regione di massima marcatura nucleare

Il grading ha un importante valore prognostico per i tumori neuroendocrini del tratto gastroenterico111_{, anche se per quelli a localizzazione appendicolare sembra avere una}

39

4.3.4.

STAGING

La stadiazione dei tumori neuroendocrini può seguire due diversi sistemi, quello pubblicato dalla UICC/AJCC e quello proposto dall’ENETS. Entrambi i sistemi si basano sui parametri TNM e utilizzano schemi specifici per le singole sedi, ma quello ENETS è limitato alle sole localizzazioni gastroenteropancreatiche. I due metodi sono spesso sovrapponibili, le uniche discrepanze riguardano le sedi pancreatiche e appendicolari, in particolare la definizione del parametro T (Tabella 12114_).

ENETS UICC/AJCC

T1 ≤1 cm con invasione della sottomucosa e della tonaca muscolare

a: ≤1 cm

b: >1 cm ma ≤2 cm T2 ≤2 cm e/o minima infiltrazione della

sottosierosa/mesoappendice

>2 cm ma ≤4 cm o invasione del cieco

T3 >2 cm e/o massiva infiltrazione della sottosierosa/mesoappendice

>4 cm o invasione dell’ileo

T4 Infiltrazione del peritoneo e/o delle strutture adiacenti

Infiltrazione del peritoneo e/o delle strutture adiacenti

Tabella 12 Differenze tra i sistemi di staging ENETS e UICC/AJCC in sede appendicolare

Lo stadio dei tumori neuroendocrini dell’appendice viene determinato dalla combinazione dei parametri T, N (0 assenza metastasi linfonodali, 1 presenza metastasi linfonodali locoregionali) e M (0 assenza di metastasi a distanza, 1 presenza di metastasi a distanza); le quattro categorie che si ottengono hanno importante valore prognostico (Tabella 13).

STADIO I T1 N0 M0

STADIO II T2, T3 N0 M0

40

Ogni T N1 M0

STADIO IV Ogni T Ogni N M1

Tabella 13 Suddivisione in stadi dei NET, secondo il sistema TNM

Non esistono studi che decretino la superiorità di uno dei due sistemi, per cui è importante riportarli entrambi sul referto anatomo-patologico o comunque registrare tutti i parametri necessari per l’applicazione di entrambi i metodi.

41

5.

TRATTAMENTO

5.1. TERAPIA CHIRURGICA

Come per molte altre patologie neoplastiche, il trattamento di scelta e l’unico potenzialmente in grado di portare a guarigione, è l’intervento chirurgico. Ovviamente, in presenza di tumori di ridotte dimensioni e allo stadio localizzato, si propende verso un trattamento conservativo che preservi il più possibile le strutture adiacenti alla sede intaccata dalla neoplasia. Nei casi in cui la neoplasia sia di dimensioni maggiori, abbia invaso le strutture limitrofe o determinato lo sviluppo di metastasi linfonodali, allora si ricorre ad un intervento maggiormente demolitivo.

5.1.1.

CHIRURGIA DELL’ APPENDICE E DEL COLON DESTRO

Le neoplasie che insorgono in sede appendicolare sono solitamente riscontrate incidentalmente, all’esame del pezzo operatorio rimosso durante appendicectomia eseguita per altre cause. La decisione di tornare eventualmente ad operare il paziente per estendere la resezione, dipende da fattori istologici e dal rischio di sviluppo di metastasi. Uno dei parametri fondamentali per stabilire il tipo di intervento adeguato è la dimensione del tumore, poiché correla con il rischio di diffusione a livello linfonodale e quindi con la prognosi. Per i NET <1 cm c’è un consenso unanime nel ritenere sufficiente l’appendicectomia, dato l’eccellente outcome a cui vanno incontro questi pazienti25_.

Per i NET di dimensione compresa tra 1 e 2 cm invece non è ancora chiaro quale sia la procedura adeguata, poiché esistono studi contrastanti al riguardo. Alcuni riportano un rischio di metastasi linfonodali molto basso in questa categoria di pazienti115_{, altri studi}

evidenziano tassi decisamente più alti116 _{per cui è necessario ricorrere ad altri}

parametri102,117 _{per stabilire la miglior strategia terapeutica:}

42 • margini di resezione positivi

• elevata attività proliferativa (G2) • invasione vascolare31

• istologia mista (epiteliale/neuroendocrino)

Quando questi parametri risultino positivi, l’intervento da eseguire sarebbe una emicolectomia destra, con rimozione dei linfonodi satelliti. Non tutti sono però in accordo con questa indicazione, poiché ci sono studi che non evidenziano differenze di sopravvivenza nei pazienti con tumori di dimensione compresa tra 1 e 2 cm, trattati con semplice appendicectomia o con emicolectomia destra e linfoadenectomia locoregionale118_.

Per i tumori di dimensione superiore a 2 cm il trattamento più adeguato è l’emicolectomia destra con linfoadenectomia locoregionale.

Nel caso in cui la neoplasia sia localizzata alla base dell’appendice con coinvolgimento del cieco, c’è indicazione almeno alla resezione parziale del cieco per evitare di lasciare malattia residua in sede. Indicazioni assolute al reintervento sono la presenza di linfonodi positivi e la rottura del tumore119_.

Nei pazienti pediatrici la chirurgia tende ad essere più conservativa e alcuni studi suggeriscono l’adeguatezza dell’appendicectomia semplice anche in presenza di tumori maggiori di 2 cm o con invasione locale27_.

Il trattamento delle forme miste, come il carcinoide goblet cell, è dibattuto, ma avendo una prognosi più sfavorevole120 _{è consigliabile eseguire un intervento di emicolectomia}

destra quando possibile. Inoltre vista l’elevata incidenza di diffusione intraperitoneale con metastasi in sede ovarica può essere utile l’ovariectomia profilattica, soprattutto nelle donne in post-menopausa121_{, oppure una chirurgia citoriduttiva quando è presente}

carcinosi peritoneale diffusa.

Quando il tumore si presenta in stadio metastatico, la chirurgia può comunque avere un ruolo, per la resezione di metastasi localizzate al fegato122_{. Spesso in questi casi però è}

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necessario combinare la terapia chirurgica con tecniche radiointerventistiche123 _(TACE,

TARE, ablazione con radiofrequenze, crioablazione), oppure ricorrere al trapianto di fegato utilizzando un approccio multimodale124,125_.

5.2. TERAPIA MEDICA

La terapia medica per il trattamento dei tumori neuroendocrini è riservata alle situazioni in cui la malattia è considerata non resecabile oppure viene impiegata per il controllo sintomatologico, preoperatorio o dopo la chirurgia nel caso di recidiva di malattia.

5.2.1.

TRATTAMENTO SINTOMATOLOGICO

I farmaci utilizzati per il controllo dei sintomi dovuti alla secrezione ormonale sono gli analoghi non marcati della somatostatina, in particolare octreotide e lanreotide126_.

Vengono somministrati per via sottocutanea o intramuscolare, in formulazioni a lento rilascio che permettono di eseguire l’iniezione una volta al mese.

Queste molecole si legano ai loro recettori, espressi dalla maggior parte delle cellule neoplastiche neuroendocrine, determinando una riduzione della produzione ormonale, ma anche una inibizione della progressione tumorale. Quindi possono avere anche un ruolo nel controllo dei tumori non secernenti, acquisendo il significato di trattamento oncologico127,128_.

5.2.2.

TRATTAMENTO ONCOLOGICO

Le terapie con farmaci puramente antitumorali vengono impiegate in pazienti con malattia in fase avanzata o con neoplasie scarsamente differenziate. Possiamo distinguere diverse categorie di terapia oncologica:

• citotossica, gli agenti più utilizzati sono gli antimetaboliti (capecitabina), gli alchilanti (dacarbazina, temozolomide) e i derivati del platino