LA DIETA LOW-FODMAP

Cosa sono i FODMAP?

I carboidrati sono assunti attraverso una vasta gamma di cibi regolarmente consumati, tra cui i grani come il frumento e la segale, verdura, frutta e legumi. I carboidrati sono classificati secondo il grado di polimerizzazione (numero di molecole che li compongono) e il tipo di legame esistente tra le unità (α o β); tali legami sono importanti per la struttura e/o la digeribilità (222). Digeribilità e successivo assorbimento nell'intestino tenue sono processi fondamentali; quasi tutti i carboidrati a corta catena vengono facilmente fermentati dai batteri intestinali e alcuni hanno effetti prebiotici, ciò ha portato alla loro ipotesi nutraceutica come additivi alimentari (223). Carboidrati a corta catena (fino a 10 unità di zuccheri) variano nella loro digeribilità e dunque nel successivo assorbimento: quelli scarsamente assorbiti esercitano effetto osmotico a livello del lume dell'intestino tenue incrementando il volume d'acqua, inoltre vengono rapidamente fermentati dai batteri presenti nel colon con conseguente produzione di gas. Questi due effetti da soli possono essere ricondotti

all'insorgenza di sintomi gastrointestinali a seguito dell'ingestione di quantità moderate degli alimenti che ne sono ricchi, come conseguenza della distensione luminale nei pazienti con ipersensibilità viscerale.

L'acronimo, “FODMAP” (Fermentable Oligo-, Di-, Mono- saccharides And Polyols), è stato coniato per descrivere un gruppo precedentemente non associato di carboidrati a corta catena e alcoli (polioli) (224). Essi comprendono monosaccaridi (fruttosio), disaccaridi (lattosio), frutto- e galatto-oligosaccaridi (fruttani e galattani) e polioli (come sorbitolo, mannitolo, xilitolo e maltitolo), i quali presentano tutti tre proprietà funzionali:

 Scarso assorbimento nell'intestino tenue: il debole assorbimento si verifica a causa di meccanismi di trasporto lenti e poco efficienti attraverso l'epitelio (fruttosio), ridotta attività di idrolasi dell'orletto a spazzola (lattosio), mancanza di idrolasi (fruttani, galattani) o eccessiva dimensione delle molecole per la diffusione semplice (polioli).

 Ridotta dimensione molecolare, di conseguenza capacità di essere osmoticamente attive: Tale effetto è stato dimostrato anche con un FODMAP di sintesi quale il lattulosio, che esercita un effetto lassativo se somministrato in dose sufficiente aumentando la quantità dei liquidi nel lume e successivamente influenzando la motilità intestinale (225).

 Rapida fermetabilità da parte dei batteri: la rapidità della fermentazione da parte della microflora è dettata dalla lunghezza della catena del carboidrato; gli oligosaccaridi e i monosaccaridi sono fermentati molto rapidamente rispetto ai polisaccaridi (226).

Meccanismi fisiologici di digestione e assorbimento dei FODMAPs

Ripercorriamo nel dettaglio i processi di digestione e assorbimento di tutti i carboidrati a corta catena appartenenti al gruppo dei FODMAPs:

Monosaccaride: fruttosio

I sistemi di trasporto coinvolgono i trasportatori GLUT2 e GLUT5. GLUT5 è una proteina transmembrana specifica per il fruttosio, localizzata nella membrana degli enterociti del digiuno (227). Utilizza la diffusione facilitata mediata da un carrier per spostare il fruttosio nella cellula epiteliale, ma la sua capacità è bassa. GLUT2 è invece dotato di alta capacità, e viene successivamente utilizzato per spostare il fruttosio dalla cellula epiteliale alla circolazione portale. GLUT2 è adibito anche all'assorbimento di glucosio e galattosio. In

inserirsi nella membrana apicale fornendo un percorso addizionale e ad alta capacità per l'assorbimento di fruttosio (228). Il ruolo di altri trasportatori coinvolti nell'assorbimento di fruttosio, recentemente identificati dal sequenziamento del genoma umano, è incerto. In modelli di cavie il fruttosio e il glucosio vengono assorbiti tramite GLUT12. Tuttavia, in presenza di GLUT8, questo trasporto appare ridotto (229). I trasportatori GLUT7 mostrano la maggior somiglianza strutturale a GLUT5 e hanno un'alta affinità per il fruttosio, ma la scarsa capacità del monosaccaride di essere assorbito tramite questi trasportatori mette in dubbio la loro importanza quantitativa (230). Anche se GLUT11 è in grado di trasportare sia il fruttosio che il glucosio, il grado di assorbimento del primo varia a seconda del contesto (231): quando il fruttosio è presente in eccesso di glucosio (definito in tal caso «fruttosio libero»), il fruttosio è orientato verso vie di assorbimento ridotte. Le molecole di fruttosio sono probabilmente destinate in questa situazione a persistere più a lungo nel lume dell'intestino tenue, esercitando così i loro effetti osmotici per gran parte della sua lunghezza; tale fenomeno è presente con o senza la condizione di malassorbimento di fruttosio. L'ingestione di fruttosio in 16 adulti sani ha mostrato provocare distensione dell'intestino tenue aumentando il suo contenuto di acqua luminale (visualizzato via RM), sia in presenza di ridotto assorbimento, sia quando l'assorbimento risulta adeguato (232). Nello stesso studio l'inulina (fruttano a catena più lunga) non incrementava il contenuto d'acqua intestinale in virtù del suo minimo effetto osmotico, tuttavia aumentava la produzione di gas colico a causa del malassorbimento e della conseguente fermentazione da parte della microflora (232). Questo studio rappresenta una buona esemplificazione del fatto che diversi sottogruppi FODMAP hanno effetti sovrapponibili ma eterogenei sul tratto gastrointestinale. Il breath test all'idrogeno è utilizzato nella pratica clinica per identificare i soggetti che malassorbono il fruttosio. Il fruttosio che si sottrae all'assorbimento nell'intestino tenue giunge al cieco, dove viene rapidamente fermentato dalla microflora con successivo rilascio di idrogeno nella grande maggioranza dei soggetti. La quantità di fruttosio non assorbito dipenderà da tre fattori fisiologici principali:

 La quantità di fruttosio libero ingerito: dal momento che il fruttosio libero viene assorbito in gran parte attraverso meccanismi mediati da trasportatori a bassa capacità, maggiore è il carico, più probabilmente si verificherà il malassorbimento (233).

 La capacità del piccolo intestino di assorbire il fruttosio: l'espressione relativa di GLUT5 e forse GLUT2 potrebbe spiegare perché il malassorbimento di fruttosio è stato descritto come un fenomeno fisiologico normale, con una frequenza simile a quella osservata nei pazienti con disturbi gastrointestinali funzionali (234,235) .

che l'assorbimento del fruttosio libero è lento, è presumibile che il suo malassorbimento sia più probabile se l'intervallo di tempo che intercorre tra l'ingestione e la sua esposizione alla flora microbica è breve. Infatti, l'ingestione del fruttosio induce lo svuotamento gastrico in modo superiore rispetto al lattulosio (236) e l'aumento di idrogeno nel respiro si verifica sia prima di quello del lattulosio che a seguito di esso (234). Inoltre, il tempo del primo incremento dopo il lattulosio è risultato inversamente correlato alla prevalenza del malassorbimento del fruttosio. Allo stesso modo, se è presente una sovracrescita batterica nel piccolo intestino (SIBO), il malassorbimento del fruttosio si presenta con maggiore probabilità (237).

Disaccaride: lattosio

Il lattosio richiede l'idrolisi da parte dell'enzima - lattasi - presente sull'orletto a spazzola nei due monosaccaridi costituenti (glucosio e galattosio) successivamente assorbiti (238). Il lattosio è presente nei prodotti lattiero-caseari e si trova in maggiore concentrazione in latte e yogurt. Dopo lo svezzamento circa il 65-75% della popolazione umana riduce l'espressione della lattasi (239). Il malassorbimento del lattosio, noto anche come ipolattasi o deficit di lattasi, è definito come attività della lattasi dell'orletto a spazzola notevolmente ridotta rispetto all'attività osservata nei neonati. È più diffusa in Asia, Sud America e Africa (240). Anche il malassorbimento del lattosio può essere misurato tramite il breath test all'idrogeno. In uno studio australiano su pazienti caucasici, il malassorbimento del lattosio era prevalente nella malattia infiammatoria intestinale (MICI) nel 40-42% dei casi, dimostrando che lo stato di malattia può influire sulla sua prevalenza (234). Se il malassorbimento al lattosio provoca anche sintomi gastrointestinali, viene definito "intolleranza al lattosio". Pertanto, la diagnosi di intolleranza al lattosio è basata sul riconoscimento dei sintomi a seguito dell'ingestione di lattosio. Determinare la dose di lattosio che le persone con intolleranza al lattosio possono tollerare è fondamentale per la comprendere le implicazioni sulla salute (241). La maggior parte delle persone con intolleranza al lattosio può ingerire 12-15 g di lattosio senza sintomi. Un pasto medio a base di latticini contiene 12 g di lattosio (242), pertanto anche quelli con intolleranza al lattosio possono rimanere asintomatici quando ingeriscono piccole quantità di lattosio. Tuttavia, è importante notare che poiché i FODMAP hanno un effetto additivo, questa quantità è rilevante solo nei pasti in cui il lattosio è l'unica fonte elevata di FODMAP. Le principali strategie di trattamento disponibili per l'intolleranza al lattosio sono la completa

per via orale al momento del pasto contenente lattosio. L'aumento della domanda ha implicato lo sviluppo di vari prodotti lattiero-caseari con ridotta concentrazione di lattosio, compresi latte senza lattosio, yogurt, formaggi, burro. Gli integratori enzimatici in forma di compresse sono facilmente reperibili. Numerosi studi hanno valutato il loro utilizzo nell'alleviare i sintomi gastrointestinali con risultati misti nel successo (243-245).

Oligosaccaridi: fruttani e GOS

L'uomo non è in grado di idrolizzare gli oligosaccaridi a causa della mancanza di enzimi specifici nell'intestino tenue. Di conseguenza, gli oligosaccaridi non digeriti continuano a percorrere il tratto gastrointestinale come tali fino a raggiungere l'intestino crasso, dove sono disponibili per la fermentazione da parte della microflora con produzione di gas e acidi grassi a catena corta (246). La formazione di gas addizionale conduce quindi ai sintomi come flatulenza, gonfiore e disagio addominale. Gli acidi grassi a catena corta prodotti hanno un effetto positivo promuovendo la salute della mucosa intestinale (247), proteggendo potenzialmente dal cancro del colon-retto (248) e migliorando il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi (249,250), ma possono anche promuovere la peristalsi (251). I fruttani e i GOS soddisfano i criteri per la definizione di "prebiotici" grazie alla loro capacità di stimolare selettivamente la crescita e l'attività dei batteri del colon, in particolare Bifidobatteri e Lactobacilli (246), differentemente dalla maggior parte degli altri substrati fermentabili, come i polisaccaridi non amidacei (252). I GOS sono più abbondanti nei legumi, nelle noci e nei prodotti di soia. I legumi sono stati associati a numerosi benefici per la salute grazie al loro elevato contenuto di fibre e proteine vegetali, inclusa la riduzione del rischio di malattie cardiache e renali, il basso indice glicemico, l'aumento della sazietà e la prevenzione del cancro. In virtù dei benefici legati ai legumi, le linee guida nazionali dietetiche raccomandano ad oggi il consumo di legumi più volte alla settimana (253). Tuttavia, i sintomi associati al consumo di questi alimenti ricchi in GOS possono causare una riduzione dell'assunzione (254).

I fruttani sono polimeri lineari o ramificati di fruttosio con una singola unità D-glucosio non riducente terminale (222-224, 255,256). Sono naturalmente presenti nella dieta come carboidrati in un'ampia varietà di verdure, tra cui cipolle, aglio e carciofi, nella frutta come la banana e in alcuni cereali (257,258). Il grano è una delle principali fonti di fruttani nella dieta e contiene dall'1 al 4% di fruttani (259). Fruttani a catena lunga con grado di polimerizzazione

ai fruttani troviamo i fruttoligosaccaridi (FOS), sempre più frequentemente aggiunti agli alimenti per i loro supposti effetti prebiotici. Poiché l'intestino non presenta idrolasi capaci di rompere i legami fruttosio-fruttosio, e poiché i fruttani non possono essere trasportati come tali attraverso l'epitelio, non vengono assorbiti. La conferma è dimostrata dal fatto che il 34- 90% dei fruttani ingeriti può essere recuperato dall'emissione di materiale intestinale dei pazienti ileo-stomizzati (261-265). Il grado di polimerizzazione modifica gli effetti fisiologici dei fruttani attraverso due modi: in primo luogo, più grandi sono le molecole, più basso è l'effetto osmotico. Quindi, i fruttani a catena più lunga non aumentano il contenuto di acqua luminale dell'intestino tenue, che sarà aumentato poi nel corso del successivo transito nel colon. Ciò accelererà il passaggio nell'intestino tenue, inducendo potenzialmente una riduzione dell'assorbimento del fruttosio libero e dei polioli (266). In secondo luogo, alcuni esperimenti mostrano che la velocità con cui si verifica la fermentazione dei fruttani è legata alla lunghezza della catena in modo inversamente proporzionale (266); pertanto l'effetto osmotico dei fruttani a catena corta, unito alla loro fermentazione più rapida e alla conseguente liberazione di gas, creerà una maggiore distensione del lume nel colon prossimale, a confronto con la più lenta fermentazione associata all'assunzione delle sole inuline. I benefici per la salute associati ai fruttani includono la riduzione del rischio di cancro del colon-retto (267), la stimolazione del sistema immunitario gastrointestinale, il mantenimento dell'integrità della barriera della mucosa intestinale (268), l'aumento della consistenza delle feci e la prevenzione della stipsi (269).

Polioli

Esistono diversi tipi di polioli nella dieta tra cui sorbitolo, mannitolo, lattitolo, xilitolo, eritritolo, maltitolo e isomalto. Il sorbitolo e il mannitolo sono quelli presenti nella maggior parte degli alimenti, sia naturalmente come tali che aggiunti come dolcificanti in prodotti a basso contenuto calorico (270). Chimicamente sono isomeri a sei atomi di carbonio simili nel peso e nella dimensione, ma differiscono nell'orientamento di uno dei gruppi idrossilici. Il sorbitolo si trova più frequentemente nella frutta (ad esempio mela, pera e pesca bianca) ed è comunemente è associato a fruttosio libero. Al contrario, il mannitolo tende ad essere più frequente nelle verdure (ad esempio cavolfiore e funghi) e raramente si trova in associazione con il fruttosio libero (271). Quando presenti in forma di dolcificanti artificiali sono identificati in etichetta come additivi dai seguenti numeri: sorbitolo (E420), xilitolo (E967),

anche come lassativo; nei prodotti il cui contenuto di polioli è elevato, come nella confetteria sugar-free, è obbligatoria la dichiarazione in etichetta:"i polioli utilizzati come dolcificante artificiale possono avere effetto lassativo". I polioli non sono associati a trasportatori attivi nell'intestino tenue, pertanto sono probabilmente assorbiti per diffusione passiva. Il tasso di assorbimento è correlato a tre fattori: innanzitutto, la diffusione si verifica attraverso i pori presenti nell'epitelio e ciò avviene in funzione della quantità di molecole (265). Per esempio l'eritritolo, poliolo a 4 atomi di carbonio, è ben assorbito nel digiuno, contrariamente al mannitolo (a 6 atomi di carbonio) (272). Secondariamente, il tasso di assorbimento dipende in gran parte dalla dimensione molecolare, in relazione alla dimensione dei pori presenti lungo l'intestino tenue. Poiché la dimensione dei pori si fa maggiore nel tratto prossimale, l'eritritolo è assorbito meno efficacemente nell'ileo (273); la rapidità del transito attraverso il digiuno influirà pertanto sul grado di assorbimento. Infine, la dimensione dei pori è influenzata dalle patologie della mucosa: nella celiachia la per esempio si riduce e ciò spiega lo scarso assorbimento dell'eritritolo. Molti polioli sembrano essere assorbiti attraverso l'epitelio dell'intestino tenue per diffusione passiva (274), pertanto il processo sarà molto lento. Come il fruttosio, possono esercitare un effetto osmotico aumentando il contenuto di acqua nel lume. Alcuni dei polioli ingeriti possono giungere come tali al colon agendo da substrati per la fermentazione batterica.

A seguito dei meccanismi di assorbimento illustrati in precedenza, appare logico comprendere che la percentuale di polioli non assorbita varia tra diversi individui e in uno stesso individuo, in base alla dose ingerita e alla velocità di transito lungo l'intestino. Di conseguenza gli studi eseguiti sull'assorbimento di sorbitolo e mannitolo hanno dato notevoli variazioni interindividuali. Uno studio che ha incluso 21 soggetti sani e 20 con IBS ha valutato l'assorbimento di 10 g di sorbitolo, mannitolo e glucosio (molecola controllo) (270). Le percentuali di assorbimento completo di sorbitolo sono risultate simili negli IBS (40%) e nei soggetti sani (33%). Tuttavia, l'assunzione completa del mannitolo è risultata significativamente più frequente nei pazienti con IBS (80%) rispetto ai controlli sani (43%, p=0.02). Il prolungato tempo di transito intestinale dei pazienti con IBS potrebbe spiegare il motivo del maggior assorbimento di mannitolo.

Cos'è la low-FODMAP diet e perché nasce

della rapida fermentazione. La dieta low-FODMAP è stata progettata per ridurre tutti i carboidrati fermentabili a corta catena scarsamente assorbiti al fine di ridurre al minimo tale risposta fisiologica, minimizzando così anche l'induzione dei sintomi. Ripercorriamo in breve la successione di eventi che ha portato alla nascita e allo sviluppo di questo strumento terapeutico.

Nel 2006 uno studio retrospettivo (275) ha evidenziato come la restrizione di fruttosio e fruttani in pazienti con IBS e con malassorbimento di fruttosio produca un miglioramento della sintomatologia intestinale nel 76% dei pazienti. In un successivo studio con pazienti i cui sintomi erano ben controllati da una dieta specifica per il malassorbimento di fruttosio, la somministrazione sia di fruttosio che di fruttani ha causato l'insorgenza di certi sintomi. Questo studio è stato il primo a fornire un supporto più concreto all'ipotesi che la riduzione dell'intake di fruttosio e fruttani era alla base del miglioramento dei sintomi con la dieta. C'erano tuttavia dubbi nella logica che tale restrizione dietetica sarebbe stata indirizzata solo ai pazienti con malassorbimento di fruttosio, dal momento che i fruttani sono indigeribili in tutti i soggetti che sperimentano la sintomatologia. È stato ipotizzato che la ragione del miglioramento fosse legata a un comune effetto fisiologico. Infatti, gli effetti addizionali di fruttosio, sorbitolo, fruttani e lattosio erano stati precedentemente documentati (276). Di conseguenza, l'insieme dei carboidrati a corta catena che sono scarsamente assorbibili o non digeribili nell'intestino tenue sono stati inclusi in un unico gruppo, in quanto tutti risultavano provocare effetti fisiologici simili. Fu inoltre ipotizzato che, se fossero stati limitati nel loro complesso, l'effetto sarebbe più affidabile e consistente. Una restrizione totale avrebbe permesso di individuare i soggetti sensibili all'effetto di distensione del lume intestinale (ipersensibilità viscerale). Pertanto anche lattosio, GOS e polioli sono stati aggiunti alla lista dei carboidrati da restringere. La creazione di un acronimo per descrivere questi carboidrati si è reso necessario in quanto non sussisteva alcun termine collettivo che includesse tutti questi differenti gruppi. Nel 2004 il gruppo della Monash University ha concordato il termine "Oligosaccaridi, disaccaridi, monosaccaridi e polioli fermentabili" ("FODMAP"). Lo step successivo fu quello di ottenere il riconoscimento a livello pubblico; ciò non fu così immediato, in quanto il fatto avrebbe preceduto la conclusione degli studi che utilizzavano la dieta “low-FODMAP”.

Caratteristiche e fonti di FODMAP comuni

F Fermentabili Dalla flora batterica O Oligosaccaridi Fruttani,

galottoligosaccaridi

Nessun assorbimento (no idrolisi nell'intestino tenue)

Frumento, orzo, segale, cipolla, porro, cipolla, aglio, scalogni, carciofi, barbabietole, finocchi, piselli, cicoria, pistacchi, legumi, lenticchie e ceci D Disaccaridi Lattosio ↓ Digestione, quindi ↓

assorbimento nel 10 - 95%

Latte, crema pasticcera, gelato e yogurt

M Monosaccaridi "Fruttosio libero" (fruttosio

in eccesso di glucosio)

Assorbimento attivo lento e scarso in ~ 1 su 3

Mele, pere, mango, ciliegie, anguria, asparagi, zucchero piselli in scatola, miele, sciroppo di glucosio-fruttosio A E P Polioli Sorbitolo, mannitolo, maltitolo e xilitolo Assorbimento passivo lento

Mele, pere, albicocche, ciliegie, nettarine, pesche, prugne,anguria, funghi, cavolfiore, confetteria sugar- free

FODMAP, oligosaccaridi fermentabili, disaccaridi, monosaccaridi e polioli.

Dati relativi alla composizione dei prodotti alimentari

La dieta low-FODMAP è costruita sulla base dell'ottenimento di dati precisi sulla composizione degli alimenti. Sono stati sviluppati più metodi per quantificare i vari sottogruppi FODMAP presenti naturalmente negli alimenti. La cromatografia HPLC può essere utilizzata per misurare il singolo esoso, il poliolo, il fruttano a catena più breve e il contenuto di GOS dei campioni alimentari (271). Per ottenere dati più accurati, il contenuto di fruttani è misurato utilizzando un metodo di idrolisi enzimatica tramite un kit disponibile in commercio (277). L'applicazione di queste metodologie a una vasta gamma di cibi e bevande ha mostrato quanto le liste pubblicati in precedenza fossero inesatte. Ha anche evidenziato la difficoltà nella definizione della composizione poiché il contenuto di FODMAP varia a seconda di varietà, clima, stagione, marca, maturazione degli alimenti e metodo di cottura (271). La composizione dei FODMAP aggiornata è reperibile grazie ad un'applicazione

continua degli alimenti regolarmente aggiornata (278).

Applicazione della low-FODMAP diet

L'applicazione della dieta low FODMAP richiede un notevole sforzo sia da parte dell'operatore sanitario che del paziente. Un’inadeguata istruzione del paziente potrebbe comportare l'inefficacia del trattamento, l'inadeguatezza nutrizionale e una restrizione eccessiva (o insufficiente); i pazienti infatti tendono spesso a selezionare solo alcune parti della dieta e ignorano il resto, ciò comporterebbe il mancato raggiungimento degli obbiettivi che questa si pone. Essendo la dieta complessa è consigliabile che venga somministrata e spiegata al singolo paziente da un dietista esperto nel campo (275), in quanto i pazienti beneficiano di una spiegazione del meccanismo d'azione. La dieta prevede la riduzione, non la completa esclusione, dei FODMAP dalla dieta. Gli alimenti sono stati classificati in ad alto e a basso contenuto di FODMAP, pertanto la conoscenza dello stato FODMAP degli alimenti è un'importante fattore per l'educazione del paziente. Sono proposti alimenti a basso contenuto di FODMAP come alternative adatte agli alimenti ad alto contenuto di FODMAP; per esempio, piuttosto che limitare completamente la frutta, viene ridotta l'assunzione di frutta ad alto contenuto di FODMAP mentre viene incoraggiata l'assunzione di quella a basso contenuto di FODMAP. L'applicazione della low-FODMAP diet prevede due step: in primo luogo, tutti i cibi del gruppo high-FODMAP sono strettamente limitati per un periodo di 2-6 settimane (275,279,280). Spetta al paziente e all'operatore di determinare se la restrizione