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La componente genetica alla base dell’ictus genetico rappresenta senz’altro un importante fattore etiopatogenetico. Studi eseguiti su gemelli suggeriscono che l’ictus sia molto più comune nei monozigoti rispetto ai gemelli eterozigoti, sebbene il numero di
individui inclusi in questo studio sia esiguo (Flossmann e coll. 2004).

Dati più' considerevoli, provenienti da studi genealogici, hanno rivelato in modo consistente che una storia familiare di ictus è più comune nei soggetti con ictus ischemico (Flossmann e coll. 2004, Jerrard-Dunne e coll.2003).

Questa associazione è più forte in individui giovani, e per coloro che presentano ictus con coinvolgimento dei piccoli e grossi vasi (Jerrard-Dunne e coll.2003, Polychronopoulos, P. 2003). L'associazione potrebbe potenzialmente emergere da errori statistici, ma un recente studio prospettico (Farmingham) conferma l’associazione precedentemente citata. Nel suddetto studio è stato evidenziato che l’insorgenza di ictus prima dei 65 anni è stata associata ad un aumentato rischio di ictus nei bambini con un odds ratio di 3.15 (Seshadri, S. 2010).

L’identificazione di varianti genetiche associate a patologia nell’uomo ha sempre rappresentato una sfida importante. Fino a poco tempo fa, come per altre patologie, l'approccio allo studio sull'associazione di un gene candidato era la principale metodologia usata. Nonostante molte centinaia di pubblicazioni, i risultati sono stati in gran parte deludenti, con poche associazioni identificate.

Meta-analisi di dati pubblicati
 hanno suggerito associazioni con i geni, tra cui la metilenetetraidrofolato reduttasi ( MTHFR ), l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) , il fattore V di Leiden e geni per la protrombina (Casas, J.P. 2004, Ariyaratnam, R. 2007) . Anche se condotti con attenzione, i risultati di queste meta-analisi devono essere interpretati con cautela alla luce dei ben noti “recall bias”.

Questi errori statistici possono derivare da uno scarso numero di soggetti esaminati, da una non ripetibilità dell’associazione genetica, da una non evidenziazione dei vari sottotipi di ictus o da una evidenziazione di questi ma solo in alcuni soggetti facenti parte della popolazione esaminata.

L'approccio GWAS (Genome Wild Association Studies And Stroke) ha rivoluzionato il campo della genetica complessa e sta avendo un impatto sempre più importante sulla poco considerata genetica dell'ictus.Tuttavia, rispetto ad altre malattie cardiovascolari come l'infarto del miocardio, ci sono stati relativamente pochi nuovi GWAS, anche se un certo numero è ora
in corso o vicino all'essere terminato.  

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L'incidenza di ictus aumenta in modo esponenziale con l'età e quindi è bassa nei giovani adulti.   (Correia M. e coll. 2004). Tuttavia, nei giovani adulti l’ictus ischemico è una delle cause più comuni di ricovero nelle stroke unit e nei reparti di neurologia (Putaala J. 2009, Baptista MV 2010).  

Fattori di rischio tradizionali per l'ictus come ipertensione e diabete non sono molto frequenti in giovani adulti (Putaala J. 2009, Baptista MV 2010).

La principale sfida clinica nella gestione di un giovane adulto con ictus è l'identificazione della sua causa. Gli ateromi extracranici e intracranici di grandi dimensioni come la malattia dei piccoli vasi e la fibrillazione atriale hanno un ruolo importante nei casi di ictus negli anziani; questi disturbi però sono molto meno frequenti nei giovani adulti (Marini C.2005, Arnold M 2008).

La capacità di stabilire una causa precisa di ictus nei giovani è migliorata negli ultimi decenni grazie ai progressi dell’imaging non invasiva dei vasi cerebrali e delle cavità cardiache, di esami di elettrofisiologia cardiaca e test diagnostici di genetica.

Ci sono più di 50 malattie monogeniche che possono causare ictus, ma che, ad oggi, rappresentano una percentuale molto bassa delle cause determinabili di ictus ischemico.

I disordini genetici sono molto rari, a parte la drepanocitosi, che è una causa importante di ictus nei bambini e giovani adulti di etnia africana (Switzer JA 2006, Adams RJ1998). In questi pazienti con ictus, la malattia a cellule falciformi dovrebbe sempre essere cercata attraverso elettroforesi dell’ emoglobina (emoglobina S) o test genetici (Val-Glu sostituzione della catena β globina).

La demenza vascolare sottocorticale, la depressione e altri disturbi psichiatrici, l’emicrania con aura, e ricorrenti ictus sono le principali caratteristiche cliniche della CADASIL.

La diagnosi viene sospettata se c'è una storia familiare (autosomica dominante) e se la risonanza magnetica mostra il caratteristico quadro di alterazioni confluenti della sostanza bianca sottocorticale che si estendono ai lobi temporali. La diagnosi è confermata dalla biopsia e dai test genetici (mutazioni Notch 3) (Chabriat H. e coll. 2009)

La prevalenza stimata di CADASIL in pazienti giovani con ictus è molto bassa (0,5% degli ictus lacunare, 2% nei pazienti di età inferiore ai 65 anni con alterazioni della sostanza bianca) (Dong Y. 2003). L'ipertensione e il fumo sono associati a una maggiore probabilità di ictus nei pazienti con CADASIL, suggerendo che i fattori di rischio vascolare possono modulare l'espressione clinica di questo disordine (Adib-Samii P. 2010).  

La disponibilità di una efficace terapia sostitutiva dell’enzima α-galattosidasi ha portato ad un rinnovato interesse per la malattia di Fabry come causa di ictus nei giovani adulti.

La Malattia di Fabry è una malattia sistemica che colpisce principalmente i reni, la pelle con angiocheratomi, gli occhi con opacità corneali e il sistema nervoso periferico provocando una neuropatia dolorosa.

La diagnosi può essere confermata da un deficit dell’enzima α-galattosidasi e dai test genetici in grado di documentare la mutazione patogenetica nel gene; questo e’particolarmente importante in particolare nelle donne sintomatiche,in quanto esse mantengono concentrazioni normali dell’enzima α-galactosidasi (Linthorst GE. E coll. 2010) . La dolicoectasia vertebro-basilare e la coesistenza di malattia dei grandi vasi e dei piccoli vasi sono indicativi di malattia di Fabry. La malattia di Fabry è più frequente nei giovani pazienti con ischemia criptogenetica (Rolfs A. 1020). In due ampi studi multicentrici, condotti su pazienti giovani con ictus, le mutazioni patogene dell’α-galattosidasi sono state verificate nel 2,4% di 493 pazienti (Baptista MV 2010) e nell’1% di 1000 pazienti (Brouns R.210), con un’ incidenza maggiore per quelli con ictus ischemico (sia criptogenetica e non criptogenetica).

In uno di questi studi, (Baptista MV 2010) le mutazioni dell’enzima α-galattosidasi sono risultate più frequenti nei pazienti con evidente malattia dei piccoli vasi (4,5%), soprattutto da causa non ipertensiva (7%), e nei pazienti normotesi con ictus del circolo posteriore (12,5%). Di rilievo è il fatto che l’ ictus si possa manifestare di frequente prima della diagnosi di malattia di Fabry e in assenza di altri dati clinici di interessamento di altri organi e apparati (Sims K. E coll. 2009).  

Nella mutazione COL4A1, cioè la sindrome ereditaria (Hanac) con crampi muscolari,angiopatia, nefropatia e aneurisma , il fenotipo vascolare cerebrale coinvolge un'associazione tra i piccoli vasi sottocorticali, malattie e aneurismi del sifone carotideo.( Alamowitch S. e colo. 2009).  

L’Herns, cioè l’endoteliopatia ereditaria con retinopatia nefropatia e ictus, è associato a mutazioni del gene TREX1 e comprende nel suo fenotipo sintomi psichiatrici, demenza, ictus

sottocorticali, e

leucoencefalopatia.

In circa il 30 % dei pazienti la causa di ictus non può essere individuata. Tali ictus vengono definiti Criptogenetici.

Alcuni di questi pazienti potrebbero avere i classici fattori di rischio vascolare, ma essi non presentano tracce di patologia aterosclerotica dei grandi vasi o malattia arteriosa dei piccoli

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vasi. Inoltre lesioni aterosclerotiche di piccole dimensioni possono non essere individuate dalle attuali tecniche diagnostiche di immagine e per questo l’ictus viene inquadrato come criptogenetico. Un errore frequente è la diagnosi di ictus criptogenetico in pazienti con un inquadramento eziologico incompleto o nel ritardato studio strumentale.

Questa diagnosi errata è in particolare presente nelle dissezioni, che si possono risolvere rapidamente, e nei trombi intracardiaci i quali si possono risolvere, frammentarsi e\o embolizzarsi . Risultati di alcuni esami diagnostici (ad esempio, anticorpi antifosfolipidi o conta piastrinica per trombocitemia) possono variare nel tempo, e quindi è necessaria una ripetuta valutazione per non porre la diagnosi errata di Ictus criptogenetico. In caso di un sospetto di aritmie parossistiche è bene ripetere un esame Holter o prolungare il monitoraggio di questo, e sempre per non porre diagnosi errata di ictus criptogenetico, è consigliabile ripetere pure un’angiografia per distinguere tra una sindrome da vasocostrizione cerebrale reversibile, in cui i vari restringimenti arteriosi sono reversibili, e le vasculopatie arteriose intracraniche , in cui i restringimenti sono persistenti o anche progressi.

Nell’ambito dello studio dei fattori noti di cause di ictus giovanile, quello monogenetico sta diventando sempre più preponderante.

Il nostro lavoro di tesi ha avuto un approccio metodologico diverso rispetto agli studi precedentemente menzionati dalla letteratura, nei quali si è analizzato e studiato la frequenza di una singola patologia come causa eziopatogenetica di ictus.

In questo studio retrospettivo invece abbiamo fatto un lavoro più articolato, non limitandoci a studiare e analizzare una singola patologia, ma abbiamo ricercato tutte le cause eziopatogenetiche nella coorte di pazienti afferenti presso i nostri ambulatori, dopo aver escluso i pazienti con nota eziologia.

Il risultato del nostro studio ha permesso di identificare 13 ictus monogenici di cui: 6 CADASIL - 4 MELAS - 2 Malattia di Fabry - 1 Pseudoxantoma Elasticum. Il nostro studio ha pertanto consentito di individuare in un’alta percentuale di casi (5%) la causa genetica scatenante la patologia.

Il nostro studio va interpretato con cautela sul versante epidemiologico. Alcune patologie potenzialmente in grado di giustificare la storia clinica dei nostri pazienti, soprattutto nel gruppo di pazienti con ictus criptogenetico, potrebbero essere sottostimate. In particolare il gruppo di patologie ematologiche e dello stato trombofilico possono essere senza dubbio sottostimate. Questo potrebbe riconoscere come causa sia l’inizio di una terapia farmacologica precoce in grado di mascherare o alterare eventuali malattie trombofiliche non indagate, sia

perché in molti casi il paziente non ha eseguito, ne’ basalmente ne’ al follow up uno screening ematologico approfondito. Le connettivopatie poi risultano completamente assenti nella nostra casistica, dato probabilmente da attribuire a una non ricerca con metodiche di screening molecolari nei nostri pazienti in cui l’anamnesi e l’esame obiettivo non optava verso un sospetto clinico di connettivopatia. In un 30 % dei pazienti non siamo riusciti a identificare la causa eziopatogenetica dell’ictus, e sono quindi stati identificati come criptogenetici.

Concludiamo questo lavoro affermando che l’impatto etiologico delle patologie monogeniche rappresenta sicuramente un dato rilevante, sia in termini epidemiologici che in termini di management clinico e terapeutico nei pazienti afferenti agli Ambulatori della nostra Clinica. Il corretto riconoscimento della causa, genetica, ha consentito un corretto management clinico strumentale in tali pazienti, e in alcuni casi l’impostazione di una terapia farmacologica efficace. Questo soprattutto per la malattia di Fabry, in cui la terapia enzimatica sostitutiva e’ in grado di modificare la storia naturale della patologia, e nella MELAS, in cui la terapia vitaminica mitocondriale consente una migliore gestione del paziente e una prognosi quod vitam e quod functionem migliore.

Il percorso etiologico del paziente giovane con cerebropatia vascolare ischemica richiede una valutazione multidisciplinare approfondita, in cui il Neurologo, di concerto con il Neuroradiologo e lo specialista in patologie rare collaborano attivamente nel management clinico-diagnostico del paziente, permettendo l’inquadramento e la diagnosi di pazienti con ictus monogenico che altrimenti sarebbero stati diagnosticati erroneamente come ictus criptogenetico.

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