LO STUDIO CLINICO

Scopo dello studio

Lo scopo del presente studio è stato quello di valutare l’efficacia di un approccio alimentare con una low-FODMAP diet confrontato con una dieta normocalorica (standard of care) in una popolazione di pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) in fase di remissione clinica sulla base di parametri bioumorali ma in assenza di un completo controllo dei sintomi.

Pazienti e metodi

Nel periodo compreso fra Aprile e Settembre 2017 sono stati arruolati prospetticamente ed in modo consecutivo, un gruppo di pazienti afferenti all’ambulatorio di malattie infiammatorie croniche intestinali dell’Università di Pisa, per il follow-up della loro condizione clinica di base.

I criteri di inclusione erano: pazienti affetti da malattia di Crohn (CD) o retto-colite ulcerosa (UC) in fase di remissione clinica dal punto di vista bioumorale (normalizzazione dei parametri di flogosi: VES, PCR, fibrinogeno, globuli bianchi, conta dei neutrofili) ma senza un completo controllo dei sintomi (presenza di dolore addominale, gonfiore, diarrea) non giustificati dalla presenza dei parametri bioumorali. I pazienti arruolati eseguivano comunque una terapia di base con mesalazina con o senza aggiunta di steroidi a bassa biodisponibilità sistemica).

Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato etico locale ed è stato realizzato in linea con la dichiarazione di Helsinki. Tutti i pazienti hanno sottoscritto un consenso informato prima dell’inizio dello studio.

Sono stati esclusi i pazienti con: storia di chirurgia intestinale, presenza di complicanze (ascesso addominale, fistole enteriche, emorragia intestinale), Mayo score maggiore di 5, presenza di manifestazioni sistemiche della malattia (irite, uveite, episclerite, sacroileite, eritema nodoso).

Durante la prima visita, sono stati raccolti dati clinici e anamnestici: peso corporeo, altezza, BMI, abitudini alimentari ed intake calorico nella giornata. A tutti i pazienti è stato somministrato un questionario strutturato sulla sintomatologia.

Questionari sintomatologici

Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad un questionario sintomatologico validato per quantificare l’impatto della sintomatologia a carico del tratto gastrointestinale inferiore mediante l’utilizzo di una scala VAS e di una scala Likert (297) che considerava la presenza dei sintomi: gonfiore addominale, dolore addominale, diarrea e dolore associato alla defecazione.

Inoltre tutti i pazienti sono stati sottoposti a questionario IBDQ (298). Il questionario era focalizzato sulla valutazione dei sintomi intestinali, sulla presenza di eventuali sintomi sistemici, della situazione inerente la qualità di vita ed infine quella inerente lo stato emozionale.

I questionari sono stati eseguiti al momento dell’arruolamento e dopo 6 settimane (range 6-8 settimane) dall’inizio del trattamento nutrizionale (sia dopo low-FODMAP diet che dopo standard of care diet) come descritto nello scopo dello studio.

Somministrazione della dieta e follow-up

I pazienti sono stati randomizzati casualmente all’assunzione di una dieta low-FODMAP che consisteva nell’osservazione di norme alimentari mirate ad eliminare una serie di alimenti ad alta concentrazione di oligosaccaridi, disaccaridi, monosaccaridi e polioli fermentabili. La suddivisione dei gruppi alimentari è stata direttamente da me compilata in accordo con le indicazioni e gli studi della Monash University (299). Nel gruppo di pazienti randomizzati alla dieta standard of care sono state date delle indicazioni sulla correttezza di seguire una standardizzazione sull’orario dei pasti e sulle porzioni senza al contempo modificare le abitudini.

Durante la fase dello studio tutti i pazienti sono stati invitati a presentarsi in ambulatorio settimanalmente per discutere con la dietista la presenza di eventuali difficoltà legate all’esecuzione della dieta. Tutti i pazienti sono stati poi invitati al termine delle 6-8 settimane ad eseguire la vista di conclusione durante la quale sono stati completati i questionari di valutazione della percezione dei sintomi ed il questionario IBDQ. Nella stessa occasione la dietista-nutrizionista valutava la compliance alla dieta.

Analisi statistica

I dati sono stati raccolti e analizzati utilizzando il software di statistica SPSS, versione 22 (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, IL, USA). Le variabili categoriche impiegate sono espresse in termini di proporzioni e frequenze, mentre le variabili continue, ove non diversamente specificato, sono espresse in termini di valore medio e deviazione standard. Poiché i dati non erano normalmente distribuiti, abbiamo eseguito il test non parametrico di Mann-Whitneyper la comparazione delle variabili continue ed il test esatto di Fisher per confrontare le variabili non-parametriche. Il t-test di Student è stato applicato per valutare la risposta sintomatologica eseguita sui questionari Likert e VAS. Un valore di p <0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Nella fase di arruolamento sono stati arruolati 30 pazienti affetti da IBD in fase di mantenimento. Complessivamente sono stati arruolati 15 maschi e 15 femmine. L’età media era di 45±15.8 anni. Sul totale di 30 pazienti 17 erano affetti da CU e 13 da MC. Il Mayo score medio della popolazione valutata era di 3.1±2.1. Il BMI medio era di 23.4±2.5. Si segnala un numero limitato sia di pazienti fumatori (4/30; 13.3%) che di abitudinari consumatori di alcol (6/30; 20%). Il questionario che valutava l’adesione ad un programma alimentare in linea ad i criteri della dieta mediterranea ha evidenziato che 11/30 (36.6%) pazienti presentavano uno score inferiore a 10 indicativo di una scarsa adesione alla dieta mediterranea.

Il valore di IBDQ totale di tutta la popolazione arruolata era di 157.4±36.9 e nei parziali possiamo sottolineare: IBD-q (disturbi intestinali) 50.6±11.1; IBD-Q (sintomi sistemici) 22.3±6.3; IBD-Q (sintomi emotivi) 57±15.4 ed infine IBD-Q (qualità di vita) 27.4±7.8.

Tutti i pazienti erano in fase di mantenimento con terapia a base di mesalazina (100%) e circa 7/30 (23.3%) avevano in aggiunta trattamento con steroidi a bassa biodisponibilità sistemica.

Dall’analisi dei pazienti suddivisi per le due classi di appartenenza casi (pazienti trattati con low-FODMAP diet, 10) e controlli (pazienti non trattati – standard of care diet, 20) non presentavano differenze dal punto di vista epidemiologico, caratteristiche fisiche, gravità di malattia ed impatto della malattia sui sintomi fisici, emozionali e sociali. Tutti i dettagli sono riportati in Tabella 1.

Tabella 1: confronto delle caratteristiche cliniche ed epidemiologiche nei due gruppi (trattati e non-trattati) CASI (10) CONTROLLI (20) p Rapporto maschi/femmine 4/6 11/9 0.699 Età (media±ds) 43.9±12.6 45.6±17.2 0.784 BMI (medio±ds) 23.2±2.1 23.6±1.9 0.516 Tipo IBD: - RCU - MC 6 4 11 9 0.999 IBDQ totale 142.6±35.8 164.8±35.2 0.118

IBDQ (sintomi intestinali) 49.2±9.6 52.9±11.1 0.430 IBDQ (sintomi sistemici) 21.7±6.5 22.7±6.2 0.684

IBDQ (emotivi) 49.3±15.7 60.9±18.7 0.103 IBDQ (sociali) 25.4±8.4 28.4±7.3 0.321 Trattamento - mesalazina - budesonide 10/10 (100%) 2/10 (20%) 20/20 (100%) 5/20 (25%) 0.999

Per quanto riguarda l’effetto della terapia con low-FODMAP diet abbiamo osservato un netto miglioramento della sintomatologia addominale nel gruppo di pazienti trattati con low- FODMAP diet rispetto a coloro che hanno fatto una dieta base ed in particolare per quanto attiene la sintomatologia addominale come dolore addominale (p<0.05), gonfiore addominale (p<0.05) e la presenza di diarrea (p<0.05). Tutti i dettagli sono riportati nella Tabella 2. Oltre a questo dato estremamente importante, anche la qualità di vita dei pazienti, esplorata con il questionario IBDQ (in particolare nella parte inerente la sfera emozionale e sociale) è stata osservato un miglioramento importante nei pazienti trattati con low-FODMAP diet rispetto alla dieta standard of care (p<0.05). Tutti i dettagli sono riportati in Tabella 3.

Tabella 2: confronto dell’efficacia della terapia nutrizionale con low-FODMAP diet nel controllo della

sintomatologia intestinale

Low-FODMAP diet Standard-of-care diet

PRE POST p PRE POST p

Dolore 6.7±2 3.3±1.9 0.001 4.8±2.9 4.3±2.2 0.542 Gonfiore 5.4±1.8 1.2±1.5 0.001 3.2±3.2 3±2.3 0.821 Diarrea 8.4±1.5 3.2±1.8 0.001 5.1±3.3 5.0±2.7 0.917

Tabella 3: confronto dell’efficacia della terapia nutrizionale con low-FODMAP diet nel controllo della

sintomatologia che impatta sulla qualità di vita (IBDQ)

Low-FODMAP diet Standard-of-care diet

IBDQ PRE POST p PRE POST p

Totale 142.6±35.8 83.5±23.7 <0.001 164.8±35.2 150.7±30 0.180 Intestinali 49.2±9.6 27.3±7.2 <0.001 52.9±11.1 49.6±11 0.351 Sistemici 21.7±6.5 19.2±7.2 0.425 22.7±6.2 20.1±5.2 0.917 Emotivi 49.3±15.7 23.3±9.7 0.001 60.9±18.7 55.7±12.4 0.159 Sociali 25.4±8.4 13.7±6.9 0.003 28.4±7.3 25.3±6.2 0.156

A seguito riportiamo l’andamento della sintomatologia registrato fra la fase pre- e post- terapia nutrizionale con low-FODMAP diet.

Figura 1: differenze dell’effetto della terapia nutrizionale (SoC vs low-FODMAP) per il controllo del sintomo

gonfiore

Figura 2: differenze dell’effetto della terapia nutrizionale (SoC vs low-FODMAP) per il controllo del sintomo

Figura 3: differenze dell’effetto della terapia nutrizionale (SoC vs low-FODMAP) per il controllo del sintomo

diarrea.

Discussione

Come riportato nello scopo dello studio, questa tesi ha voluto confrontare l’effetto di una dieta low-FODMAP con una standard of care (come controllo) nel tentativo di ridurre la presenza di sintomi intestinali nei pazienti affetti da IBD in fase di remissione clinica.

I risultati di questo studio, che per numerosità possiamo definire uno studio pilota, hanno dimostrato un netto vantaggio sia sul controllo dei sintomi intestinali (dolore e gonfiore addominale e diarrea) oltre che dei sintomi dello stato generale e della qualità di vita (soprattutto inerenti lo stato emozionale e lo stato sociale) in questi pazienti.

Alcuni studi osservazionali stanno sempre più frequentemente suggerendo l'efficacia della restrizione di alimenti FODMAP per ottenere benefici sui sintomi addominali funzionali, frequentemente presenti in pazienti con IBD in fase di mantenimento. In uno studio basato su interviste telefoniche, svolto in modo retrospettivo su 72 pazienti con IBD (52 malattia di Crohn, 20 colite ulcerosa) e sintomi di disturbi funzionali che hanno ricevuto una dieta a basso tenore di FODMAP, si è osservato un miglioramento nel 56% dei casi per la presenza di sintomi addominali, dolori addominali, gonfiore, flatulenza e diarrea (P <0.02) (300). Più di recente, Prince et al. (301) hanno condotto uno studio prospettico su 88 pazienti affetti da IBD che sono stati invitati a seguire una dieta a basso tenore di FODMAP per un minimo di 6 settimane previa valutazione nutrizionale. In questo lavoro gli Autori hanno osservato una significativa diminuzione nella gravità della maggior parte dei sintomi intestinali (P <0.001), nonché un significativo miglioramento della consistenza del bolo fecale (P = 0.002) e della

Simili risultati positivi sono stati riportati in pazienti sintomatici con IBD da un gruppo danese (302). Recentemente sono stati ottenuti ulteriori dati su uno studio pilota svolto su un piccolo gruppo di pazienti sottoposti precedentemente a colectomia (anastomosi ileorectale o

ileal-pouch) con dimostrazione di un vantaggio stabile sull’efficacia della riduzione

dell'apporto di FODMAP (303). Questo studio ha ottenuto risultati molto promettenti su questa tipologia di pazienti. Il punto debole di questo studio è stato l’assenza un gruppo di controllo e di conseguenza non è possibile quantificare l’effetto placebo in questo piccolo gruppo di pazienti.

Al momento questo approccio nutrizionale non sembra evocare la comparsa di problemi inerenti lo stato nutrizionale. Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti con IBD hanno una tendenza a sviluppare problemi di iponutrizione (304). Un recente lavoro del gruppo di Pisa utilizzando la low-FODMAP diet in pazienti affetti da IBS ha dimostrato la totale assenza di modificazioni del peso corporeo e dell’apporto di singoli alimenti dopo 8 settimane di terapia con low-FODMAP diet (305).

I limiti di questo studio sono soprattutto dovuti alla numerosità del campione. La sua principale forza sta nel fatto di aver abbattuto l’eventuale presenza di un effetto placebo in quanto, il gruppo di controllo è formato da un numero doppio di soggetti rispetto ai casi. Inoltre si vuole sottolineare come l’utilizzo di una dieta low-FODMAP potrebbe essere di grandissima utilità nei pazienti affetti da IBD in quanto sembra aiutare il clinico a comprendere quali sintomi, di tipo funzionale, possano essere gestiti semplicemente con un approccio dietetico nei pazienti con IBD in fase di remissione bioumorale ma non sintomatologica.

CONCLUSIONI

Per concludere questo lavoro di tesi ha dimostrato come la dieta low-FODMAP sia risultata veramente efficace nella gestione dei sintomi intestinali residui in pazienti affetti da IBD in remissione dal punto di vista bioumorale ma con un non completo controllo dei sintomi. Anche se questo dato necessita di essere valutato su casistiche più ampie la dieta low- FODMAP potrebbe essere suggerito come approccio nutrizionale almeno in una prima fase nei pazienti con IBD e presenza di alcuni sintomi intestinali residui. Inoltre ulteriori studi sulla fase di reintroduzione di alimenti high FODMAP potrebbe essere utile per rendere la dieta meno restrittiva possibile sulla scelta dei vari alimenti mantenendo un adeguato

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