Il primo PET scanner fu introdotto in commercio nel 1976: la sua diffusione fu all’inizio limitata a causa della necessità di avere un ciclotrone in situ, per la produzione dei costosi radioisotopi a breve emivita. La maggiore disponibilità sul territorio di radiofarmaci come il FDG e lo sviluppo di una rete regionale di distribuzione di radioisotopi hanno contribuito all’enorme diffusione di questa metodica diagnostica, da subito considerata come un promettente strumento per la stadiazione e la valutazione dei tumori. L’elevata accuratezza diagnostica e prognostica della PET con FDG in numerosi tipi di tumore, è risultata in diversi casi superiore alle metodiche di diagnostica per immagini tradizionali73. La principale limitazione della PET convenzionale è la sua scarsa definizione anatomica, ma la recente introduzione (2001) da parte di Townsend e la sua equipe74 di uno scanner “ibrido” in grado di fondere la PET con la TC (tomografia computerizzata) ha costituito un notevole passo avanti nel tentativo di ovviare a questo limite. Lo sviluppo di un primo prototipo combinante di PET e TC ha avuto inizio nel 199575; nel 1998 è stato poi introdotto all’università di Pittsburgh76, dove è stato utilizzato su circa 300 pazienti oncologici77. La nuova metodica è stata accolta con entusiasmo, soprattutto da chirurghi ed oncologi, mentre proprio i gli “addetti ai lavori” della diagnostica per immagini hanno inizialmente nutrito qualche perplessità, limitatamente a questioni di ordine pratico, in quanto, a seconda dei punti di vista, la PET/TC, per la sua stessa natura “ibrida”, può essere considerata sia un dispositivo di pertinenza medico-nucleare che un dispositivo di pertinenza radiologica.
Altre critiche sono state dettate dalla perplessità sull’efficienza della fusione hardware delle due metodiche, e sulla interpretazione e la lettura richieste dalla nuova tipologia di immagini ottenute.
Di fronte però agli incoraggianti risultati del già citato studio dell’Università di Pittsburgh79, in cui si dimostrava che la nuova integrazione PET/TC determinava un cambiamento di gestione del 30% dei pazienti, rispetto all’utilizzo della sola PET, inevitabile è stato la crescente richiesta dell’esame, insieme ad un’attenzione sempre maggiore nell’ambito medico scientifico, fino ad arrivare al “pubblico
plauso” nel 2000, quando l’americano Time Magazine conferì alla PET/TC l’ambito riconoscimento di “invenzione dell’anno”.78
Fondamentale è stato a quel punto la presentazione di modelli commerciali di PET/TC, sempre nel 2000, e le seguenti installazioni nei principale Centri di Medicina Nucleare nel 2001: a partire da questa data, la sostituzione della PET/TC rispetto alla sola PET ha seguito un andamento esponenziale, mai verificatosi nella storia della Diagnostica per Immagini, mentre iniziavano ad essere pubblicati i primi studi comparativi tra i risultati ottenuti dal sistema di scansione ibrido e i risultati delle due metodiche “madri”, rispettivamente PET e TC.
L’introduzione dell’ibrido PET/TC ha profondamente alterato la gestione del paziente oncologico, determinando un aumento notevole della detezione delle lesioni, della loro caratterizzazione e localizzazione. Gli ovvi vantaggi del sistema ibrido sono legati alla contemporanea localizzazione anatomica e cararatterizzazione funzionale del tumore, insieme alla riduzione del tempo d’acquisizione delle immagini fino al 50%, grazie alla correzione dell’attenuazione (TC)79.
In uno studio del 200380 effettuato su 204 pazienti oncologici, sono state comparate le immagini della PET rispetto a quelle ottenute con l’ibrido PET/TC, per valutare e quantificare il valore aggiunto di quest’ultima rispetto all’indagine “madre”. La combinazione PET/TC dava informazioni addizionali in 99 pazienti (49%) in 178 localizzazioni (30%), migliorando la caratterizzazione di lesioni precedentemente “equivoche”, determinandone l’aspetto benigno nel 10% dei casi e maligno nel 6%.Tutto ciò, risultava poi fondamentale nel management del paziente, che risultava così modificato in 28 pazienti(14%).
Per quanto riguarda l’uso della PET in pazienti affetti da carcinoma del colon, è stata riportata una maggiore accuratezza di questa metodica rispetto alla TC per la ristadiazione e valutazione della sospetta recidiva tumorale: la PET dimostrava una sensibilità maggiore per la diagnosi di malattia addominale extraepatica, per la valutazione della malattia secondaria a livello epatico, apportando informazioni indispensabili per l’eventuale resecabilità della stessa81. La PET con FDG senza la
possibilità di correlazione con la TC, soffre tuttavia di alcune limitazioni nella valutazione della cavità addominale: esiste infatti una captazione fisiologica da parte dell’intestino che solitamente è di tipo diffuso, ma talvolta è focale, e che può essere causa di una certa percentuale di falsi positivi82. Anche l’apparato urinario può essere confondente, particolarmente nel caso in cui si verifichi ritenzione focale negli ureteri di urina radioattiva, interpretabile come attività linfonodale: tale captazione, può essere però diminuita (se pur del tutto eliminata) con l’assunzione di diuretici o con l’idratazione.
Rispetto alla sola PET, la PET/TC nei pazienti con carcinoma del colon diminuisce il numero di lesioni di incerta localizzazione del 55%, ed il numero di lesioni ritenute dubbie del 50%.
L’impatto della PET/TC rispetto alla PET consiste in un miglioramento dell’accuratezza della stadiazione (dal 78% a 89%): sebbene non sia altissimo, questo aumento è clinicamente significativo83, proprio per le suddette implicazioni nella gestione del paziente: una più accurata stadiazione, comporta una più appropriata programmazione terapeutica, con risultati migliori in termini di prognosi.
Nello studio riportato in questa tesi, abbiamo analizzato una casistica di 71 pazienti affetti da tumore del colon-retto, afferiti al Centro Regionale di Medicina Nucleare di Pisa e sottoposti all’esame PET/TC in fase di ristadiazione e follow- up. La lettura degli esami è stata effettuata dai medici nucleari componenti lo staff del Reparto di Medicina Nucleare con comprovata esperienza nel campo. Le immagini PET sono state valutate sulla base dei valori di SUVmax delle aree di iperattività focale eventualmente evidenziate e la TC è stata di fondamentale aiuto per migliorarne la localizzazione anatomica e, soprattutto, per migliorarne la specificità. Infatti i dati della PET sono stati interpretati anche sulla base del riscontro di reperti clinicamente evidenti alla TC. Questo atteggiamento diagnostico giustifica l’assenza nella casistica riportata in questa tesi di PET positive in pazienti in fase di ristadiazione che presentavano un successivo follow- up negativo, libero da malattia. Allo stesso tempo la TC ha consentito di migliorare la sensibilità della PET aiutando il medico a meglio interpretare lesioni che altrimenti sarebbero risultate quanto meno dubbie (es: lesioni con iperattività
metabolica non particolarmente elevata) in quanto corrispondenti a chiari reperti TC.
Ristadiazione e follow-up, sono infatti le indicazioni principali6 per l’uso della PET con FDG nel tumore del colon-retto, proprio perchè è in questi casi che l’esame assume un valore integrativo e/o aggiuntivo rispetto alle tecniche di imaging convenzionale, sulla base anche dei valori elevati di marcatori riscontrati agli esami emato-chimici.
Nella casistica riportata nella presente tesi è stata osservata una buona correlazione tra i risultati della PET/TC con i valori del CEA. Soltanto in 15/62 pazienti (24%) è stata rilevata una discordanza nei risultati; degli 8 pazienti con PET/TC positiva/CEA negativo in 6 era disponibile un follow-up che risultava in tutti positivo per una ripresa di malattia; dei 7 con PET/TC negativa/ CEA positivo 4 avevano un follow-up negativo (nei restanti 3 non sono stati ottenute informazioni sufficienti). Questi risultati sono congruenti con quelli riportati in letteratura. Infatti, sebbene il CEA sia usato frequentemente nel follow-up postoperatorio, la sua sensibilità per la detezione precoce della recidiva è inferiore a quella desiderabile (59%, studio di Moertel84). Esso inoltre non è specifico per il carcinoma del colon-retto: anche condizioni non neoplastiche come il fumo o le patologie epatiche e gastrointestinali possono determinarne l’aumento.
Molti fattori influenzano la concentrazione ematica di CEA, incluso la localizzazione del tumore, il rapporto di vicinanza con i grossi vasi sanguigni, il tempo di accrescimento, l’accesso alla circolazione portale, la distribuzione del tumore, nonché i suoi margini. L’uso della PET come parte integrante del work- up diagnostico in pazienti con elevazione di CEA “sine materia”, in assenza cioè di immagini concordanti con la ripresa di malattia, è ormai validato85.
In un recentissimo studio di Sarikaya et al86 si analizza, al contrario, il ruolo svolto dalla PET/TC nell’analisi dei pazienti con sospetta recidiva ma CEA normale, dimostrando che anche in questo caso la PET può essere un valido aiuto nella diagnosi precoce di recidiva in quanto, per la serie di variabili sopracitate, solo il 25% dei pazienti presenta livelli anormali di CEA, anche quando segni di ripresa di malattia siano presenti da diversi mesi.
Nella casistica esaminata in questa tesi è emerso che il dosaggio del CEA è comunque importante nella rivalutazione del paziente con carcinoma del colon- retto soprattutto quando integrato alle informazioni delle metodiche di imaging. Infatti, di 20 pazienti che presentavano una TC positiva per ripresa di malattia (loco-regionale, linfonodale o a distanza) e CEA negativo, 14 (70%) sono risultati negativi alla PET e di questi uno soltanto, al momento attuale, presenta un follow- up positivo.
Per quanto concerne il sospetto di ripresa di malattia loco regionale, una meta- analisi ha dimostrato per la PET con FDG una sensibilità del 97% e una specificità del 76% nel riscontro di malattia ricorrente con localizzazione anatomica incerta e sospettata solo dall’aumento dei markers88-90.
La PET ha inoltre mostrato di essere utile nella differenziazione tra tessuto fibrotico cicatriziale e recidiva loco-regionale91. L’accuratezza della PET in questo caso è stata riportata al 95%, ed è appunto superiore alla TC- pelvica (65%)92, in quanto la TC non è molto accurata nella diagnosi precoce a causa della distorsione anatomica dovuta all’intervento chirurgico (similmente alla TC, la RM ha dei limiti riguardanti la differenziazione delle cicatrici fibrotiche della recidiva locale93).
Anche in questa situazione clinica alcuni studi hanno confrontato i risultati dello studio PET rispetto a quelli con PET/TC94riportando una sensibilità, specificità ed accuratezza rispettivamente per la PET del 80%, 69%, 75% e del 89%, 92% e 90%.per la PET/TC.
Un altro studio95 ha dimostrato la superiorità della PET /TC rispetto alla sola PET nel differenziare lesioni benigne da maligne (ciò dipende ovviamente dall’accumulo fisiologico di FDG, in mancanza di esatti riferimenti anatomici). Nella casistica riportata nel nostro studio la PET/TC ha evidenziato un maggior numero di sospette recidive loco-regionali (n=11) rispetto alla TC (n=6).
Anche se nella casistica riportata non ne sono stati riscontrati, sono possibili falsi positivi PET a livello intestinale soprattutto per la presenza di infezioni o processi infiammatori granulomatosi. E’ noto inoltre che un’aumentata captazione aspecifica di FDG si possa osservare anche nei siti bioptici, attorno ai tubi di
drenaggio e ai cateteri, nei siti di colostomia, spesso in associazione a coliti, ascessi, fistole, diverticoli o adenomi benigni53.
Per quanto riguarda la valutazione del parametro N, i linfonodi addominali metastatici da carcinoma del colon-retto tendono ad essere di minute dimensioni. La maggioranza dei linfonodi coinvolti sono infatti di dimensioni inferiori al centimetro, e questo giustificherebbe la relativamente bassa sensibilità della TC. La PET con FDG è in grado di rilevare alcuni di questi piccoli linfonodi: sebbene la specificità sia bassa, la sensibilità è abbastanza buona (88%)96
L’integrazione della PET /TC ha permesso di migliorare tale sensibilità definendo con maggiore accuratezza la correlazione anatomica delle lesioni ipercaptanti alla PET, diminuendo anche in questo caso la percentuale di falsi positivi.
Nalla nostra casistica è stata riscontrata una buona concordanza tra i risultati della TC e della PET/TC con una percentuale di positività più o meno equivalente.
Arulampalam et al.97 hanno riportato la sensibilità della PET e della TC nella detezione di metastasi epatiche rispettivamente come il 100% e il 45%. Anche nello studio di Ruers et al.98, si valuta l’impatto della sola PET con FDG nel paziente con recidiva da carcinoma del colon-retto e sospette metastasi, dimostrandone, quando aggiunta alle metodiche d’imaging convenzionali, un miglioramento della gestione, soprattutto da un punto di vista terapeutico.
E’ stato tuttavia riportato che la PET può non identificare lesioni di minime dimensioni a livello epatico, situazione in cui la sensibilità della TC risulta superiore99.
L’integrazione della PET con la TC ha contribuito a migliorare notevolmente la specificità dell’esame, soprattutto nel tessuto epatico cicatriziale o fibrotico, laddove sensibilità e specificità di TC e RMN si sono dimostrate relativamente basse100-101.
Anche dopo terapia ablativa con radiofrequenze, la PET è in grado di individuare le metastasi epatiche prima della TC102-103; tuttavia la correlazione con la TC è necessaria per un’appropriata localizzazione104. Inoltre, la TC potrebbe rilevare dei falsi positivi ai bordi della lesione a seguito dell’iperperfusione causata dalla
termoablazione a radiofrequenza, mentre la PET con FDG resta affidabile105. A questo riguardo sono presenti dati promettenti sull’impiego della RM con mezzi di contrasto contenente manganese per la rilevazione di metastasi epatiche e la caratterizzazione della natura di tali lesioni106..
Per la diagnosi di metastasi epatiche dopo epatectomia, per la PET/TC è stata dimostrata una sensibilità del 100% e una specificità dell’89%, mentre la TC con mezzo di contrasto ha una specificità del 50%.107.
Tutti questi dati suggeriscono come la PET con FDG costituisca un esame di fondamentale importanza nella valutazione del paziente con sospetto di metastasi epatiche, allo scopo di caratterizzare con accuratezza il coinvolgimento sistemico, epatico ed extraepatico, per la definizione di un intervento appropriato, e nel follow-up post-trattamento.
Infatti, sebbene la resezione chirurgica sia ancora considerata il gold standard nei pazienti con metastasi epatiche da tumore del colon-retto, le indicazioni all’intevento risentono tuttavia di alcune limitazioni: il tasso di resecabilità totale è considerato essere solo del 25% totale108.Non vi è infatti alcun beneficio in termini prognostici nel sottoporre un paziente ad epatectomia se dopo l’intervento vi sia persistenza di malattia residua109-110-111. Parametri importanti sarebbero il numero di metastasi epatiche, la loro distribuzione, la dimensione l’istotipo, le metastasi satelliti eventuali, il tempo di comparsa (se si tratta cioè di metastasi sincrone o metacrone), l’esistenza di malattia extraepatica, l’età, l’estensione del tumore primitivo e i livelli di CEA112-113-114-115-116-117. Riconoscere quali e quanti pazienti potrebbero beneficiare di un intervento a tale livello, è di fondamentale importanza per evitare il dispendio di risorse sanitarie e prezioso tempo per il paziente con malattia diffusa.
Nella nostra casistica la TC ha riscontrato lesioni epatiche con un sospetto di secondarismi in 14 pazienti mentre la PET/TC solo in 11. Tuttavia la concordanza tra i risultati non è risultata ottimale: solo 4 pazienti sono risultati positivi ad entrambe le metodiche per lesioni secondarie epatiche.
Sebbene non si possano trarre conclusioni definitive, in quanto il follow-up non è noto per diversi di questi pazienti, i dati disponibili sembrano indicare un più elevato valore predittivo positivo della PET/TC.
Poter ottenere con un solo esame una scansione totale di tutto il corpo, è un indiscusso vantaggio della PET/TC, la quale fornisce dunque informazioni anche riguardanti la presenza di malattia a livello extraepatico: tali informazioni costituiscono un punto di snodo fondamentale per la strategia terapeutica (e non da ultimo per la prognosi) di tali pazienti.
Lai ed altri autori 118 hanno dimostrato che il 29% dei pazienti con metastasi epatiche sarebbero in realtà inoperabili a causa del riscontro, tramite PET con FDG, di malattia extraepatica.
Nel carcinoma del colon-retto, la maggior parte delle metastasi extraepatiche sono a livello polmonare. Il rilevamento di tali metastasi è d’importanza fondamentale nel momento in cui sia ancora fattibile un intervento chirurgico, nell’eventualità di poter combinare l’intervento chirurgico a livello epatico con la resezione di un numero ristretto di lesioni polmonari119-120 .
Sia TC che PET hanno dimostrato una buona sensibilità nei confronti delle lesioni polmonari, ma la PET può essere di particolare aiuto nel discriminare lesioni benigne da maligne121.
La PET con FDG si è rivelata inoltre essere di maggior utilità nel rilevamento di altre metastasi a distanza extraepatiche, come ad esempio quelle a livello osseo122. Nelle metastasi extraepatiche non sospettate ma rilevate alla PET, tuttavia, l’esatta localizzazione può essere disagevole senza il corrispettivo anatomico fornito dall’integrazione PET/TC.
Nella casistica riportata nella presente tesi, con la PET/TC sono state identificate probabili metastasi polmonari in 11 pazienti a fronte del sospetto alla TC in 21 pazienti. L’assenza di ipermetabolismo significativo ed il follow-up disponibile in diversi pazienti suggeriscono l’utilità della PET/TC nella caratterizzazione di noduli polmonari subcentimetrici evidenziati alla TC di incerta natura patologica.
Uno studio di Bellomi et al.123ha confrontato le due metodiche, TC e PET/TC nella diagnosi di metastasi a livello polmonare, evidenziando una maggiore sensibilità un maggior valore predittivo positivo nella diagnosi di metastasi polmonari.
E’ stato possibile, infatti, correlare i risultati i del nostro studio con un follow-up a medio termine (3-6 mesi) per 54 pazienti sui 71 dello studio.
Laddove la PET/TC abbia dato esiti di positività, il follow-up ha dimostrato un valore predittivo positivo nel 100% dei casi (32 pazienti positivi alla PET/TC con presenza di malattia successivamente evidenziabile), mentre solo in 2 dei 22 casi refertati alla PET/TC come lesioni negative per presenza di malattia, il follow-up si è rivelato positivo). In uno di questi casi, tuttavia,è possibile verificare come vi sia stata una probabile interferenza da parte di valori glicemici al di sopra di quelli desiderabili (167 mg/dl).
Le considerazioni fino ad ora espresse, devono tuttavia tener conto delle limitazioni che ha il nostro studio: tra tutte, l’aver analizzato una casistica di fatto numericamente limitata. Inoltre, limitante appare la stessa natura retrospettiva dello studio, a causa della quale non è stato possibile acquisire dati clinici e di laboratorio omogenei per tutti i pazienti, ovvero, non tutti i pazienti avevano eseguito una TC torace e addome, e non a tutti pazienti era stato effettuato il dosaggio del CEA.
Tuttavia, non si può prescindere dai risultati dello studio riportato in questa tesi in linea con quelli presenti in letteratura. Attualmente, sebbene le indicazioni sull’uso della PET/TC nel management del paziente con carcinoma del colon sono riservate a pazienti con sospetto di ripresa di malattia basata su CEA e/o dati ottenuti con altre tecniche di imaging, è ipotizzabile che in un prossimo futuro questa metodica possa essere effettuata più regolarmente nel follow-up di questi pazienti, ovviamente di coloro che partono da uno stadio più avanzato o comunque più a rischio di sviluppare metastasi, data la buona accuratezza diagnostica dimostrata. Certamente, come per altre neoplasie, la PET/TC con
FDG costituisce al momento l’approccio che meglio di altri consente di valutare la risposta al trattamento chemioterapico.
L’introduzione dei tomografi PET/TC ha consentito di acquisire accanto alle immagini emissive anche immagini trasmissive, permettendo sia di ridurre il tempo complessivo di effettuazione dell’indagine (aumentando così sensibilmente la compliance del paziente), sia di ottenere in tempi rapidi ottimali immagini di fusione, che rendono più precisa la rapida localizzazione anatomica delle lesioni. Questo è vero particolarmente per il carcinoma del colon-retto,dove la PET/TC permette di migliorare la localizzazione e la corretta interpretazione delle lesioni con riduzione dei falsi positivi e dei falsi negativi e conseguente aumento dell’accuratezza diagnostica. Tale dato, non è assolutamente da sottovalutare, considerato il ruolo epidemiologico (in termini di incidenza, prevalenza e mortalità) e sanitario (in termine di costi) che tale neoplasia riveste.
Nel futuro è possibile ipotizzare uno scenario di reale diagnostica per immagini integrata che consentirà di eseguire in un'unica sessione diagnostica TC con m.d.c. e PET con FDG per integrare appieno i vantaggi e le informazioni ottenibili con le due modalità.
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